專利名稱：溫度和離子雙重敏感型原位凝膠鼻腔給藥系統(tǒng)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種局部給藥系統(tǒng)，特別是涉及一種溫度和離子雙重敏感型原位凝膠鼻腔給藥系統(tǒng)。
背景技術(shù)：
血腦屏障(Blood-Brain Barriers,BBB)是藥物進入腦內(nèi)的最主要屏障,采用鼻腔給藥可繞過BBB。鼻腔在解剖學上與大腦密切聯(lián)系，藥物分子被嗅區(qū)黏膜吸收后通過嗅球進入腦脊液，再通過腦脊液-腦屏障進入腦部發(fā)揮藥效。由于腦脊液-腦屏障對藥物的阻擋作用比BBB弱5000倍左右，因此鼻腔給藥系統(tǒng)用于腦部藥物傳遞優(yōu)勢明顯。近年來，以溫度敏感型原位凝膠以及離子敏感型原位凝膠鼻腔給藥系統(tǒng)的研究方興未艾。原位凝膠(in-situ gel),又稱在體凝膠、在位凝膠,是高分子材料以溶液或半固體狀態(tài)給藥后，在給藥部位對外界刺激(用藥部位的溫度、PH值、離子種類和濃度。光照度等變化)發(fā)生響應(yīng)，發(fā)生分散狀態(tài)或構(gòu)象的可逆轉(zhuǎn)化，形成半固體或固體制劑。其中，以對溫度變化響應(yīng)的溫度敏感型凝膠的生理相容性較好。溫度敏感型凝膠制劑在存儲和給藥前(室溫)以液體或半固體的形式存在，局部給藥后因溫度升高(體溫)而使凝膠溶液凝結(jié)，形成具有良好的粘附性和緩釋性能的凝膠。由于溫度敏感型凝膠具有生產(chǎn)制備較為簡單、生理相容性好、給藥劑量易于控制和粘附性好等優(yōu)點，近年來已廣泛應(yīng)用于新型的眼部、鼻部、直腸和注射給藥系統(tǒng)。但單純溫度敏感型原位凝膠存在凝膠相變溫度低、凝膠溶蝕快的缺點，以溶液形式噴霧給藥后還沒有來得及形成凝膠，已流失，不能體現(xiàn)凝膠局部停留時間長、有利于藥物吸收的優(yōu)點。離子強度敏感型原位凝膠材料指的是材料的性質(zhì)與環(huán)境中離子強度有關(guān)，離子強度的變化直接影響材料在溶液中的黏度，即形成凝膠的程度。離子一般為Na+、K+、Ca2+、Zn2+。但單純離子敏感型原位凝膠給藥系統(tǒng)在鼻腔中成膠時間長且藥物突釋現(xiàn)象嚴重。 酮咯酸氨丁三醇(ketorolac tromethamine,簡稱酮咯酸)是新型非甾體類鎮(zhèn)痛、抗炎藥物，該藥鎮(zhèn)痛作用顯效快、持續(xù)時間長，作用強度與嗎啡、哌替啶相似但無成癮性。目前上市產(chǎn)品為酮咯酸氨丁二醇鼻腔噴霧劑，是目前用于急性中度至重度疼痛短期治療最常用的藥物。但噴霧劑易流失，在鼻黏膜局部作用時間短，不利于藥效發(fā)揮。

發(fā)明內(nèi)容
為了克服現(xiàn)有技術(shù)的問題，本發(fā)明的目的在于提供一種溫度和離子雙重敏感型原位凝膠鼻腔給藥系統(tǒng)，所述鼻腔給藥系統(tǒng)包括主藥以及溫度和離子雙重敏感型原位凝膠基質(zhì)，其中所述溫度和離子雙重敏感型原位凝膠基質(zhì)主要由以下原料制成:溫度敏感型原位凝膠基質(zhì)，所述溫度敏感型原位凝膠基質(zhì)選自泊洛沙姆407(PoloXamer407, P407)、泊洛沙姆 188 (PoloXamerl88，P188)、甲基纖維素、羥丙甲纖維素、殼聚糖衍生物、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物、聚乳酸羥基乙酸-聚乙二醇嵌段共聚物、乙羥基乙基纖維素、聚己內(nèi)酯聚乙二醇嵌段共聚物、聚N-異丙基丙烯酰胺中的任意一種或幾種；離子敏感型原位凝膠基質(zhì)，所述離子敏感型原位凝膠基質(zhì)選自海藻酸鹽、結(jié)冷膠中任意一種或兩種；以及滲透促進劑，所述滲透促進劑選自油醇、月桂醇、十六醇、油酸、月桂酸、亞麻油酸、異丙基棕櫚酸酯、異丙基肉豆蘧酯、羊毛脂、桉葉油素、薄荷醇、十二烷氮卓酮、樟腦、液體石蠟、二甲基硅油、甲醇、乙醇、甘油、異丙醇、聚乙二醇、百里酚、二甲基亞砜、甘膽酸鹽、N，N-二甲基甲酚胺、N, N-二甲基乙酰胺、尿素、EDTA-2Na、環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精、磺丁醚-β_環(huán)糊精、1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二(α-羥乙基)油酰胺、月桂醇硫酸鈉、十二烷基二甲基丙基硫酸銨、吐溫-80、辛酸單甘油酯、氮酮中任意一種或幾種。優(yōu)選的，所述溫度敏感型原位凝膠基質(zhì)選自泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、甲基纖維素、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物、聚乳酸羥基乙酸-聚乙二醇嵌段共聚物、聚己內(nèi)酯-聚乙二醇嵌段共聚物、聚N-異丙基丙烯酰胺，更優(yōu)選自泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、甲基纖維素中的任意一種或幾種。本發(fā)明的溫度和離子雙重敏感型原位凝膠鼻腔給藥系統(tǒng)具有相比較單純溫度敏感型原位凝膠或離子敏感型原位凝膠給藥系統(tǒng)的主要優(yōu)點在于:凝膠相變溫度與鼻腔內(nèi)溫度接近，成膠速度快、具有藥物緩釋作用，鼻黏膜局部停留時間長、有利于藥物吸收。將溫度敏感與離子敏感機制相結(jié)合而制備的溫度和離子雙重敏感型原位凝膠鼻腔給藥系統(tǒng)特別適用于需透過BBB到達中樞發(fā)揮作用的藥物。具有良好的可噴性、良好的在位膠凝性質(zhì)及藥物緩釋作用，有利于發(fā)揮藥效。本發(fā)明的溫度和離子雙重敏感型原位凝膠鼻腔給藥系統(tǒng)的主藥可選自需進入中樞而發(fā)揮作用的藥物。例如:中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮藥，如尼可剎米、洛貝林等；鎮(zhèn)痛藥，如嗎啡、哌替唳等；抗癲癇藥，如苯妥英鈉、卡馬西平等；鎮(zhèn)靜藥和抗1驚厥藥，如夸西泮、鹵沙唑侖、密環(huán)菌等；抗震顫麻痹藥，如左旋多巴、普羅吩胺等；抗腦血管病藥；抗老年癡呆藥和改善腦代謝藥，等等。

優(yōu)選的，所述滲透促進劑為磺丁醚-環(huán)糊精和/或氮酮。優(yōu)選的，所述溫度和離子雙重敏感型原位凝膠基質(zhì)還包括抑菌劑，所述抑菌劑選自三氯叔丁醇、苯扎溴銨、乙醇、山梨酸、山梨酸鉀、水楊酸甲酯、水楊酸鈉、丙二醇、丙酸、丙醛、甲酚、甲酸、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸芐酯、對羥基苯甲酸甲酯、異丙醇、異抗壞血酸、肉桂醇、蘇合香酯、間苯二酚、苯乙醇、苯氧乙醇、苯扎氯胺、苯扎溴銨、苯甲酸、苯甲酸鈉、苯甲酸鉀、苯甲醇、苯酚、鄰苯基苯酚、乳酸、氧化鋅、桉油、硫柳汞、硼砂、硼酸、溴化十四烷基三甲銨、溴化十四烷基吡啶、聚維酮碘、醋酸、醋酸洗必泰、鹽酸洗必泰中任意一種或幾種。優(yōu)選的，所述溫度敏感型原位凝膠基質(zhì)為質(zhì)量分數(shù)0.1-1.0%的泊洛沙姆407;所述離子敏感型原位凝膠基質(zhì)為質(zhì)量分數(shù)14%-20%的結(jié)冷膠。較優(yōu)選的，所述溫度敏感型原位凝膠基質(zhì)為質(zhì)量分數(shù)0.3%的泊洛沙姆407;所述離子敏感型原位凝膠基質(zhì)為質(zhì)量分數(shù)18%的結(jié)冷膠。優(yōu)選的，所述主藥選自水溶性藥物酮咯酸氨丁三醇、司可巴比妥、丙戊酸鈉、
弗林、哌替啶，或脂溶性藥物噴他佐辛、佐匹克隆、卡馬西平中的一種或幾種。本發(fā)明的溫度和離子雙重敏感型原位凝膠鼻腔給藥系統(tǒng)不僅適用于水溶性藥物，也適用于脂溶性藥物。較優(yōu)選的，所述主藥為酮咯酸氨丁三醇。更優(yōu)選的，所述吸收促進劑為磺丁醚環(huán)糊精，所述抑菌劑為三氯叔丁醇。將酮咯酸氨丁三醇制成溫度和離子雙重敏感型原位凝膠鼻腔給藥系統(tǒng)給藥后，在鼻黏膜局部基于鼻液中所含離子和鼻腔中溫度轉(zhuǎn)化成凝膠，黏附在鼻黏膜上，能較長時間停留在局部而延長藥物作用時間，有利于藥物進入中樞發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。較優(yōu)選的，所述主藥選自脂溶性藥物時，所述鼻腔給藥系統(tǒng)的制備方法包括以下步驟:步驟一，制備溫度和離子雙重敏感型原位凝膠基質(zhì)；步驟二，通過微粉化或納米晶體或共研磨技術(shù)使脂溶性藥物粒徑減小到納米級；步驟三，通過制備包合物或固體分散體提高脂溶性藥物溶解度；以及步驟四，將處理后的脂溶性藥物分散到制備好的溫度和離子雙重敏感型原位凝膠基質(zhì)中，加去離子水至預定體積，即得。采用含有吸收促進劑的溫度和離子雙重敏感型原位凝膠鼻腔給藥系統(tǒng)，極大提高藥物的吸收率，促進藥物繞過BBB直接轉(zhuǎn)運入腦；以非侵入方式實現(xiàn)了藥物的腦內(nèi)傳遞，安全性高；尤其是能增加多膚、蛋白質(zhì)等大分子藥物、極性藥物的入腦量，降低外周的毒副作用；起效快，患者可自主用藥。


圖1是泊洛沙姆407的濃度(W/V)為18%，結(jié)冷膠濃度(W/V)與復合凝膠膠凝時間的變化曲線圖；圖2是結(jié)冷膠質(zhì)量分數(shù)為0.3%，不同質(zhì)量分數(shù)的泊洛沙姆407溶液與復合凝膠的膠凝時間的變化曲線圖；圖3是泊洛沙姆407的質(zhì)量分數(shù)為18%，加人工鼻液后不同質(zhì)量分數(shù)的結(jié)冷膠溶液與凝膠黏度的變化曲線圖；圖4是結(jié)冷膠質(zhì)量分數(shù)為0.3%，加人工鼻液后不同質(zhì)量分數(shù)的泊洛沙姆407溶液與凝膠黏度的變化曲線圖； 圖5是不同質(zhì)量分數(shù)(16%、18%、20%)的泊洛沙姆407溶液和0.3% (W/V)結(jié)冷膠制備的溫度-離子敏感復合型原位凝膠的相變溫度曲線圖；圖6是加入不同促滲劑后透過鼻粘膜的平均累計滲透曲線圖；以及圖7是不同組對醋酸致小鼠扭體次數(shù)的影響柱狀圖。
具體實施例方式下面對本發(fā)明做進一步的詳細說明，以令本領(lǐng)域的技術(shù)人員參照說明書文字能夠據(jù)以實施。實施例1.離子敏感型鼻用原位凝膠的制備稱取適量的結(jié)冷膠，至于燒杯中，加入適量的去離子水，于70-80° C的熱水浴中充分溶脹，然后至于4° C冰箱中得到澄明溶液，分別配制結(jié)冷膠質(zhì)量分數(shù)為0.2%、0.5%、0.75%U.0%(w/v)的凝膠基質(zhì)，在36.5° C的恒溫水浴中，與人工鼻液混合(v/v=l:l)觀察各凝膠基質(zhì)的凝膠情況，結(jié)果見表I。 表I不同質(zhì)量分數(shù)結(jié)冷膠與人工鼻液混合后的凝膠情況
權(quán)利要求
1.一種溫度和離子雙重敏感型原位凝膠鼻腔給藥系統(tǒng)，其特征在于，所述鼻腔給藥系統(tǒng)包括主藥以及溫度和離子雙重敏感型原位凝膠基質(zhì)，其中所述溫度和離子雙重敏感型原位凝膠基質(zhì)主要由以下原料制成: 溫度敏感型原位凝膠基質(zhì)，所述溫度敏感型原位凝膠基質(zhì)選自泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、甲基纖維素、羥丙甲纖維素、殼聚糖衍生物、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物、聚乳酸羥基乙酸-聚乙二醇嵌段共聚物、乙羥基乙基纖維素、聚己內(nèi)酯聚乙二醇嵌段共聚物、聚N-異丙基丙烯酰胺中的任意一種或幾種； 離子敏感型原位凝膠基質(zhì)，所述離子敏感型原位凝膠基質(zhì)選自海藻酸鹽、結(jié)冷膠中任意一種或兩種；以及 滲透促進劑，所述滲透促進劑選自油醇、月桂醇、十六醇、油酸、月桂酸、亞麻油酸、異丙基棕櫚酸酯、異丙基肉豆蘧酯、羊毛脂、桉葉油素、薄荷醇、十二烷氮卓酮、樟腦、液體石蠟、二甲基硅油、甲醇、乙醇、甘油、異丙醇、聚乙二醇、百里酚、二甲基亞砜、甘膽酸鹽、N，N-二甲基甲酰胺、N，N- 二甲基乙酰胺、尿素、EDTA-2Na、環(huán)糊精、羥丙基-β -環(huán)糊精、磺丁醚-β -環(huán)糊精、1-甲基-2-吡咯烷酮、Ν，Ν-二(α-羥乙基)油酰胺、月桂醇硫酸鈉、十二烷基二甲基丙基硫酸銨、吐溫-80、辛酸單甘油酯、氮酮中任意一種或幾種。
2.如權(quán)利要求1所述的溫度和離子雙重敏感型原位凝膠鼻腔給藥系統(tǒng)，其特征在于，其中所述溫度敏感型原位凝膠基質(zhì)選自泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、甲基纖維素、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物、聚乳酸羥基乙酸-聚乙二醇嵌段共聚物、聚己內(nèi)酯-聚乙二醇嵌段共聚物、聚N-異丙基丙烯酰胺，更優(yōu)選自泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、甲基纖維素中的任意一種或幾種。
3.如權(quán)利要求2所述的溫度和離子雙重敏感型原位凝膠鼻腔給藥系統(tǒng)，其特征在于，所述滲透促進劑為磺丁醚-β -環(huán)糊精和/或氨酮。
4.如權(quán)利要求3 所述的溫度和離子雙重敏感型原位凝膠鼻腔給藥系統(tǒng)，其特征在于，其中所述溫度和離子雙重敏感型原位凝膠基質(zhì)還包括抑菌劑，所述抑菌劑選自三氯叔丁醇、苯扎溴銨、乙醇、山梨酸、山梨酸鉀、水楊酸甲酯、水楊酸鈉、丙二醇、丙酸、丙醛、甲酚、甲酸、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸芐酯、對羥基苯甲酸甲酯、異丙醇、異抗壞血酸、肉桂醇、蘇合香酯、間苯二酚、苯乙醇、苯氧乙醇、苯扎氯胺、苯扎溴銨、苯甲酸、苯甲酸鈉、苯甲酸鉀、苯甲醇、苯酚、鄰苯基苯酚、乳酸、氧化鋅、桉油、硫柳汞、硼砂、硼酸、溴化十四烷基三甲銨、溴化十四烷基吡啶、聚維酮碘、醋酸、醋酸洗必泰、鹽酸洗必泰中任意一種或幾種。
5.如權(quán)利要求1-4任一所述的溫度和離子雙重敏感型原位凝膠鼻腔給藥系統(tǒng)，其特征在于，所述溫度敏感型原位凝膠基質(zhì)為質(zhì)量分數(shù)0.1-1.0%的泊洛沙姆407;所述離子敏感型原位凝膠基質(zhì)為質(zhì)量分數(shù)14%-20%的結(jié)冷膠。
6.如權(quán)利要求5所述的溫度和離子雙重敏感型原位凝膠鼻腔給藥系統(tǒng)，其特征在于，所述溫度敏感型原位凝膠基質(zhì)為質(zhì)量分數(shù)0.3%的泊洛沙姆407;所述離子敏感型原位凝膠基質(zhì)為質(zhì)量分數(shù)18%的結(jié)冷膠。
7.如權(quán)利要求5所述的溫度和離子雙重敏感型原位凝膠鼻腔給藥系統(tǒng)，其特征在于，所述主藥選自水溶性藥物酮咯酸氨丁三醇、司可巴比妥、丙戊酸鈉、二甲弗林、哌替啶，或脂溶性藥物噴他佐辛、佐匹克隆、卡馬西平中的一種或幾種。
8.如權(quán)利要求7所述的溫度和離子雙重敏感型原位凝膠鼻腔給藥系統(tǒng)，其特征在于，所述主藥為酮咯酸氨丁三醇。
9.如權(quán)利要求8所述的溫度和離子雙重敏感型原位凝膠鼻腔給藥系統(tǒng)，其特征在于，所述吸收促進劑為磺丁醚-β -環(huán)糊精，所述抑菌劑為三氯叔丁醇。
10.如權(quán)利要求7所述的溫度和離子雙重敏感型原位凝膠鼻腔給藥系統(tǒng)，其特征在于，所述主藥選自脂溶性藥物時，所述鼻腔給藥系統(tǒng)的制備方法包括以下步驟: 步驟一，制備溫度和離子雙重敏感型原位凝膠基質(zhì)； 步驟二，通過微粉化或納米晶體或共研磨技術(shù)使脂溶性藥物粒徑減小到納米級；步驟三，通過制備包合物或固體分散體提高脂溶性藥物溶解度；以及步驟四，將處理后的脂溶性藥物分散到制備好的溫度和離子雙重敏感型原位凝膠基質(zhì)中，加去離子水至預定體積， 即得。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種溫度和離子雙重敏感型原位凝膠鼻腔給藥系統(tǒng)，所述鼻腔給藥系統(tǒng)包括主藥以及溫度和離子雙重敏感型原位凝膠基質(zhì)，其中所述溫度和離子雙重敏感型原位凝膠基質(zhì)主要由以下原料制成:溫度敏感型原位凝膠基質(zhì);離子敏感型原位凝膠基質(zhì);以及滲透促進劑。依照本發(fā)明的給藥系統(tǒng)特別適用于需透過BBB到達中樞發(fā)揮作用的藥物。具有良好的可噴性、良好的在位膠凝性質(zhì)及藥物緩釋作用，有利于發(fā)揮藥效。
文檔編號A61K31/19GK103169649SQ20131012544
公開日2013年6月26日 申請日期2013年4月11日 優(yōu)先權(quán)日2013年4月11日
發(fā)明者李欣, 杜麗娜, 王辰允, 金義光 申請人:中國人民解放軍總醫(yī)院