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      一種含聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的黃芪藥物注射制劑及其制備方法

      文檔序號(hào):1254358閱讀:272來(lái)源:國(guó)知局
      一種含聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的黃芪藥物注射制劑及其制備方法
      【專利摘要】本發(fā)明提供了一種安全性更高的黃芪藥物注射制劑及其制備方法。該黃芪草藥物注射制劑主要由黃芪提取物和作為增溶劑的聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯共溶于注射用水而制成的供注射用藥物。其中所使用的聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的用量為1g/100ml?,F(xiàn)有技術(shù)的文獻(xiàn)研究已經(jīng)證實(shí)本發(fā)明所使用的聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯具有遠(yuǎn)優(yōu)于聚山梨酯-80的安全性;而且,本發(fā)明安全性實(shí)驗(yàn)也表明采用聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯作為增溶劑的黃芪注射液安全性明顯優(yōu)于采用聚山梨酯-80作為增溶劑的黃芪注射液。
      【專利說(shuō)明】一種含聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的黃芪藥物注射制劑及 其制備方法

      【技術(shù)領(lǐng)域】
      [0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥制劑領(lǐng)域,具體地涉及一種含聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的黃芪 藥物注射制劑及其制備方法。

      【背景技術(shù)】 [0002]
      [黃芪注射液標(biāo)準(zhǔn)收載于衛(wèi)生部頒藥品標(biāo)準(zhǔn)(WS3 - B- 3335- 98,中藥成方制劑第 十七冊(cè)),是由黃芪藥材經(jīng)加工制成的滅菌水溶液。取黃芪2000g,加水煎煮三次,每次1. 5 小時(shí),合并煎液,濾過(guò),濾液濃縮至每lml相當(dāng)于原藥材1?2g,用乙醇沉淀處理二次,第一 次溶液中含乙醇量為75%,第二次為85%,每次均冷藏放置,回收乙醇并濃縮至每lml相當(dāng) 于原藥材l0g,用注射用水稀釋至每lml相當(dāng)于原藥材0. 75?lg,冷藏放置12小時(shí),濾過(guò), 濾液濃縮至每lml相當(dāng)于原藥材5?6g,放冷,用20%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至7. 5,煮 沸,加入0. 125 %的活性炭,煮沸5分鐘,趁熱濾過(guò),加注射用水使成1000ml,濾過(guò),再用20 % 氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至7. 5,濾過(guò),灌封,滅菌,即得。原標(biāo)準(zhǔn)并未體現(xiàn)注射液中添加了聚 山梨酯-80,但是在黃芪注射液標(biāo)準(zhǔn)公示中又重新添加了 1%的聚山梨酯-80。且在2013年 4月16日國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局最新公布的黃芪注射液說(shuō)明書修訂要求中明確寫明"本 品還有聚山梨酯-80,對(duì)含有聚山梨酯-80類過(guò)敏者禁用"。
      [0003] 黃苗注射液具有益氣養(yǎng)兀,扶正祛邪,養(yǎng)心通脈,健脾利濕的功效。臨床用于心氣 虛損、血脈瘀阻之病毒性心肌炎、心功能不全及脾虛濕困之肝炎。用法用量為肌內(nèi)注射,一 次2?4ml,一日1?2次。靜脈滴注,一次10?20ml,一日1次,或遵醫(yī)囑。
      [0004] 根據(jù)黃芪注射液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中制法獲得的黃芪提取物,其主要成分包括毛蕊異黃酮 及其葡萄糖甙和多種黃芪皂苷等功效成分。因此使得黃芪注射液在高溫滅菌和長(zhǎng)期貯存過(guò) 程中容易出現(xiàn)沉淀及溶液渾濁等問(wèn)題。目前的黃芪注射液均使用聚山梨酯-80作為增溶 齊U,然而聚山梨酯-80在高溫滅菌和長(zhǎng)期貯存過(guò)程中容易酸敗,導(dǎo)致雜質(zhì)含量上升;且聚山 梨酯-80本身就具有較強(qiáng)的溶血性和致過(guò)敏性,會(huì)增加注射液的不良反應(yīng)的發(fā)生幾率。并 且添加了聚山梨酯-80作為增溶劑的產(chǎn)品在長(zhǎng)期貯存的過(guò)程中仍然會(huì)出現(xiàn)少量沉淀及溶 液渾濁等問(wèn)題,從而增加了臨床用藥的風(fēng)險(xiǎn)。
      [0005] 為解決上述問(wèn)題,本發(fā)明提供了 一種黃芪藥物注射劑,該注射劑 采用聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯(也稱為"聚乙二醇15羥硬脂酸酯", polyoxyethylene-66〇-12-hydroxy stearate,商品名 Solutol?HS15)做增溶劑。首先,現(xiàn) 有技術(shù)的文獻(xiàn)研究已經(jīng)證實(shí)其具有遠(yuǎn)優(yōu)于聚山梨酯-80的安全性;實(shí)驗(yàn)也證明妊娠家兔靜 脈注射給予含有聚山梨酯-80187. 5mg/kg可導(dǎo)致明顯的母體毒性,而靜脈注射給予聚乙二 醇-12-羥基硬脂酸酯215mg/kg卻無(wú)明顯影響;而且,本發(fā)明安全性實(shí)驗(yàn)也表明采用聚乙二 醇十二羥基硬脂酸酯作為增溶劑的黃芪注射液安全性明顯優(yōu)于采用聚山梨酯-80作為增 溶劑的黃芪注射液。


      【發(fā)明內(nèi)容】

      [0006] 本發(fā)明為了解決現(xiàn)有技術(shù)中黃芪藥物注射制劑存在的多種安全風(fēng)險(xiǎn)和制劑缺陷, 提供一種采用聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯(以下簡(jiǎn)稱HS15)作為增溶劑的黃芪藥物注射 制劑。
      [0007] HS15是一種非離子型表面活性劑,具有良好的生物耐受性且應(yīng)用范圍廣,并被證 明是優(yōu)秀的增溶劑,本發(fā)明采用HS15作為增溶劑,具有以下一些優(yōu)勢(shì): ?低組胺釋放--術(shù)前無(wú)需使用抗組胺劑和類皮質(zhì)激素; ?低溶血作用; ?較高的人體使用安全性,現(xiàn)有技術(shù)的文獻(xiàn)研究已經(jīng)證實(shí)其具有遠(yuǎn)優(yōu)于聚山梨酯-80 的安全性; ?較高的生理耐受性; ?高增溶能力-使低容量高劑量的注射成為可能; ?低粘度,即使在高濃度時(shí),30%濃度溶液亦可無(wú)痛給藥; ?已收載于德國(guó)藥典、英國(guó)藥典和歐洲藥典; 本發(fā)明中具體的HS15用量為lg/100ml。
      [0008] 上述黃芪藥物注射制劑中,黃芪提取物的用量為每100ml溶液含相當(dāng)于200g黃芪 藥材經(jīng)提取與精制工藝制備的黃芪提取物。
      [0009] -種上述含聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的黃芪藥物注射制劑的制備方法,包括下 述步驟: (1) 取黃芪2000g,聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯10g ; (2) 取黃芪2000g,加水煎煮三次,每次1. 5小時(shí),合并煎液,濾過(guò),濾液濃縮至每lml相 當(dāng)于原藥材2g,用乙醇沉淀處理二次,第一次溶液中含乙醇量為63%,第二次為86%,每次均 冷藏放置,回收乙醇并濃縮至無(wú)醇味 (3) 用注射用水稀釋至每lml相當(dāng)于原藥材2. 5g,冷藏放置12小時(shí)以上,濾過(guò),濾液煮 沸5分鐘,加入10g聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯,攪拌使溶解,用適當(dāng)濃度的氫氧化鈉溶液 調(diào)節(jié)pH值至7. 5~8. 0,加注射用水使成1000ml,混勻; (4) 溶液經(jīng)微孔濾膜過(guò)濾,灌裝,滅菌,即得。
      [0010] 本發(fā)明通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究表明,采用聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯作為增溶劑制成的黃 芪藥物注射制劑安全性均優(yōu)于采用聚山梨酯-80制成的黃芪藥物注射制劑。
      [0011] 綜上所述,本發(fā)明的有益效果為:提供了一種安全性更高的增溶劑(聚乙二醇十二 羥基硬脂酸酯)用來(lái)替換現(xiàn)行市售黃芪注射液中存在安全隱患和影響產(chǎn)品質(zhì)量的增溶劑聚 山梨酯-80,可以預(yù)見將能避免由于聚山梨酯-80引起的眾多臨床用藥不良反應(yīng),從而大大 提高黃芪藥物注射制劑臨床用藥的安全性。

      【具體實(shí)施方式】
      [0012]實(shí)施例 1 (HS15 用量為 lg/100ml) 黃芪 2000g HS15 10g 取黃芪2000g,加水煎煮三次,每次1. 5小時(shí),合并煎液,濾過(guò),濾液濃縮至每lml相當(dāng) 于原藥材2g ;用乙醇沉淀處理二次,第一次溶液中含乙醇量為63%,第二次為86%,每次均冷
      【權(quán)利要求】
      1. 一種含聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的黃芪藥物注射制劑,其特征在于主要包含主藥 黃芪提取物、增溶劑聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯和注射用水,所述聚乙二醇十二羥基硬脂 酸酯的用量為lg/100ml。
      2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的黃芪藥物注射制劑,其特征在于,制備方法包括下述步驟: (1) 取黃芪2000g,聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯10g,備用; (2) 取黃芪2000g,加水煎煮三次,每次1. 5小時(shí),合并煎液,濾過(guò),濾液濃縮至每lml相 當(dāng)于原藥材2g,用乙醇沉淀處理二次,第一次溶液中含乙醇量為63%,第二次為86%,每次均 冷藏放置,回收乙醇并濃縮至無(wú)醇味; (3) 用注射用水稀釋至每lml相當(dāng)于原藥材2. 5g,冷藏放置12小時(shí)以上,濾過(guò),濾液煮 沸5分鐘,加入10g聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯,攪拌使溶解,,用適當(dāng)濃度的氫氧化鈉溶液 調(diào)節(jié)pH值至7. 5~8. 0,加注射用水使成1000ml,混勻; (4) 溶液經(jīng)微孔濾膜過(guò)濾,灌裝,滅菌,即得。
      3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的黃芪藥物注射制劑在制備治療心氣虛損、血脈瘀阻之病毒性 心肌炎、心功能不全及脾虛濕困之肝炎的藥物中的應(yīng)用。
      【文檔編號(hào)】A61P9/10GK104116777SQ201310149782
      【公開日】2014年10月29日 申請(qǐng)日期:2013年4月26日 優(yōu)先權(quán)日:2013年4月26日
      【發(fā)明者】張 浩, 金紅娣, 張熠 申請(qǐng)人:成都力思特制藥股份有限公司
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