專利名稱：9α-羥基-17-亞甲基甾類在制備皮質(zhì)甾類中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種帶有取代的17-亞甲基的新型9α-羥基-17-亞甲基甾類化合物，及制備方法及其在制備皮質(zhì)甾類中的用途。
目前用做藥物的甾類幾乎全部直接或間接取自天然發(fā)現(xiàn)的甾類原料。過去薯蕷皂苷配基是主要的原料來源。為了減少對這種特殊化合物的依賴性，已經(jīng)做了大量研究探查其它資源豐富的甾類(例如膽甾醇，谷甾醇，豆甾醇或菜油甾醇)是否也可做原料。
過去曾用微生物方法經(jīng)一步將上述物質(zhì)轉(zhuǎn)變?yōu)?7-氧代甾類，特別是雄(甾)-4-烯-3，17-二酮。采用第二步微生物法，有可能由后者制備出9α-羥基雄-4-烯-3，17-二酮。該化合物可以直接由上述甾醇并用一種特定的偶發(fā)分枝桿菌菌株(見英國專利GB-A-1530730)或分枝桿菌，CBS482.86(見歐洲專利申請87202619.0)制備。
對能得到具有藥理活性甾類的幾種合成方法來說，9α-羥基雄-4-烯-3，17-二酮作為原料是非常合適的，因?yàn)樗m于在甾類核的C-環(huán)以及D-環(huán)上官能化。含有多種具有藥理活性化合物的一類主要甾類是孕(甾)烷。在D環(huán)上以17β-羥乙酰基和17α-羥基取代物(兩者都可被酯化)為特征的皮質(zhì)甾類是這種化合物的特別重要的代表。許多皮質(zhì)甾類在C16位置上也含有α-羥基或甲基(在α-位或β-位)。正如“J.Org.Chem”(1979，44，1582)或“Bull Chem.Soc.Jpn.”(1985，58，981)及其由3引證的參考文獻(xiàn)，或“Chem.Soc.Rev.(1983，12，75)，或美國專利4500461及其在導(dǎo)言中引讓的參考文獻(xiàn)所描述的那樣，以容易獲得的上述17-氧代甾類為原料，經(jīng)多步化學(xué)合成制備孕烷是本領(lǐng)域中熟知的。皮質(zhì)甾類合成的一個(gè)重要部分是使用(任意取代的)17-亞甲基甾類為原料。通過采用已知方法可由相應(yīng)的17-氧代甾類制備該原料。如果該原料(起始物)也環(huán)氧9α-羥基，則第一步都無一例外地脫水得到9(11)-脫氫甾類。C.G.Bergstrom和R.M.Dodson在“化學(xué)和工業(yè)”(1961，1530)，L.J.Chinn和R.M.Dodson在“J.Org.Chem.”(1959，24，879)中談到其原因是人們認(rèn)為叔9α-羥基官能的存在能引起不需要的重排，特別是在甾類A環(huán)上重排。由于人們至今仍認(rèn)為9(11)-脫氫甾類更穩(wěn)定，因此看起來9α-羥基甾類的脫水是開始建立皮甾類一個(gè)側(cè)鏈的顯而易見的反應(yīng)。已知皮質(zhì)甾類的合成都沒有沿9α-羥基進(jìn)行。
本發(fā)明的目的是提供不是以前用于制備上述皮質(zhì)甾類已知方法的起始化合物。這些化合物是具有式I的9α-羥基-17-亞甲基甾類，它具有甾類的環(huán)戊并多氫菲，且在C10和C13上帶有角甲基的特征結(jié)構(gòu) 其甾核可以含雙鍵以及其它取代物。其中R1是氫、鹵素、氰基、異氰基，甲酰胺基，(1-6C)烷氧基；R2是硝基，甲基，(1-6C)烷氧基羰基，羥甲基；(1-6C)烷羰氧基甲基；R3是氫；R4是氫，羥基，甲基；或者R3和R4一起形成亞甲基。
20-碳原子可以在Z-(zusammen)或E-(entgegen)構(gòu)型中。R4可以在α或β位上。
這些9α-羥基-17-亞甲基甾類是新化合物。但是按FR-A-1444656的微生物9α-羥基化方法制備的9α-21二羥孕-4，17(20)-二烯-3，11-二酮和其相應(yīng)的21-乙酸酯除外，并且它們不包括在本發(fā)明之內(nèi)。
式I的9α-羥基甾核可以含一個(gè)或多個(gè)雙鍵，這些雙鍵存在于C1和C2，C3和C4，C5和C6，C6和C7，C11和C12之間的雙鍵較好，存在于C4和C5或C5和C6之間的雙鍵更好。如果含兩個(gè)或多個(gè)雙鍵，則以在C3-C4和C5-C6，C4-C5和C6-C7這樣的雙鍵組合較好。除9α-羥基外，該甾核還可以含一個(gè)或多個(gè)氧或鹵原子，或羥基，氨基，羥亞氨基，(1-6C)烷氧基亞氨基，烷基，亞烷基，烷氧基、烷氧基烷氧基，(1-6C)羰氧基，環(huán)氧基，亞甲基，亞烷基二氧基，亞烷基二硫基或亞烷基氧硫基。
如果甾核的A，B，C和D環(huán)進(jìn)一步被除9α-羥基以外的一個(gè)羥基取代，則合適的基團(tuán)是3-，7-，11-，12-，14-或16-羥基。
當(dāng)A，B，C和D環(huán)被氨基取代時(shí)，合適的基團(tuán)是3-烷基氨基(最好含1～4個(gè)碳原子)，3-二烷基氨基(其中烷基可相同或不同，每個(gè)烷基最好含1至4個(gè)碳原子)或3-二烷基氨基(其中的氮原子與烷基形成一個(gè)雜環(huán)，最好是含3～8元環(huán)，該環(huán)還可含氧原子)。更好的是二甲氨基，二乙氨基，吡咯烷代，嗎啉代取代基。
A，B，C和D環(huán)被亞氨基取代時(shí)，合適的亞氨基是3-羥基亞氨基或3-(1-6C)烷氧基亞氨基。
當(dāng)A，B，C和D環(huán)被氧基取代時(shí)，取代位置最好在C3，C11或C12上，以3-氧代-4(5)-脫氫形式存在更好。
當(dāng)A，B，C和D環(huán)被鹵原子取代時(shí)，合適的鹵素取代基是6-或11-氟原子，一氯或一溴原子，最好是6-氟或6-氯原子。
當(dāng)A，B，C和D環(huán)被烷基取代時(shí)，合適的烷基是1-，2-，6-或7-甲基，最好為6-和16-甲基。
當(dāng)A，B，C和D環(huán)被烷氧基取代時(shí)，合適的烷氧基是含1至4個(gè)碳的3-，11-或12-烷氧基，最好是3-或11-甲氧基或乙氧基。
當(dāng)A，B，C和D環(huán)被(1-6C)烷羰氧基取代時(shí)，取代最好發(fā)生在C3上。較好的基團(tuán)是乙酰氧基。
當(dāng)A，B，C和D環(huán)被烷氧基烷氧基取代時(shí)，合適的基團(tuán)是3-或11-甲氧基甲氧基，甲氧基乙氧基或四氫吡喃氧基。
當(dāng)A，B，C和D環(huán)被雙取代時(shí)，合適的取代基是在C1，C2位上的橋氧，或連接在C1和C2上的亞甲基，或3，3-亞烷基二氧基，3，3-亞烷基二硫基或3，3-亞烷基氧硫基，亞烷基最好含2或3個(gè)碳原子。
式I的9α-羥基-17-亞甲基甾類的一組特殊化合物中R1是甲酰胺或氰基，R2是(1-6C)烷氧基羰基，羥甲基或(1-6C)烷羰氧基甲基。
另一組重要的式I9α-羥基-17-亞甲基甾類中R1是鹵素或(1-6C)烷氧基，R2是(1-6C)烷氧基羰基或羥甲基或(1-6C)烷基羰氧基甲基。
另一組重要的式I9α-羥基-17-亞甲基甾類中R1是氫，R2是甲基或硝基。
另一組好的式I9α-羥基-17-亞甲基甾類中R1是異氰基或甲酰胺，R2是甲基。
上述定義的17-亞甲基甾類的共同特征是它們都適于在用已知的類似方法合成上述皮質(zhì)甾類中做起始物。
本發(fā)明基于一種合成皮質(zhì)甾類的新方法，其中使用取代的17-亞甲基甾類，而其中的9α-羥基具有其新的特征。
下列化合物是合成皮質(zhì)甾類的特別推薦的起始物1. 20-甲酰胺-9α-羥基-3-氧代孕-4，17(20)-二烯-21-酸(1-6C)烷基酯。
2. 20-甲酰胺-9α，21-二羥基孕-4，17(20)-二烯-3-酮。
3. 20-氯-9α-羥基-3-氧代孕-4，17(20)-二烯-21-酸(1-6C)烷基酯。
4. 20-(1-6C)烷氧基-9α-羥基-3-氧代孕-4，17(20)-二烯-21-酸(1-6C)烷基酯。
5. 20-(1-6C)烷氧基-9α，21-二羥基孕-4，17(20)-二烯-3-酮。
6. 21-(1-6C)烷羰氧基-20-(1-6C)烷氧基-9α-羥基孕-4，17(20)-二烯-3-酮。
7. 9α-羥基-17-(硝基亞甲基)雄-4-烯-3-酮。
8. 9α-羥基孕甾基-4，17(20)-二烯-3-酮。
9. 20-異氰基-9α-羥孕-4，17(20)-二烯-3-酮。
10. 20-甲酰胺-9α-羥基孕-4，17(20)-二烯-3-酮11. 20-氰基-9α羥基-3-氧代孕-4，17(20)-二烯-21-酸(1-6C)烷基酯。
在這些化合物中，C3上的官能團(tuán)可以適當(dāng)?shù)乇Ｗo(hù)起來，C16可以被甲基，亞甲基或羥基取代。
在合成具有藥理活性的孕烷，特別是皮質(zhì)甾類中使用新的9α-羥基-17-亞甲基甾類為起始物有下述重要的優(yōu)點(diǎn)1.例如當(dāng)需要脫水時(shí)(為C11原子官能化的第一個(gè)步驟)，把脫水和合成中的一個(gè)或多個(gè)相隨步驟結(jié)合為一個(gè)反應(yīng)(例如，采用對被保護(hù)的3-氧代取代基酸解這類的被保護(hù)官能團(tuán)的去保護(hù)步驟)是很經(jīng)濟(jì)的。
2.在因9(11)-雙鍵存在而使幾個(gè)反應(yīng)不能進(jìn)行，或者即便進(jìn)行產(chǎn)率也很低的情況下，使用相應(yīng)的9α-羥基化合物為起始物則能使反應(yīng)的產(chǎn)率高。例如圖I和M所示的17(20)-亞甲基鍵的環(huán)氧化反應(yīng)，這個(gè)反應(yīng)也同樣會(huì)影響9(11)-雙鍵。
在先有技術(shù)僅僅提供了制備9α-羥基甾類的微生物方法(如見US 4397947)的情況下，目前已經(jīng)令人驚奇地發(fā)現(xiàn)通過已知的化學(xué)反應(yīng)，能夠用其它9α-羥基甾類容易地制備這些9α-羥基甾類。到目前為止人們?nèi)匀徽J(rèn)為這些已知反應(yīng)對于該甾類的9α-羥基是不可思議的。在進(jìn)行大多數(shù)反應(yīng)時(shí)，只有在例外的情況下才必須特別小心不傷害9α-羥基。因?yàn)橐呀?jīng)發(fā)現(xiàn)該基團(tuán)出乎意外地穩(wěn)定，只有在反應(yīng)條件過激或選擇的反應(yīng)條件就是改變9α-羥基的情況下，該基團(tuán)才會(huì)被改變。
因此根據(jù)本發(fā)明的另一方面，有可能以相應(yīng)的9α-羥基-17-氧代甾類為起始物制備出9α-羥基-17-亞甲基甾類，進(jìn)而得到9α-羥基孕烷。
適于制備本發(fā)明化合物的一組重要9α-羥基-17-氧代甾類是上述由微生物甾醇降解得到的9α-羥基-17-氧代甾類，最好使用9α-羥基雄-4-烯-3，17-二酮。
本發(fā)明9α-羥基-17-亞甲基甾類也可以由那些通用教課書中(如“甾類反應(yīng)”(由Carl Djerassi于1962年出版)；Fried的Edwards的“在甾類化學(xué)中的有機(jī)反應(yīng)”(1972年)，或“Chem.Soc.Rev.”(1983，12，75))描述的類似方法制備。
本發(fā)明化合物適用于將17-亞甲基取代基繼續(xù)轉(zhuǎn)化為做為皮質(zhì)甾類特征的C17基團(tuán)的過程中，應(yīng)在17-氧代轉(zhuǎn)變?yōu)?7-取代的亞甲基之前將取代基引入C16上。這些過程可在評(píng)論文獻(xiàn)(如“甾類化學(xué)的有機(jī)反應(yīng)”第二卷，10和11章)以及某些專利文獻(xiàn)(GB-A-2086907和美國專利的4216159)中看到。
對于敏感的取代基，特別是3-氧代官能團(tuán)，要用已知保護(hù)基按一般方法加以保護(hù)。對于在3-氧代-4(5)-脫氫甾類的氧代取代基，可使用許多保護(hù)基。最好由本專業(yè)技術(shù)中已知的方法以烯醇醚，縮酮或烯胺的形式保護(hù)之。較好的烯醇醚是甲或乙醚。較好的縮酮是乙二醇縮酮；乙二硫醇縮酮也可以。較好的烯胺選自吡咯烷代，嗎啉代和二乙氨基胺。烯醇醚可按“J.Org.Chem.”(1961，26，3925)，“甾類反應(yīng)”(同前述，42-45)和美國專利3516991中的方法制備?？s酮可按“甾類反應(yīng)”(同前述，3-35)中的方法制備。3-烯胺可按“甾類反應(yīng)”(同上述，49-53)中的方法制備。
盡管9α-羥基在各種反應(yīng)條件都非常穩(wěn)定，但在相當(dāng)苛刻的條件下也可將其脫掉。因此應(yīng)避免例如在較高或較低的PH值下長期加熱。人們會(huì)很容易地發(fā)現(xiàn)什么樣的實(shí)際反應(yīng)條件對保持9α-羥基是不利的。光譜法(1H NMR，13CNMR，IR)或色譜法(TLC，HPLC)都可容易地證明9α-羥基被保留在所得的產(chǎn)物下。
本發(fā)明至少包括以下制備新的9α-羥基-17-亞甲基甾類的反應(yīng)。下述反應(yīng)僅僅是說明本發(fā)明，不應(yīng)理解為是對本發(fā)明的限定。
A.按照Chem Ber.1976，109，3964的方法，在無水極性非質(zhì)子傳遞溶劑中及強(qiáng)堿存在下將9α-羥基-17-氧代甾類III與異氰基乙酸(1-6C)烷酯反應(yīng)，得到仍含有9α-羥基的17-((1-6C)烷氧基羰基甲酰胺亞甲基)甾類IV(圖A)。反應(yīng)劑最好是異氰基乙酸甲酯或乙酯，堿最好是堿金屬烷氧化物(如叔丁氧化鉀)，溶劑最好是四氫呋喃。
按J.Chem.Soc.Chem.Comm.1981，775或EP-A-0023856的方法，用一種還原劑處理17-((1-6C)烷氧基羰基甲酰胺基亞甲基)-9α-羥基甾類IV，則得到仍含9α-羥基的17-(甲酰胺基羥甲基亞甲基)甾類V(圖A)。還原劑可以是絡(luò)合金屬氫化物，如氫化鋰鋁或堿金屬二氫-雙烷氧基鋁酸鹽，如二氫-雙(2-甲氧基乙氧基)鋁酸鈉。最好使用氫化鋰鋁進(jìn)行反應(yīng)。為了改善還原率，也可以向反應(yīng)混合物中加入硼氫化鈉或硼氫化鉀，以便還原少量醛中間體。
按照J(rèn).Chem.Soc.Chem.Comm.1981，775或EP-A-0023856中的方法，用酐(R-CO)2O，或酰氯R-COC1(R是(1-6C)烷基)或另一種引入羧酸酯基RC(O)O-的試劑去處理17-(甲酰胺基羥甲基亞甲基)甾類V，則得到仍含有9α-羥基的17-((1-6C)烷基羰氧基甲基-甲酰胺亞甲基)甾類VI(圖A)。最好以乙酸酐為酯化劑，以吡啶為溶劑，這樣得到17-(乙酰氧基甲基甲酰胺亞甲基)-9α-羥基甾類VI(R是甲基)。
B.按照J(rèn).Org.Chem.1982，47，2993中的方法，在鋅粉和氯化二乙基鋁存在下將9α-羥基-17-氧代甾類III與三氯乙酸(1-6C)烷酯(如三氯乙酸甲或乙酯)反應(yīng)，則得到仍含9α-羥基的17-((1-6C)烷氧基羰基氯亞甲基)甾類VII(圖B)。反應(yīng)最好在極性非質(zhì)子傳遞溶劑(如四氫呋喃或二甲氧基乙烷)中進(jìn)行。此反應(yīng)最好用三氯乙酸甲酯在四氫呋喃中進(jìn)行，反應(yīng)產(chǎn)物是17-(甲氧基羰基-氯亞甲基)-9α-羥基甾類VII(R是甲基，X是氯)按照J(rèn).org.Chem.1982，47，2993方法，用堿金屬(1-6C)烷氧化物(如乙醇鈉或甲醇鈉)處理17((1-6C)烷氧基羰基-氯亞甲基)-9α-羥基甾類VII，則得到仍含有9α-羥基的17-((1-6C)烷氧基-(1-6C)烷氧基羰基亞甲基)甾類VIII(圖B)。反應(yīng)在所述烷氧化物相應(yīng)的(1-6C)醇存在下進(jìn)行。最好用17-(甲氧基羰基-氯亞甲基)-9α羥基甾類和甲醇鈉在甲醇中反應(yīng)，得到17-(甲氧基羰基-甲氧基亞甲基)-9α-羥基甾類VIII(R′是甲基)。
按照J(rèn).Org.Chem.1982，47，2993的方法，用還原劑處理17-((1-6C)烷氧基-(1-6C)烷氧基羰基亞甲基)-9α-羥基甾類VIII，得到仍含9α-羥基的17-((1-6C)烷氧基-羥甲基亞甲基)甾類IX(圖B)。還原劑可以是絡(luò)合金屬氫化物，如氫化鋰鋁或氫化二異丁基鋁。最好用氫化二異丁基鋁為還原劑，在惰性非質(zhì)子傳遞溶劑(如四氫呋喃，但最好是甲苯)中進(jìn)行反應(yīng)。17-((1-6C)烷氧基-羥甲基亞甲基)-9α-羥基甾類IX的羥甲基被酰化，例如用(1-6C)烷羰基氯R-COCl(R＝(1-6C)烷基)或用相應(yīng)的酸酐(RCO)2O，最好用乙酐在吡咯中對其進(jìn)行處理，則得到仍含9α-羥基的17-((1-6C)烷氧基-(1-6C)烷羰基氧基甲基亞甲基)甾類X(圖B)。
所有產(chǎn)物均為Z構(gòu)型，但化合物VII是E構(gòu)型。
C.按照“合成”1984，132中的方法，在鋅粉和氯化二乙基鋁存在下，在極性非質(zhì)子傳遞溶劑(如四氫呋喃)中，將9α-羥基-17-氧代-甾類III與(1-6C)烷氧基二鹵乙酸(1-6C)烷酯，最好是甲氧基二氯乙酸甲酯或乙酯反應(yīng)，得到仍含9α-羥基的17((1-6C)烷氧基-(1-6C)烷氧基羰基亞甲基)甾類XI(圖C)。
按照“合成”1984，132中的方法，用還原劑處理17((1-6C)烷氧基-(1-6C)烷氧基羰基亞甲基)-9α羥基甾類XI，得到仍含9α-羥基的17((1-6C)烷氧基-羥基甲基亞甲基)甾類XII(圖C)。還原劑可以是絡(luò)合金屬氫化物，如氫化鋰鋁或氫化二異丁基鋁。最好用氫化二異丁基鋁為還原劑，在惰性非質(zhì)子傳遞溶劑(如四氫呋喃，最好是甲苯)中進(jìn)行反應(yīng)。如需要，按B的方法?；絏II產(chǎn)物，得到仍含9α-羥基的17((1-6C))烷氧基-(1-6C)烷羰基氧基甲基亞甲基)甾類X。
所有產(chǎn)物都是E構(gòu)型。
D.按照J(rèn).Chem.Soc.Chem.Comm.1982，551，Bull.Soc.Chim.France 1983，II-61或EP-A-0192288中的方法，在催化量的乙二胺，丙二胺或不對稱N，N-二甲基乙二胺(最好是乙二胺)存在下，在硝基甲烷中回流9α-羥基-17-氧代甾類III，得到仍含9α-羥基的17-(硝基亞甲基)甾類XIII(圖D)。
E.按照J(rèn).Org.Chem.，1966，31，24或Helv.Chim.Acta 1984，67，612及其中的參考文獻(xiàn)中的方法，在堿存在下，在無水極性非質(zhì)子傳遞溶劑中，將9α-羥基-17-氧代甾類III與亞乙基維悌希試劑(如亞乙基三苯正膦)反應(yīng)，得到仍含9α-羥基的17-(甲基亞甲基)甾類XIV(圖E)。堿可以是堿金屬烷基氧化物，如叔丁醇鉀或乙醇鈉，或金屬氫化物，如氫化鈉。極性非質(zhì)子傳遞溶劑的例子有四氫呋喃，二甲亞砜和甲苯。最好用亞乙基三苯正膦，以叔丁醇鉀或氫化鈉為堿，以四氫呋喃或二甲亞砜為溶劑進(jìn)行反應(yīng)。
F.按照Nouveau Journal de Chimie 1982，6，295或GB-A-2079756中的方法，在強(qiáng)堿存在下，在極性非質(zhì)子傳遞溶劑中，將9α-羥基-17-氧代甾類III與α-異氰基乙基膦酸(1-6C)二烷酯，最好與α-異氰基乙基膦酸二乙酯反應(yīng)，得到仍含9α-羥基的17-(異氰基-甲基亞甲基)甾類XV(圖F)。強(qiáng)堿可以是堿金屬烷氧化物，如叔丁醇鉀或乙醇鈉，或金屬氫化物，如氫化鈉。極性非質(zhì)子傳遞溶劑的例子有四氫呋喃和二甲氧基乙烷。最好用叔丁醇鉀為堿，用四氫呋喃為溶劑進(jìn)行反應(yīng)。
按照Nouveau Journal de Chimie，1982，6，295，或GB-A-2079756中的方法，在酸性介質(zhì)中水合17-(異氰基-甲基亞甲基)-9α-羥基甾類XV，得到仍含9α-羥基的17-(甲酰胺基甲基亞甲基)甾類XVI(圖F)。酸性介質(zhì)的例子有乙酸，丙酸，乙二酸或甲酸。水合最好在甲酸中進(jìn)行。
G.按照Chem.Ber.1978，111，1533中的方法，在催化劑的存在下將氰基乙酸(1-6C)烷基酯，最好是氰基乙酸乙酯或甲酯與9α-羥基的17-氧代甾類III反應(yīng)，得到仍含9α-羥基的17-((1-6C)烷氧羰基氰基亞甲基)甾類XVII(圖G)。催化劑選自用于諾文葛耳縮合中的物質(zhì)，如在Jones的“有機(jī)化學(xué)反應(yīng)”第二章(1967，15，由Adams等人出版)中描述的那些。催化劑的例子包括有機(jī)胺，如吡啶和芐胺，乙酸銨或胺，如乙酸哌啶嗡，堿金屬氫氧化物，如氫氧化鉀和氨基酸，如β-氨基丙酸。氟化鉀和四氯化鈦也可以用做催化劑。最好使用氟化鉀或β-氨基丙酸和乙酸，更好是使用氟化鉀。如在“有機(jī)反應(yīng)”(同上述，264-273)所說的，反應(yīng)條件取決于9α-羥基-17-氧代甾類和所用催化劑的性質(zhì)。例如，以氟化鉀為催化劑時(shí)，反應(yīng)最好在乙醇中，在80～130℃(100～120℃更好)下在封閉容器中進(jìn)行。
H.在9α-羥基甾類的C16原子上引入一個(gè)甲基是一個(gè)重要的過程，而這又是制備包括皮塔米松(betamethason)和地塞米松在內(nèi)的有用皮質(zhì)甾類的一個(gè)步驟。該反應(yīng)或者一步完成，或者經(jīng)過生成相應(yīng)的16-亞甲基化合物完成。這步引入應(yīng)最好在前述17-氧代基的反應(yīng)之前進(jìn)行。在任何情況下，都首先需要適當(dāng)?shù)乇Ｗo(hù)活性官能團(tuán)，如活性的3-氧代-4(5)-脫氫官能團(tuán)。
直接引入16-甲基取代基描述在如EP-A-0115965和其中引證的關(guān)于老方法的文獻(xiàn)中。類似地，可以使用如下述系列反應(yīng)的一個(gè)或多個(gè)步驟1.在堿金屬(1-3C)烷氧化物(如甲鋰、鈉或鉀烷氧化物，最好是甲醇鈉和乙醇鈉)存在下，將下式XVIII表示的含有D環(huán)的3-氧代適當(dāng)保護(hù)的9α-羥基甾類與選自乙二酸二(1-3C)烷基酯，甲酸(1-3C)烷基酯或碳酸二(1-3C)烷基酯的一種C16-活性試劑反應(yīng)。 2.將步驟1的產(chǎn)物與甲基化試劑，如甲基碘或溴反應(yīng)。
3.將步驟2的產(chǎn)物與一種強(qiáng)堿在含(1-6C)烷醇(最好在甲醇)的溶劑中反應(yīng)，得到相應(yīng)的下式III所示的含D環(huán)9α-羥基甾類， 其中R3是氫，R4是β-甲基。強(qiáng)堿的例子包括堿金屬烷氧化物，如甲醇鈉，堿金屬氫氧化物，如氫氧化鈉和堿金屬碳酸鹽，如碳酸鉀。
G. Schneider等人在“合成”(1983，665)中及美國專利4416821都描述了16-亞甲基官能團(tuán)的引入。從美國專利3130209和3115508中可了解到將亞甲基還原成甲基的方法，得到分別帶有16α-甲基和16β-甲基取代物的化合物。
例如，可采用下述一種或多種步驟1.在堿金屬(1-3C)烷氧化物(如烷醇鈉或鉀，最好是甲醇鈉或乙醇鈉)存在下，將下式XVIII所示的含D環(huán)且C3保護(hù)的9α-羥基甾類與選自乙二酸二(1-3C)烷基酯，甲酸(1-3C)烷基酯或碳酸二(1-3C)烷基酯的C16-活性試劑反應(yīng)。 2.將步驟1的產(chǎn)物與甲醛或生成甲醛試劑(如多聚甲醛)反應(yīng)，得到相應(yīng)的下式XIX表示的含D環(huán)9α-羥基甾類。 3.將步驟2的產(chǎn)物與一種還原劑(如鈀/碳)反應(yīng)，得到相應(yīng)的下式III所示的含D環(huán)9α-羥基甾類 其中R3是氫，R4是α-甲基或β-甲基。
盡管反應(yīng)條件相當(dāng)苛刻，9α-羥基仍在產(chǎn)物中保持不變。采用如在A-G中提到的一種方法，可將得到的9α-羥基-16-甲基-17-氧代或9α-羥基-16-亞甲基-17-氧代甾類進(jìn)一步轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的本發(fā)明17-亞甲基化合物。
本發(fā)明的新9α-羥基-17-亞甲基甾類特別可用做制備具有藥理活性的孕烷，特別是前述皮質(zhì)甾類，更特別是下式XX所示的含D環(huán)甾類的起始物 式中R5是氫，鹵素，可被任意取代的苯甲酸酯，羥基，可被任意鹵化的(1-6C)烷羰氧基，R6是氫或鹵素，R7是氫或可任意保護(hù)的羥基，R3是氫，R4是氫，羥基，甲基，或者R3和R4一起形成亞甲基，或者R7和R3一起形成一個(gè)雙鍵。
以使用新9α-羥基-17-亞甲基甾類為特征的制備這些皮質(zhì)甾類的方法也是本發(fā)明的一部分。中間體化合物最好盡可能長時(shí)間地帶有9α-羥基，直至通過9(11)-脫水反應(yīng)將其脫掉。
對于上述孕烷的制備，特別是皮質(zhì)甾類和制備中的中間體，下述方法特別有用1.按J.Chem.Soc.1981，775中的方法，在酸性條件下水解17-(甲酰胺基羥甲基亞甲基)-9α-羥基甾類V，得到9α，21-二羥基-20-氧代孕烷XXIV(圖H)。酸性條件如使用與水混溶的有機(jī)溶劑(如甲醇或四氫呋喃)與含水鹽酸，硫酸或高氯酸的混合物。
按照J(rèn).Chem.Soc.1981，775或EP-A-0058097中的方法，將17-((1-16C)烷羰氧基甲基甲酰胺基亞甲基)-9α-羥基甾類VI與(1-6C)烷羰氧基化試劑反應(yīng)，得到仍含9α-羥基的1 7，21-二(1-6C)烷羰氧基-20-甲酰亞氨基孕烷XXI(圖H)。甾類VI最好是17-(乙酰氧甲基-甲酰胺基亞甲基)-9α-羥基甾類，烷羰氧基化試劑最好是乙酰氧基化試劑，如四乙酸鉛或二乙酸亞碘酰苯酯，最好是四乙酸鉛。反應(yīng)最好在無水極性有機(jī)溶劑(如苯或甲苯)中進(jìn)行。
按照J(rèn).Chem.Soc.1981，775或EP-A-0058097中的方法，在酸性條件下水解17，21-二(1-6C)烷羰氧基-20-甲酰亞氨基-9α-羥基孕烷XXI，得到仍含9α-羥基的17，21-二(1-6C)烷羰氧基-20-氧代孕烷XXII(圖H)。酸性條件如使用含水鹽酸，硫酸或高氯酸的混合物。其它條件是使用含水羧酸，如含水乙酸。最好是將17，21-二乙酰氧基-20-甲酰亞氨基-9α-羥基孕烷裝備為17，21-二乙酰氧基-9α-羥基-20-氧代孕烷。并且最好在含水乙酸中進(jìn)行水解。
用已知方法可將17，21-二(1-6C)烷羰氧基-9α-羥基-20-氧代孕烷XXII皂化，得到9α，17α，21-三羥基-20-氧代孕烷XXIII。最好在氮?dú)庀掠脡A(如甲醇鈉或氫氧化鉀)，再用酸(如鹽酸，硫酸或乙酸)處理9α-羥基甾類XXII。
2.按照J(rèn).Org.Chem.1982，47，2993或“合成”1984，132中的方法，將17-((1-6C)烷氧基-羥基甲基亞甲基)-9α-羥基甾類IX或XII與環(huán)氧化劑反應(yīng)，得到9α，17α，21-三羥基-20-氧代孕烷XXIII(圖I)。最好用一種過酸，如間氯過苯甲酸，過苯二甲酸，過乙酸或過甲酸進(jìn)行環(huán)氧化反應(yīng)。使用間氯過苯甲酸更好。
按照J(rèn).Org.Chem.1982，47，2993或“合成”1984，132中的方法，在酸性條件下水解17-((1-6C)烷氧基-羥基甲基亞甲基)-9α-羥基甾類IX或XII，得到9α，21-二羥基-20-氧代孕烷XXIV(圖I)。酸性條件是如使用與水混溶的有機(jī)溶劑(如甲醇，或四氫呋喃)和含水鹽酸，硫酸或高氯酸的混合物。最好使用含水高氯酸和甲醇。
3.按照Chem.Ber.1980，113，1184中的方法，用單(Singulet)氧氧化17((1-6C)烷氧基-(1-6C)烷羰氧基甲基亞甲基)-9α-羥基甾類X，得到仍含9α-羥基的20-(1-6C)烷氧基-21-(1-6C)烷羰氧基-20-氫化過氧基孕-16-烯XXV(圖J)。制備Singulet氧是已知的，例如描述在Denny和Nickon的“有機(jī)反應(yīng)”1973，20，133-336中。這篇文章談到了烯烴的光敏氧化以及有用的反應(yīng)條件。光氧化最好在光敏劑(如亞甲藍(lán))存在下，在二氯甲烷中進(jìn)行。
按照Chem.Ber.1980，113，1184中的方法，用三苯膦還原20-(1-6C)烷氧基-21-(1-6C)烷羰氧基-20-氫過氧-9α-羥基孕16-烯XXV，得到仍含9α-羥基的21-(1-6C)烷羰氧基-20-氧代孕-16-烯XXVI(圖J)。
4.按照Bull.Soc.Chim.France 1983，II-61或EP-A-0192288中的方法，在堿(如三乙胺)存在下，將9α-羥基-17-硝基亞甲基甾類XIII與甲醛或生成甲醛的試劑(如多聚甲醛)進(jìn)行反應(yīng)，得到9α，21-二羥基-20-硝基-孕-16-烯XXVII(圖K)。反應(yīng)可在與水混溶的溶劑(如四氫呋喃，甲醇，乙醇或2-丙醇)中進(jìn)行。最好以三乙胺為堿，用甲醛水溶液在2-丙醇中進(jìn)行反應(yīng)。
可以用如酸酐(R-CO)2O或酰氯R-COCl(R＝(1-6C)烷基)在有機(jī)堿(如吡啶或二甲基氨基吡啶)存在下酯化9α，21-二羥基-20-硝基孕-16-烯XXVII。按照類似Bull.Soc.Chim.France 1983，II-61或EP-A-0192288中的方法，可得到仍含9α-羥基的21-(1-6C)烷基羰氧基-20-硝基孕-16-烯XXVIII(圖K)。最好乙?；u基，選擇的試劑是乙酐，并以4-二甲氨基吡啶為堿。
按照J(rèn).Chem.Soc.(C)1970，1182或Bull.Soc.Chim.France 1983，II-61中的方法，用氯化亞鉻水溶液處理21-(1-6C)烷羰氧基-9α-羥基-20-硝基孕-16-烯XXVIII，則其中的硝基轉(zhuǎn)變?yōu)榱u亞氨基，得到仍含9α-羥基的21-(1-6C)烷羰氧基-20-羥亞氨基孕-16-烯XXIX(圖K)。該反應(yīng)可在室溫下進(jìn)行。在此溫度下，反應(yīng)時(shí)間最好很短，即小于5分鐘。更好的反應(yīng)時(shí)間是30～60秒。
按照Bull.Soc.Chim.France 1983，II-6或EP-A-0192288中的方法，用三氯化鈦水溶液處理21-(1-6C)烷羰氧基-9α-羥基-20-羥亞氨基孕-16-烯XXIX，得到仍含9α-羥基的21-(1-6C)烷羰氧基-20-氧代孕-16-烯XXVI(圖K)。反應(yīng)在與水混溶的溶劑(如丙酮)中進(jìn)行。最好使用在乙酸銨，乙酸和丙酮的混合物中的三氯化鈦水溶液進(jìn)行反應(yīng)。
5.按照J(rèn).Chem.Soc.Perkin Trans.I 1985，2191中的方法，用亞硝酰氯處理9α-羥基-17-(甲基亞甲基)甾類XIV，再用在四氫呋喃和水的混合物中的三乙胺溶液處理之，得到仍含有9α-羥基的20-羥亞氨基孕-16-烯XXXI(圖L)。
按照J(rèn).Chem.Soc.Perkin Trans.I 1985 2191中的方法，用在(1-6C)烷羧酸(如乙酸或丙酸)中的鐵粉處理9α-羥基-20-羥基亞氨基孕-16-烯XXXI，得到仍含9α-羥基的20-二(1-6C)烷羰基氨基孕-16，20-二烯XXXII(圖L)。最好用乙酸這樣的羰酸制備出20-二乙酰氨基-9α-羥基孕-16，20-二烯(XXXII，R是甲基)。
按照J(rèn).Chem.Soc.Perkin Trans.I 1975，1237中的方法，用氧化鋁處理20-二(1-6C)烷羰基氨基9α-羥基孕-16，20-二烯XXII，得到仍含9α-羥基的20-(1-6C)烷羰基氨基孕-16，20-二烯XXXIII(圖L)。該反應(yīng)通過在氧化鋁柱中簡單吸附來實(shí)現(xiàn)。最好將20-二乙酰化合物轉(zhuǎn)變?yōu)?0-乙酰氨基-9α-羥基孕-16，20-二烯(XXXIII，R是甲基)。
按照Nouveau Journal de Chimie 1982，6，295中的方法，在酸性條件下水解20-(1-6C)烷羰基氨基-9α-羥基孕-16，20-二烯XXXIII，得到仍含9α-羥基的20-氧代孕-16-烯XXXIV(圖I)。酸性條件的例子是使用鹽酸、硫酸或高氯酸和與水混溶的有機(jī)溶劑(如甲醇或四氫呋喃)的含水混合物?；蛘呤褂煤疅N酸，如含水乙酸。
6.按照Nouveau Journal de Chimie 1982，6，295中的方法，在酸性介質(zhì)中水解17-(異氰基-甲基亞甲基)-9α-羥基甾類XV，得到9α-羥基-20-氧代孕烷XXXV(圖M)。水解在鹽酸，硫酸或高氯酸和與水混溶的有機(jī)溶劑(如甲醇或四氫呋喃)的含水混合物中進(jìn)行。反應(yīng)最好在鹽酸和四氫呋喃的含水混合物中進(jìn)行。
按照Nouveau Journal de Chimle 1982，6，295或GB-A-2079756中的方法，用環(huán)氧化劑處理17-(甲酰胺基甲基亞甲基)--9α-羥基甾XVI，再對17-甲酰氧基進(jìn)行酸解和皂化，得到9α，17α-二羥基-20-氧代孕烷XXXVI(圖M)。環(huán)氧化中最好用過酸，如間氯過苯甲酸，過苯二甲酸或過乙酸。用含水鹽酸或含水乙酸進(jìn)行酸解。較好的是含水乙酸。用含水無機(jī)堿(如碳酸氫鉀或氫氧化鈉)進(jìn)行皂化。最好在不分離出中間體9α-羥基甾類的情況下進(jìn)行酸解和皂化。起始物9α-羥基甾類XVI的制備最好是通過17-(異氰基-甲基亞甲基)-9α-羥基甾類XV的水合，例如先用甲酸處理，再直接進(jìn)行上述的環(huán)氧化，水解和皂化。
按照Nouveau Journal de Chimie 1982，6，295或GB-A-2086907中的方法，用環(huán)氧化劑處理17-(甲酰氨基甲基亞甲基)-9α-羥基甾類XVI，再直接進(jìn)行脫水反應(yīng)，得到仍含9α-羥基的17-螺-5′-(4′-亞甲基-4′H-噁唑)甾類XXXVII。最好用過酸，如間氯過苯甲酸，過苯二甲酸，過乙酸或過甲酸進(jìn)行環(huán)氧化。更好是使用間氯過苯甲酸。脫水是將中間體17-螺-5′-(2′-羥基-4′-甲基-2′H-噁唑)片段LX轉(zhuǎn)變?yōu)?7-螺-5′-(4′-亞甲基-4′H-噁唑)片段(圖M)。這通過加入甲苯共沸除水，然后蒸除甲苯實(shí)現(xiàn)。
按照Nouveau Journal de Chimie 1982，6，295或GB-A-2086907(1982)中的方法，在無水條件下，用鹵化劑(如氯化劑，溴化劑或碘化劑，最好是溴化劑，更好是溴化吡啶嗡過溴化物)處理9α-羥基17-螺-5′-(4′-亞甲基-4′H-噁唑)甾類XXXVII，然后在酸性介質(zhì)(如含水乙酸)中水解，得到仍含9α-羥基的21-鹵-17-α-甲酰氧基-20-氧代孕烷XXXVIII(圖M)。最好在不分離出中間體17-螺噁唑XXXVII的情況下進(jìn)行鹵化。
可以用無機(jī)堿(如碳酸氫鉀或氫氧化鈉)對17α-甲酰氧基進(jìn)行皂化，得到21-鹵-9α，17α-二羥基-20-氧代孕烷XXXIX(圖M)。
在皮質(zhì)甾類制備過程中的一個(gè)反應(yīng)是本發(fā)明9α-羥基甾類的脫水，生成相應(yīng)的9(11)-脫氫甾類。該反應(yīng)可直接用本發(fā)明的新化合物進(jìn)行，或者做為進(jìn)一步合成中的一個(gè)步驟，最好將該反應(yīng)與另一反應(yīng)步驟合起來進(jìn)行。
采用已知方法可將新9α-羥基甾類脫水。例如按照DE-A-2814747使用硫酸處理，或按照美國專利4102907通過生成9α-亞磺酸酯。適宜的方法是EP-A-0253415或EP-A-0294911描述的使用硅膠和對甲苯磺酸或使用路易斯酸(如三氟化硼)的方法。
生成9(11)-脫氫甾類脫水反應(yīng)伴有合成中的另一個(gè)步驟，如將在C3上的被保護(hù)取代基脫去保護(hù)。例如用硫酸處理帶有3，3-亞乙基二氧基取代的9α-羥基-17-亞甲基甾類時(shí)，只一步就得到3-氧代-9(11)-脫氫甾類。一般9(11)-脫水產(chǎn)物是已知的，它適于引入含有藥理作用的取代基，如11-羥基和/或9-鹵原子。
通過用有同樣結(jié)構(gòu)的已知化合物和所得到的9(11)脫氫甾類的物理常數(shù)比較，也可以確定按本發(fā)明制備的9α-羥基化合物的9(11)-脫水化合物的結(jié)構(gòu)。
本發(fā)明將由下述實(shí)施例說明。在所有制備過程中，9α-羥基的存在都經(jīng)過13C NMR的確定。NMR波譜用360MHz質(zhì)子NMR和90MHz13C NMR記錄。
NMR數(shù)據(jù)用δ(ppm)單位低磁場表示，并以TMS為內(nèi)標(biāo)。
除另有說明外，全部百分比均指重量百分比。
實(shí)施例13，3-亞乙基二氧基-17-(硝基亞甲基)雄-5-烯-9α-醇在氮?dú)饧盎亓鳒囟认拢蛟?5ml硝基甲烷中的3，3-亞乙基二氧基-9α-羥基雄-5-烯-17-酮(3.46g，10mmol)溶液中加入0.1ml1，2-二氨基乙烷?；亓?4小時(shí)后，由薄層色譜(TLC)測定反應(yīng)基本完成。冷卻后，減壓濃縮反應(yīng)混合物，得到的固體經(jīng)柱色譜純化(硅膠，二氯乙烷/乙醚＝1/1)后，得到標(biāo)題化合物。產(chǎn)量3.50g(90％)。
NMR(CDCl3)0.938(S，3H)，1.187(S，3H)，2.55(m，1H)，3.06(m，2H)，3.94(m，4H)，5.40(m，1H)，6.89(tr，1H)IR(KBr)3575(OH)，1640(C＝C)，1510(NO2)，1345(NO2)實(shí)施例23，3-亞乙基二氧基-20-硝基孕-5，16-二烯-9α，21-二醇在氮?dú)庀?，將甲醛?2ml，40％水溶液)和三乙胺(1ml)加到3，3-亞乙基二氧基-17-(硝基亞甲基)雄-5-烯-9α-醇(0.50g)在2-丙醇(10ml)中的攪拌好的懸浮液中。室溫下攪拌1小時(shí)后，由TLC證明反應(yīng)是完全的。將反應(yīng)混合物放入水(200ml)和乙酸(3ml)的混合物中攪拌30分鐘。濾出得到的沉淀物，水洗并干燥后得到0.46g(85％)標(biāo)題化合物。根據(jù)NMR，產(chǎn)物是兩種C20非對映體的4∶1混合物，它們用色譜(硅膠；甲苯/丙酮＝3/1)分離并分析。
非對映體INMR(CDCl3/DMSO-d6)0.817(s，3H)，1.183(s，3H)，3.78(dd，1H)，3.93(m，4H)，4.31(dd，1H)，5.15(dd，1H)，5.38(m，1H)，5.98(m，1H)；非對映體IINMR(CDCl3)0.877(s，3H)，1.194(s，3H)，3.76(dd，1H)，3.94(m，4H)，4.23(dd，1H)，5.10(dd，1H)，5.39(m，1H)，5.95(m，1H).
IR(KBr)非對映體I3537(OH)，3410(BrOH)，1555(NO2)非對映體II3538(OH)，3400(OH)，1557(NO2)實(shí)施例321-乙酰氧基-3，3-二乙基二氧基-20-硝基孕-5，16-二烯-9α-醇將乙酐(1.5ml)加入到攪拌好的3，3-亞乙基二氧基-20-硝基孕-5，16-二烯-9α，21-二醇(1.00g非對映體II，按照例2制備)和100mg 4-二甲氨基吡啶在10ml二氯甲烷中的懸浮液中，得到一清澈的溶液。再將混合物攪拌30分鐘后減壓濃縮。殘物溶于二氯甲烷并用硅膠柱過濾。減壓下蒸廚濾液，得到白色固體在50℃及減壓下干燥。得0.92g(84％)標(biāo)題化合物。NMR(CDCl3)0.869(s，3H)，1.195(s，3H)，2.05(s，3H)，3.94(m，4H)，4.37(dd，1H)，4.54(dd，1H)，5.20(dd，1H)，5.39(m，1H)，6.03(m，1H)IR(KBr)3533(OH)，1750(CO)，1576(NO2)，實(shí)施例4按照同樣條件重復(fù)前述試驗(yàn)，但是原料是二種C20非對映體的混合物。得到例3的標(biāo)題化合物，以兩種C20非對映體的混合物形式存在。產(chǎn)率88％。
實(shí)施例521-乙酰氧基-9α-羥基-20-羥基亞氨基孕-4，16-二烯-3-酮按照J(rèn).R.Hanson和T.D.Organ；J.Chem.Socc.(C)1970，1182中的方法，用26.1g氯化鉻(II)，121.8ml水，52.2ml濃鹽酸及15.7g鋅粉制備氯化亞鉻水溶液，過濾后，在氮?dú)庀录拥綌嚢韬玫?1-乙酰氧基-3，3-亞乙基二氧基-20-硝基孕-5，16-二烯-9α-醇(8.70g兩種非對映體混合物)在1.31丙酮下的溶液中。攪拌45秒鐘后，將反應(yīng)混合物傾倒入氯化鈉水溶液中。然后分層，水層用400ml乙醚洗兩次。合并的有機(jī)層用450ml氯化鈉水溶液洗滌一次，干燥并減壓蒸發(fā)后，得到5.34g標(biāo)題化合物(70％)。NMR(CDCl3)0.979(s，3H)，1.344(s，3H)，2.07(s，3H)，2.42(s，1H)，4.98(s，2H)，5.89(s，1H)，6.13(m，1H)，8.63(br s，1H).
IR(KBr)3580(OH)，1740(CO)，1660(CO)，實(shí)施例621-乙酰氧基-3，3-亞乙基二氧基-20-羥基亞氨基孕-5，16-二烯-9α-醇按例5進(jìn)行另一個(gè)試驗(yàn)，但反應(yīng)時(shí)間是30秒，并用色譜(硅膠，甲苯/丙酮＝3/；)分離出少量中間化合物21-乙酰氧基-3，3-亞乙基二氧基-20-羥基亞氨基孕-5，16-二烯-9α-醇。
NMR(CDCl3)0.947(S，3H)，1.200(S，3H)，2.07(S，3H)，3.94(m，4H)，4.93(d，1H)，4.99(d，1H)，5.39(m，1H)，6.09(m，1H)，9.01(br S，1H)IR(KBr)3360(br OH)，1745(CO)，實(shí)施例721-乙酰氧基-9α-羥基孕-4，16-二烯-3，20-二酮在氮?dú)庀聦?5％(w/v)三氯化鈦水溶液(4.1ml)加入到攪拌好的21-乙酰氧基-9α-羥基-20-羥基亞氨基孕-4，16-二烯-3-酮(0.50g)乙酸銨(1.5g)，乙酸(10ml)和丙酮(3.75ml)的懸浮液中。室溫下攪拌6小時(shí)后，將反應(yīng)混合物放入30ml水中，并用乙醚萃取3次。合并的有機(jī)層用1N氫氧化鈉溶液洗3次，再用氯化鈉水溶液洗滌，然后干燥。減壓下蒸出萃取物，得到泡沫狀標(biāo)題化合物。產(chǎn)量0.35g(73％)。NMR(CDCl3)0.972(s，3H)，1.347(s，3H)，2.17(s，3H)，2.41(s，1H)，4.88，5.05(2xd，2H)，5.88(s，1H)，6.79(m，1H)IR(KBr)3500(br OH)，1745(CO)，1660(CO)實(shí)施例821-羥基孕-4.9(11)，16-三烯-3，20-二酮將0.23g 21-乙酰氧基-9α-羥基孕-4，16-二烯-3，20-二酮加入到8ml 70％(v/v)硫酸水溶液中。室溫下攪拌45分鐘后，將反應(yīng)混合物傾倒入冰水中。得到的沉淀物經(jīng)過濾，水洗，干燥，得到0.14g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率72％)。
NMR(CDCl3)0.896(S，3H)，1.352(S，3H)，3.30(tr，1H)，4.43和4.53(2×d，2H)，5.55(d，1H)，5.74(S，1H)，6.75(tr，1H)IR(KBr)3437(OH)，1670(CO)，1660(CO)，1609(C＝C)，1589(C＝C)實(shí)施例9(202)-20-甲酰氨基-9α-羥基-3-氧代孕-4，17(20)-二烯-21-酸乙酯將在8ml無水四氫呋喃中的1.64g異氰基乙酸乙酯緩緩加入到攪拌好的叔丁醇鉀(1.71g)在60ml無水四氫呋喃中的懸浮液中，溫升不得超過5℃。在0℃下滴加3-甲氧基-9α-羥基雄-3，5-二烯-17-酮(3.22g)在無水四氫呋喃(15ml)中的溶液。室溫下將混合物攪拌4小時(shí)。減壓下除去大部分四氫呋喃，產(chǎn)物加入冷水中，并用4N含水鹽酸調(diào)節(jié)PH至0.8，再用氯仿萃取。用無水硫酸鎂干燥合并的氯仿萃取物。減壓除去溶劑，產(chǎn)物在真空下干燥，得到3.55g產(chǎn)物。
NMR波譜表明生成大量標(biāo)題化合物和少量(20E)-20-甲酰氨基-9α-羥基-3-氧代孕-4，17(20)-二烯-21-酸乙酯和(20Z)--20-甲酰氨-9α-羥基-3-氧代孕4，17(20)-二烯-21-酸叔丁酯。用色譜分離這些化合物，并分別用波譜數(shù)據(jù)鑒別之。
(20 Z)-20-甲酰氨基-9α-羥基-3-氧代孕-4，17(20)-二烯-21-酸乙酯NMR(CDCl3)0.969，0.987(2×s，3H)，1.26，1.29(2×tr，3H)，1.316，1.322(2×s，3H)，2.40(s，1H)，4.19(2×q，2H)，5.85(s，1H)，7.03，7.24(d，s，1H)，7.92，8.20(s，1H)IR(KBr)3400(br，OH和NH)，1650(CO)(20 E)-20-甲酰氨基-9α-羥基-3-氧代孕-4，17(20)-二烯-21-酸乙酯NMR(CDCl3)1.101(S，3H)，1.29(tr，3H)，1.322(S，3H)，2.39(S，1H)，4.19(2×q，2H)，5.83(S，1H)，7.63(S，1H)，8.09(S，1H)IR(KBr)3400(br，OH和NH)，1680(CO)
(20Z)-20-甲酰氨基-9α-羥基-3-氧代孕-4，17(20)-二烯-21-酸叔丁酯NMR(CDCl3)0.979，0.984(2×s，3H)，1.321，1.326(2×s，3H)，1.48，1.49(2×s，9H)，2.41(s，1H)，5.88(s，1H)，6.59，6.71(d，s，1H)，7.94 and 8.21(d，s，1H)IR(KBr)3400(br，OH和NH)，1650(CO)(20Z)化合物的NMR波譜中雙重信號(hào)是20-甲酰胺基的兩個(gè)旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體造成的。
實(shí)施例10(20 Z)-20-甲酰氨基-9α-羥基-3-甲氧基孕-3，5，17(20)-三烯-21-酸乙酯將1.71g叔丁醇鉀在氮?dú)庀录尤氲?0ml無水四氫呋喃中。溶液被冷卻至0℃時(shí)滴加1.64g異氰基乙酸乙酯在10ml四氫呋喃中的溶液，同時(shí)保持溫度在0℃以下。再加入3.21g-9α-羥基-3-甲氧基雄-3，5-二烯-17-酮在60ml四氫呋喃中的溶液。室溫下攪拌5小時(shí)后，將混合物傾倒入400ml飽和氯化銨水溶液中，并用乙酸乙酯萃取兩次。合并的有機(jī)層用水洗3次，干燥(MgSO4)后減壓濃縮。3.20g粗品經(jīng)色譜純化(硅膠，甲苯/丙酮＝4/1，其中含0.1％三乙胺)，得到0.99g標(biāo)題化合物。NMR譜表明生成標(biāo)題化合物的Z-異構(gòu)體，以20-甲酰胺基的兩種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物形式存在。NMR(CDCl3)0.963，0.965(2×s，3H)，1.084(s，3H)，1.26(tr，3H)，3.56(s，3H)，4.19(m，2H)，5.16(s，1H)，5.29(m，1H)，6.58，6.81(d，s，1H)，7.94，8.22(d，s，1H).
IR(KBr)3400(br，OH和NH)，1670(CO)實(shí)施例11(20 Z)-20-甲酰氨基-3-甲氧基孕-3，5，17(20)-三烯-9α，21-二醇在氮?dú)饧?℃下，將硼氫化鈉(0.53g)和氫化鋰鋁(0.65g)加入到攪拌好的20(Z)-20-甲酰胺基-9α-羥基-3-甲氧基-孕-3，5，17(20)-三烯-21-酸乙酯(4.85g，由例10制備)在100ml無水四氫呋喃中的溶液中。反應(yīng)混合物在5℃下攪拌2小時(shí)后再加入0.54g硼氫化鈉和0.65g氫化鋰鋁。在5℃下繼續(xù)攪拌1.5小時(shí)。滴加50ml乙醇，以便分解過量的還原劑。加入60ml酒石酸鈉鉀水溶液后，過濾反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用碳酸鈉水溶液和水洗滌，干燥(MgSO4)后減壓濃縮。用柱色譜(甲苯/丙酮＝2/1，內(nèi)含0.1％三乙胺)純化3.02g殘物，得到1.08g標(biāo)題化合物。NMR(CDCl3)；0.929(s，3H)，1.092(s，3H)，3.56(s，3H)，4.13(ABq，2H)，5.16(s，1H)， 5.29(m，1H)，7.15(s，1H)，8.11(s，1H)IR(KBr)3400(br，OH and NH)，1650(C＝O)
實(shí)施例129α，21-二羥基孕-4-烯-3，20-二酮將1ml 5N鹽酸水溶液加入到攪拌好的70mg(20Z)-20-甲酰胺基-3-甲氧基孕-3，5，17(20)-三烯-9α，21-二醇在4ml甲醇中的溶液中。室溫下攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)后用乙酸乙酯萃取。有機(jī)萃取物用碳酸氫鈉水溶液洗，用水洗兩次，干燥后減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物。
NMR(CDCl3)0.700(S，3H)，1.315(S，3H)，4.02(m，2H)，5.88(S，1H)。
IR(KBr)3400(br，2×OH)，1695(CO)，1635(CO)實(shí)施例13(20 Z)-3，3-亞乙基二氧基-20-甲酰胺基-9α-羥基-16β-甲基孕-5，17(20)-二烯-21-酸乙酯在氮?dú)饧?℃下，于10分鐘內(nèi)將1.70g異氰基乙酸乙酯在10ml無水四氫呋喃中的溶液滴加到攪拌好的1.70g叔丁醇鉀在20ml無水四氫呋喃中的溶液中。甲苯10分鐘后，在10℃下，5分鐘內(nèi)滴加3.60g 3，3-亞乙基二氧基-9α-羥基-16β-甲基雄-5-烯-17-酮在40ml無水四氫呋喃中的溶液。室溫下攪拌反應(yīng)混合物20小時(shí)。為使反應(yīng)完全，再滴加等量的異氰基乙酸乙酯(在10ml四氫呋喃中)和叔丁醇鉀(在20ml四氫呋喃中)，并繼續(xù)在室溫下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入100ml水中，并用乙醚萃取兩次。合并的有機(jī)層用水洗滌，干燥后減壓濃縮，得到5.4g泡沫。經(jīng)色譜(硅膠，甲苯/丙酮＝1/1)純化，得到以2種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物形式存在的標(biāo)題化合物。NMR(CDCl3)0.936，0.946(2×s，3H)，1.079，1.143(2×d，3H)，1.155(s，3H)，1.289，1.299(2×t，3H)，3.93(m，4H)，4.21(q，2H)，5.39(t，1H)，6.61 and 6.90(d，s，1H)，7.93，8.17(d，s，1H).IR(KBr)3300(br，OH，NH)，1710(CO)，1692(CO)實(shí)施例14(20 Z)-3，3-亞乙基二氧基-20-甲酰胺基-16β-甲基孕-5，17(20)-二烯-9α，21-二醇在氮?dú)饧笆覝叵?，將氫化鋰鋁(125mg)加到攪拌好的(20 Z)--3，3-亞乙基二氧基-20-甲酰胺基-9α-羥基-16β-甲基孕5，17(20)-二烯-21-酸乙酯(0.50g，由例13制備)在10ml無水四氫呋喃中的溶液中。室溫下攪拌1小時(shí)后，TLC表明反應(yīng)已完成。向攪拌過的反應(yīng)混合物中仔細(xì)加入幾滴水后再加入更多的水和乙醚。將非均相混合物在硅藻土(dicalite)上過濾，用乙醚洗滌殘物。分離出濾液的有層，并用水洗至PH中性。干燥后減壓濃縮，得到0.20泡沫。色譜純化(硅膠，甲苯/丙酮＝1/1)后，得到0.12g以2種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物形式存在的標(biāo)題化合物。NMR(CDCl3)0.884，0.899(2×s，3H)，1.146(s，3H)，1.20(d，3H)，3.94(m，4H)，4.18(m，2H)，5.36(m，1H)7.12，7.31(d，s，1H)，8.12，8.15(d，s，1H)IR(KBr)3425(br，NH，OH)，1683(CO)，1663(C＝C)
實(shí)施例1521-乙酰氧基-3，3-亞乙基二氧基-20-甲酰胺基-16β-甲基孕-5，17(20)二烯-9α-醇在室溫下將80ng 3，3-亞乙基二氧基-20-甲酰胺基-16β-甲基孕-5，17(20)-二烯-9α，21-二醇在0.25ml吡啶和0.12ml乙酐中的溶液攪拌7小時(shí)之后，TLC表明轉(zhuǎn)化反應(yīng)完成了。向反應(yīng)混合物中加入二氯甲烷和水。水洗有機(jī)相至PH中性。干燥后減壓濃縮得到50mg標(biāo)題化合物(20-甲酰胺基的兩種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物。NMR(CDCl3)0.910，0.921(2×s，3H)，1.120(d，3H)，1.155(s，3H)，2.04，2.07(2×s，3H)，3.93(m，4H)，4.60，4.68，4.72 and 4.88(2×2d，2H)，5.38(s，1H)，6.84，6.94(d，s，1H)，806，8.14(d，s，1H).
IR(KBr)3250(br，OH)，1745(CO)，1690(CO)，1660(C＝C)實(shí)施例169α，21-二羥基-16β-甲基孕-4-烯-3，20-二酮將1ml 5N鹽酸水溶液加入到(20Z)-3，3-亞乙基二氧基-20-甲酰胺基-16β-甲基孕-5，17(20)-二烯-9α，21-二醇(100mg，按例15制備的)在4ml甲醇中的溶液中。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)后，TLC表明水解完成了。加入10ml二氯乙烷和10ml水。減壓下濃縮該非均相混合物。殘物溶于二氯甲烷和水的混合物中。分層后，水洗有機(jī)層直PH中性，干燥，減壓濃縮，得到20mg標(biāo)題化合物。濾出合并水層中形成的晶體。水洗后干燥，得到另外的30mg標(biāo)題化合物。NMR(CDC13)0.732(s，3H)，0.992(d，3H)，1.316(s，3H)，4.12 and 4.21(2×d，2H)，5.87(s，1H)IR(KBr)3460(OH)，3400(OH)，1703(CO)，1646(CO).
實(shí)施例17(20Z)-20-甲酰胺基-9α-羥基-3-甲氧基-16-甲基孕-3，5，17(20)-三烯-21-酸乙酯在氮?dú)饧?℃下，于15分鐘內(nèi)，向攪拌好的1.70g叔丁醇鉀在20ml無水四氫呋喃中的溶液中滴加1.70g異氰基乙酸乙酯在10ml無水四氫呋喃中的溶液。攪拌10分鐘后，在5℃下，5分鐘內(nèi)滴加1.70g 9α-羥基-3-甲氧基16α-甲基雄-3，5-二烯-17-酮在20ml無水四氫呋喃中的溶液。室溫下繼續(xù)攪拌2.5小時(shí)。再將反應(yīng)混合物倒入100ml水中，用乙醚萃取兩次。用水洗合并的有機(jī)層。干燥后減壓濃縮，得到1.53g淺黃色泡沫。經(jīng)色譜提純(硅膠，甲苯/丙酮＝3/1，其中含0.1％三乙胺)得到0.26g標(biāo)題化合物(2種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物)。尚未確定C16的立體化學(xué)結(jié)構(gòu)。NMR(CDCl3)0.950，0.965(2×s，3H)，1.091(s，3H)，1.153(d，3H)，1.29。1.30(2×t，3H)，3.57(s，3H)，4.21(m，2H)，5.17(br，s，1H)，5.29(t，1H)，6.66，6.93(d，s，1H)，7.91，8.18(d，s，1H).IR(KBr)3400(br，NH，OH)，1700(CO)，1690(CO).
實(shí)施例18(20 E)-20-氯-3，3-亞乙基二氧基-9α-羥基孕-5，17(20)-二烯-21-酸乙酯在氮?dú)庵屑?10℃下，將8.52g剛活化的鋅粉在250ml無水四氫呋喃中的懸浮液攪拌15分鐘再加入氯化二乙基鋁(60ml的1M己烷溶液)。繼續(xù)攪拌10分鐘后在保持0℃以下的條件下，在30分鐘內(nèi)滴加11.48g三氯乙酸乙酯在50ml無水四氫呋喃中的溶液。攪拌15分鐘后在135分鐘內(nèi)滴加10.73g 3，3-亞乙基氧基-9α-羥基雄-5-烯-17-酮在200ml無水四氫呋喃中的溶液，同時(shí)保持溫度低于-10℃。在-10℃下繼續(xù)攪拌2小時(shí)。加入350ml 1N鹽酸水溶液和200ml乙醚。在硅藻土上過濾非均相混合物，講乙醚洗滌殘物。將濾液移入分液漏斗沉降。水洗有機(jī)層至PH中性，干燥(MgSO4)，減壓濃縮，得到14.63g油性殘物。色譜提純(硅膠，甲苯/丙酮＝6/1)得到3.07g以單一異構(gòu)體存在的標(biāo)題化合物。NMR(CDCl3)1.033(s，3H)，1.162(s，3H)，1.323(t，3H)，3.93(m，4H)，4.24(m，2H)，5.38(m，1H).IR(KBr)3570(OH)，1712(CO)實(shí)施例19(20Z)-3，3-亞乙基二氧基-9α-羥基-20-甲氧基孕-5，17(20)-二烯-21-酸甲酯將(20 E)-20-氯-3，3-亞乙基二氧基-9α-羥基孕-5，17(20)-二烯-21-酸乙酯(306mg，由例18制備)加入到171mg鈉在10ml無水甲醇中的溶液中。然后令反應(yīng)混合物在氮?dú)夥障禄亓?1小時(shí)，再冷卻至室溫。加入20ml甲醇和10ml水，并用5N鹽酸水溶液中和混合物。再加30ml水，這時(shí)沉淀形成。濾出固體，水洗，干燥，得到46mg標(biāo)題化合物(單一異構(gòu)體)。NMR(CDCl3)0.941(s，3H)，1.177(s，3H)，3.55(s，3H)，3.77(s，3H)，3.94(m，4H)，5.39(m，1H)IR(KBr)3580(OH)，1715(CO)實(shí)施例20(20 E)-20-氯-3，3-亞乙基二氧基-9α-羥基-16β-甲基孕-5，17(20)-二烯-21-酸乙酯按例18方法，將3.60g 3，3-亞乙基二氧基-9α-羥基-16β-甲基雄-5-烯-17-酮與2.78ml三氯乙酸乙酯在2.83g鋅粉和20ml氯化二乙基鋁(1M己烷溶液)存在下反應(yīng)。粗品(3.0g經(jīng)色譜提純(硅膠，甲苯/丙酮＝3/1)得到標(biāo)題化合物(單一異構(gòu)體)。NMR(CDCl3)0.902(s，3H)，1.01(d，3H)，1.155(s，3H)，1.31(t，3H)，3.93(m，4H)，4.25(q，2H)，5.37(m，1H)IR(KBr)3525(br，OH)，1728(CO)
實(shí)施例21在氮?dú)饧?0℃下，在30分鐘內(nèi)，向攪拌好的剛活化的鋅粉(1.85g)和氯化二乙基鋁(11ml的1M己烷溶液)在無水四氯呋喃(20ml)中的懸液中滴加1.78g 3，3-亞乙基二氧基-9α-羥基-雄-5-烯-17-酮和1.73g甲氧基二氯乙酸甲酯在30ml無水四氫呋喃中的溶液。將生成的懸液在0℃下攪拌20分鐘，再于室溫下攪拌1小時(shí)。懸液冷卻至0℃后過濾。將冷濾液滴加到吡啶/水(4/1，50ml)混合物中。得到的混合物二氯甲烷萃取三次。合并的有機(jī)層依次用水，乙酸稀水液，碳酸氫鈉水溶液和水洗滌。干燥二氯甲烷萃取物，并減壓濃縮肢。2.07g粗品經(jīng)色譜提純(硅膠，甲苯/丙酮＝3/1)得到標(biāo)題化合物。NMR(CDCl3)1.016(s，3H)，1.175(s，3H)，3.52(s，3H)，3.78(s，3H)，3.94(m，4H)，5.39(m，1H).
實(shí)施例223，3-亞乙基二氧基孕-5，17(20)-二烯-9α-醇在攪拌下及氮?dú)庀聦?.42g氫化鈉在150ml二甲亞砜中的混合物加熱45分鐘。冷卻至室溫后迅速加入碘化乙基三苯磷(42.3g，按J.Org.Chem.1966，31，24中的方法制備)在150ml二甲亞砜中的溶液。攪拌5分鐘后，10分鐘內(nèi)滴加7.g 3，3-亞乙基二氧基-9α-羥基雄-5-烯-17-酮在150ml二甲亞砜中的溶液。70℃下攪拌混合物10分鐘，再于室溫下攪拌16小時(shí)。60℃下繼續(xù)攪拌8小時(shí)，然后將反應(yīng)混合物倒入冰水中，用乙醚萃取三次。合并的有機(jī)層用水洗，干燥后減壓濃縮。9.81g殘物用色譜(Al2O3；甲苯/丙酮＝3/1，內(nèi)含0.1％三乙胺)純化，得到2.29g標(biāo)題化合物(Z和E非對映異構(gòu)體的9∶1混合物。NMR(CDCl3)0.743，0.889(2×s，3H)，1.166(s，3H)，1.65(d，3H)，3.93(br，s，4H)，5.13(m，1H)，5.39(br，s，1H)IR(KBr)3550(OH)實(shí)施例233，20-二羥基亞氨基孕-4，16-二烯-9α-醇將由氯化鈉和亞硝酰硫酸制備的亞硝酰氯在0℃下通入7ml二氯甲烷，直至紅葡萄酒色出現(xiàn)。將該溶液一次加入到301mg3，3-亞乙基二氧基孕-5，17(20)-二烯-9α-醇中。反應(yīng)混合物被攪拌3分鐘后蒸出溶劑。殘物放入15ml四氫呋喃和1.5ml水的混合物中。滴加1.6三乙胺，令混合物回流2小時(shí)。冷卻至室溫后，加100ml二氯甲烷。用5％碳酸鉀水溶液洗混合物二次。干燥(MgSO)后減壓濃縮。251mg粗品經(jīng)色譜提純(硅膠，甲苯/丙酮3/1)，得到標(biāo)題化合物，以順和反20-肟的異構(gòu)體混合物形式存在，兩者均含順式構(gòu)型的3-羥基亞氨基。NMR(CDCl3)0.956(s，3H)，1.245(s，3H)，1.97(s，3H)，6.44(s，1H)，6.03(br，s，1H)，9.0(br，s，1H)實(shí)施例243，3-亞乙基二氧基-16β-甲基孕-5，17(20)-二烯-9α-醇在氮?dú)夥罩屑笆覝叵拢瑢⒌饣一交准拥綌嚢韬玫?.12g叔丁醇鉀在15ml無水四氫呋喃中的溶液中。將得到的橙色懸浮液攪拌30分鐘后，滴加1.0g 3，3-亞乙基二氧基-9α-羥基-16β-甲基雄-5-烯-17-酮在無水四氫呋喃中的溶液。50℃下將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，再于回流溫度下攪拌5小時(shí)。室溫下再攪拌一夜后，將混合物放入水中，并用乙酸乙酯萃取。水洗有機(jī)層。經(jīng)干燥，減壓濃縮，得到3.1g固體。色譜提純(硅膠，己烷/乙醚＝1/1，后用甲苯/丙酮(2/1)洗脫)得到0.50g標(biāo)題化合物。NMR(CDCl3)0.900(s，3H)，1.034(d，3H)，1.167(s，3H)，1.675，1.679(2×d，3H)，3.93(m，4H)，5.13(m，1H)，5.38(m，1H).
IR(KBr)，3575(OH)實(shí)施例2520-異氰基-3，3-亞乙基二氧基孕-5，17(20)-二烯-9α-醇在氮?dú)饧?℃下，將2.80g叔丁醇鉀加到攪拌好的3.70g 3，3-亞乙基二氧基-9α-羥基雄-5-烯-17-酮在75ml無水四氫呋喃中的溶液中。0℃下攪拌10分鐘后，于45分鐘內(nèi)滴加8.09gα-異氰基乙基膦酸二乙酯在20ml無水四氫呋喃中的溶液，此時(shí)溫度保持在3℃以下。3℃下攪拌反應(yīng)混合物5小時(shí)。室溫下繼續(xù)攪拌40小時(shí)后，將混合物倒入300ml水和225ml飽和氯化鈉溶液的混合物中，并用乙醚萃取兩次。將合并的有機(jī)層干燥(MgSO4)，減壓濃縮。殘物經(jīng)色譜提純(硅膠，甲苯/丙酮＝5/1)，得到2.86g標(biāo)題化合物(兩種非對映異構(gòu)體混合物)。NMR(CDCl3)0.896，0.931(2×s，3H)，1.170(s，3H)，1.84，1.95(2×s，3H)，3.93(m，4H)，5.38(m，1H)IR(KBr)3559，3585(OH)，2108(NC)實(shí)施例269α-羥基孕-4-烯3，20-二酮將2.30g 20-異氰基-3，3-亞乙基二氧孕-5，17(20)-二烯-9α-醇在60ml四氫呋喃和20ml 2N鹽酸水溶液的混合物中的溶液回流1小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物至室溫后加入25ml水和100ml乙醚，并用1N氫氧化鈉溶液中和之。分層后，水相用50ml乙醚萃取二次。合并的有機(jī)層經(jīng)干燥(MgSO4)，減壓濃縮，得到2.02g標(biāo)題化合物。
NMR(CDCl3)0.675(S，3H)，1.322(S，3H)，2.12(S，3H)，5.85(S，1H)。
IR(kBr)3375(OH)，1700(CO)，1635(CO)實(shí)施例27孕4，9(11)-二烯-3，20-二酮室溫下將218mg 9α-羥基孕-4-烯-3，20-二酮在70％(v/v)硫酸水溶液中的溶液攪拌1小時(shí)后，滴加攪拌好的5ml水和5ml乙酸乙酯的混合物。用5％碳酸鉀水溶液洗滌有機(jī)層，再用水洗至PH中性，再干燥(MgSO4)，減壓濃縮。得到的149mg仍含部分原料的粗品經(jīng)色譜純化(硅膠，甲苯/丙酮＝3/1)，得到標(biāo)題化合物。NMR(CDCl3)0.617(s，3H)，1.338(s，3H)，2.14(s，3H)，5.53(m，1H)，5.74(s，1H)IR (KBr)1705(CO)，1678(CO)實(shí)施例2820-異氰基-3-甲氧基孕-3，5，17(20)-三烯-9α-醇按照例25的方法，將3.10g 9α-羥基-3-甲氧基雄-3，5-二烯-17-酮和8.02gα-異氰基乙基膦酸二乙酯反應(yīng)5小時(shí)，得到2.39g標(biāo)題化合物(二種非對映異構(gòu)體混合物)。在硅膠上進(jìn)行色譜提純，并以含0.1％三乙胺的甲苯/丙酮(9/1)為洗脫液。NMR(CDCl3)0.915，0.950(2×s，3H)，1.097，1.104(2×s，3H)，1.848，1.956(2×s，3H)，3.57(s，3H)，5.16(s，1H)，5.29(m，1H)IR (KBr)3460(br，OH)，2240，2105(NC)，1655(C＝C)實(shí)施例299α-17α-二羥基孕-4-烯-3，20-二酮在氮?dú)庀拢?5分鐘內(nèi)將70mg甲酸和16ml無水二氯甲烷的混合物加入到攪拌好的186mg 20-異氰基-3-甲氧基孕-3，5，17(20)-三烯-9α-醇在4ml無水二氯甲烷中的溶液中。隔夜攪拌反應(yīng)混合物。然后在0℃下加入1份間氯過苯甲酸，并于0℃下攪拌20分鐘。再加入0.2ml二甲硫，16ml乙酸和6ml水?；旌衔镌?0℃下加熱1.5小時(shí)。加15ml甲苯后減壓濃縮。將殘物放入15ml乙醇和8ml 0.5N氫氧化鈉水溶液中。將混合物在60℃下攪拌15分鐘后冷卻至室溫，并用二氯甲烷(20ml)萃取三次。將合并的有機(jī)層干燥(MgSO4)，減壓濃縮，得到146mg固體。色譜純化(硅膠，甲苯/丙酮＝2/1)得到標(biāo)題化合物。NMR(CDCl3)0.743(s，3H)，1.318(s，3H)，2.27(s，3H)，5.86(s，1H)IR (KBr)3485(2×OH)，1700(CO)，1665(CO)，1614(C＝C)實(shí)施例3021-溴-17α-甲酰氧基-9α-羥基孕-4-烯-3，20-二酮在氮?dú)庀?，?ml甲酸和20ml乙酸乙酯的混合物滴加到攪拌好的202mg 20-異氰基-3-甲氧基孕-3，5，17(20)-三烯-9α-醇在20ml乙酸乙酯中的溶液中。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。然后用5％碳酸鉀水溶液洗滌混合物。經(jīng)干燥，減壓濃縮，殘物不經(jīng)提純?nèi)苡?0ml二氯甲烷中。0℃下加入255mg間-氯過苯甲酸后，將溶液攪拌25分鐘。再加16滴二甲硫，以便消耗過量的間氯過苯甲酸。攪拌溶液30分鐘。加入80ml甲苯后加熱混合物，直至蒸出60ml甲苯。將混合物冷卻至室溫，加入2ml無水吡啶。10分鐘后加入240mg溴化吡啶鎓過溴化物在20ml二氯甲烷中的溶液。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌10分鐘后加入12ml乙酸和100mg偏亞硫酸氫鈉在4ml水中的溶液。約65℃攪拌1小時(shí)，蒸出溶劑。殘物放在二氯甲烷/乙醚(2/1)(80ml)中，依次用水，5％碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌。用MgSO4干燥和減壓濃縮后得到136mg固體。經(jīng)色譜提純(硅膠，甲苯/丙酮＝5/1)得到標(biāo)題化合物。NMR(CDCl3)0.758(s，3H)，1.337(s，3H)，2.42(s，1H)，3.98and 4.07(2×d，2H)，5.89(s，1H)，8.09(s，1H).IR (KBr)3400(OH)，1720(CO)，1636(CO).
實(shí)施例3120-氰基-3，3-亞乙基二氧基-9α-羥基孕-5，17(20)-二烯-21-酸乙酯在密封瓶中及120℃下，將1.73g 3，3-亞乙基二氧基-9α-羥基雄-5-烯-17-酮，5.32ml氰基乙酸乙酯和4.35g氟化鉀在30ml乙醇中的溶液攪拌66小時(shí)。TLC(薄層色譜)表明大部分原料已轉(zhuǎn)化。減壓濃縮反應(yīng)物后，殘物溶于100ml二氯甲烷中。萃取物用飽和碳酸氫鈉水溶液洗3次，再用水洗兩次。干燥二氯甲烷萃取物。減壓濃縮后得到2.46g粗品。經(jīng)色譜提純(硅膠，甲苯/丙酮＝9/1)得到1.78g標(biāo)題化合物。NMR(CDCl3)1.028(s，3H)，1.182(s，3H)，1.32(m，3H)，3.94(m，4H)，4.24(m，2H)，5.39(m，1H)IR (KBr)2200(CN)，1725(CO)，1675(C＝C)，1625(C＝C)實(shí)施例3220-氰基-3，3-亞乙基二氧基-9α-羥基孕-5-烯-21-酸乙酯將0.70g硼氫化鈉分幾小份加入到攪拌好的1.76g 20-氰基-3，3-亞乙基二氧基-9α-羥基孕-5，17(20)-二烯-21-酸乙酯在15ml無水四氫呋喃中的溶液中。室溫下攪拌5小時(shí)后，將0.12g氫化鋰鋁分三份加入，再繼續(xù)攪拌3小時(shí)。加入15ml飽和磷酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取混合物。有機(jī)萃取液用碳酸氫鈉水溶液洗滌，再用水洗兩次。干燥，減壓濃縮后得到0.82g標(biāo)題化合物。NMR(CDCl3)0.781(s，3H)，1.164(s，3H)，1.31(m，3H)，3.93(m，4H)，4.22(m，2H)，5.37(m，1H)IR (KBr)2220(CN)，1750(CO)在氮?dú)庀聦?.71g叔丁醇鉀加到60ml無水四氫呋喃中。將此懸液冷卻至0℃后滴加1.64g異氰基乙酸乙酯在10ml四氫呋喃中的溶液，同時(shí)保持溫度在0℃以下。加入3.21g 9α-羥基-3-甲氧基雄—-3，5-二烯-17-酮在60ml四氫呋喃中的溶液。室溫下攪拌5小時(shí)后，將混合物放入400ml飽和NH4Cl水溶液中，并用乙酸乙酯萃取兩次。將合并的有機(jī)層用水洗3次。干燥(MgSO4)及減壓濃縮后，得到的3.21g粗品經(jīng)色譜純化(硅膠，甲苯/丙酮＝4/1，內(nèi)含1％三乙胺)，得到0.99標(biāo)題化合物。
NMR譜表明生成了標(biāo)題化合物的Z-異構(gòu)體(20-甲酰胺基的兩種異構(gòu)體的混合物)。NMR(CDCl3)0.963，0.965(2×s，3H)，1.084(5，3H)1.26(tr，3H，3.56(5，3H)，4.19(m，2H(，5.16(s，1H)，5.29(m，1H)，6.58，6.81(α，s，1H)，7.94，8.22(d，s，1H).
實(shí)施例33(20Z)-3，3-亞乙基二氧基-20-甲氧基孕-5，17(20)-二烯-9α-21-二醇在氮?dú)饧?20℃下，將氫化二異丁基鋁在甲苯中的1M溶液(0.1ml)加入到112mg(20 Z)-3，3-亞乙基二氧基-9α-羥基-20-甲氧基孕-5，17(20)-二烯-21-酸甲酯(按例19制備)在8ml無水甲苯中的溶液中。-20℃下將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘。為使反應(yīng)完全，再加入同量的氫化二異丁基鋁溶液，并在-20℃下繼續(xù)攪拌5分鐘。加2ml水，0℃下攪拌1小時(shí)。將得到的非均相混合物過濾，濾液于減壓下濃縮，得到66mg白色固狀標(biāo)題化合物。
NMR(CDCl3)0.896(S，3H)，1.167(S，3H)，3.52(S，3H)，3.93(m，4H)，4.08和4.19(2×d，1H)，5.38(m，1H)IR (KBr)3420(br，2×OH)， 1665(C＝C)實(shí)施例349α，21-二羥基孕-4-烯-3，20-二酮將22mg(20 Z)-3，3-亞乙基二氧基-20-甲氧基孕-5，17(20)-二烯-9α，21-二醇溶于3ml通過向19ml甲醇和10ml水的混合物中加入8滴70％高氯酸水溶液所制備的溶液中。室溫下攪拌過夜，再加入幾滴碳酸氫鈉水溶液。減壓下蒸出甲醇，殘物用20ml二氯甲烷和5ml水萃取。有機(jī)相經(jīng)干燥和減壓濃縮后得到13mg標(biāo)題化合物。
IR和NMR數(shù)據(jù)與例12所得到的產(chǎn)品相同。
圖A R3＝H，R4＝H，OH，CH3R＝(1-6C)烷基或R3＋R4＝亞甲基圖B R和R1是相同或不同的(1-6C)烷基X＝鹵素R3＝H，R4＝H，OH，CH3或R3＋R4＝亞甲基圖C R和R1是相同或不相同的(1-6C)烷基R3＝H，R4＝H，OH，CH3或R3＋R4＝亞甲基圖D 圖E R3＝H，R4＝H，OH，CH3或R3＋R4＝亞甲基圖F 圖H 圖I R3＝H，R4＝H，OH，CH3R′＝(1-6C)烷基或R3＋R4＝亞烷基圖J R和R1是相同或不同的(1-6C)烷基R3＝H，R4＝H，OH，CH3或R3＋R4＝亞甲基圖K 圖L 圖M R3＝H，R4＝H，OH，CH3或R3＋R4＝亞甲基圖M繼續(xù) R3＝H，R4＝H，OH，CH3或R3＋R4＝亞甲基X＝鹵素化學(xué)式 化學(xué)式 化學(xué)式 化學(xué)式 化學(xué)式 化學(xué)式 化學(xué)式
權(quán)利要求
1.下式I所示的9α-羥基-17-亞甲基甾類在制備孕烷中的用途 其中R1是氫，鹵素，氰基，異氰基，甲酰胺基，(1-6C)烷氧基，R2是硝基，甲基，(1-6C)烷氧基羰基，羥甲基，(1-6C)烷羰氧基甲基，20-碳原子或是在Z構(gòu)型中，或是在E構(gòu)型中，R3是氫，R4是氫，羥基，甲基或R3和R4共同形成亞甲基，其中的甾核可選擇含有雙鍵和其它取代基，但不包括9α-21-二羥基孕-4，17(20)-二烯-3，11-二酮和其相應(yīng)的21-乙酸酯。
2.權(quán)利要求1的用途，其中甾核的A，B，C和D環(huán)含1個(gè)或多個(gè)雙鍵，這些雙鍵最好存在于C1和C2，C3和C4，C5和C6，C6和C7，C11和C12之間，存在于C4和C5之間更好。
3.權(quán)利要求1或2的用途，其中除9α-羥基外的核被1或多個(gè)氧或鹵原子，或羥基，氨基，羥亞氨基、(1-6C)烷氧亞氨基，烷基，亞烷基，烷氧基或烷氧基烷氧基，(1-6C)烷羰氧基，環(huán)氧基，亞甲基，亞烷基二氧基，亞烷基二硫基或亞烷基氧硫基取代。
4.權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的用途，其中有一個(gè)保護(hù)的3-氧代-4(5)-脫氫官能團(tuán)。
5.權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的用途，其中R1是甲酰胺基或氰基，R2是(1-6C)烷氧羰基，羥甲基或(1-6C)烷羰氧基甲基。
6.權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的用途，其中R1是鹵素或(1-6C)烷氧基，R2是(1-6C)烷氧羰基，羥甲基或(1-6C)烷羰氧基甲基。
7.權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的用途，其中R1是氫，R2是甲基或硝基。
8.權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的用途，其中R1是異氰基或甲酰胺基，R2是甲基。
9.權(quán)利要求1的用途，其中9α-羥基17-亞甲基甾類選自20-甲酰胺基-9α-羥基-3-氧代孕-4，17(20)-二烯-21-酸(1-6C)烷酯，20-甲酰胺-9α，21-二羥基孕-4孕7(20)-二烯-3-酮20-氯-9α-羥基-3-氧代孕-4，17(20)-二烯-21-酸(1-6C)烷酯，20-(1-6C)烷氧基-9α-羥基-3-氧代孕-4，17(20)-二烯-21-酸(1-6C)烷酯，21-(1-6C)烷羰氧基-20-(1-6C)烷氧基-9α-羥基孕-4，17(20)-二烯-3-酮20-(1-6C)烷氧基-9α，21-二羥基孕-4，17(20)-二烯-3-酮9α-羥基-17-(硝基亞甲基)雄-4-烯-3-酮，9α-羥基孕-4，17-二烯-3-酮，20-異氰基-9α-羥基孕-4，17-(20)-二烯-3-酮，20-甲酰胺基-9α-羥基孕-4，17(20)-二烯-3-酮，20-氰基-9α-羥基-3-氧代孕-4，17(20)-二烯酮(1-6C)烷基酯，上述化合物中，C3上的官能團(tuán)可適當(dāng)加以保護(hù)，C16可被甲基，亞甲基或羥基取代。
10.式XX化合物在制備孕烷中的用途 其中R5是氫，鹵素，可任意取代的苯甲酸酯，羥基，可任意取代的鹵化(1-6C)烷羰氧基，R6是氫或鹵素，R7是氫或任意保護(hù)的羥基，R3是氫，R4是氫，羥基，甲基，或R3和R4共同形成亞甲基，或R7和R3共同形成雙鍵。
全文摘要
通過在9α-羥基雄-4-烯-3，17-二酮上引入取代的17-亞甲基制備新型9α-羥基-17-亞甲基甾類的方法。所得到的化合物可用于合成皮質(zhì)甾類的原料。
文檔編號(hào)C07J13/00GK1141301SQ9512025
公開日1997年1月29日 申請日期1989年4月8日 優(yōu)先權(quán)日1988年4月8日
發(fā)明者杰克巴斯·尼考拉斯·瑪瑞·巴提斯特, 阿瑟·夫瑞迪奇·馬克斯 申請人:吉斯特·布羅卡德斯股份有限公司