專利名稱：一種含多種脂溶性維生素的藥物組合物及其制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種藥物組合物，具體講，涉及一種含多種脂溶性維生素的藥物組合物及其制劑。
背景技術：
維生素(vitamin)是人和動物為維持正常的生理功能而必需從食物中獲得的一類微量有機物質，在人體生長、代謝、發(fā)育過程中發(fā)揮著重要的作用。維生素是個龐大的家族，目前所知的維生素就有幾十種，大致可分為脂溶性和水溶性兩大類。水溶性維生素不需消化，直接從腸道吸收后，通過循環(huán)到機體需要的組織中，多余的部分大多由尿排出，在體內儲存甚少。脂溶性維生素溶解于油脂，經膽汁乳化，在小腸吸收，由淋巴循環(huán)系統(tǒng)進入到體內各器官。體內可儲存 大量脂溶性維生素。維生素A和D主要儲存于肝臟，維生素E主要存于體內脂肪組織，維生素K儲存較少。水溶性維生素易溶于水而不易溶于非極性有機溶劑，吸收后體內貯存很少，過量的多從尿中排出；脂溶性維生素易溶于非極性有機溶劑，而不易溶于水，可隨脂肪為人體吸收并在體內蓄積，排泄率不高。維生素A由Elmer McCollum和E Davis在1912年到1914年之間發(fā)現(xiàn)，不飽和的一元醇類，屬脂溶性維生素。由于人體或哺乳動物缺乏維生素A時易出現(xiàn)干眼病，故又稱為抗干眼醇。已知維生素A有A1和A2兩種，A1存在于動物肝臟、血液和眼球的視網膜中，又稱為視黃醇，天然維生素A主要以此形式存在。A2主要存在于淡水魚的肝臟中。維生素Al是一種脂溶性淡黃色片狀結晶，熔點64°C，維生素A2熔點17 19°C，通常為金黃色油狀物。由于維生素A醇不穩(wěn)定，商品維生素A都以酯的形式提供市場。在維生素A的酯類系列產品中，以維生素A醋酸酯的市場占有量最大，其次是維生素A棕櫚酸酯。由于維生素A棕櫚酸酯的碳鏈長，熔點低，油溶性好，廣泛應用于食品、藥品、化妝品。維生素A棕櫚酸酯相對于維生素A醋酸酯，低溫穩(wěn)定性好，較不容易發(fā)生晶體析出。具有維持視覺、促進生長發(fā)育、維持上皮結構的完整與健全、加強免疫能力等生理功能。維生素D為類固醇衍生物，屬脂溶性維生素。于1926年由化學家卡爾首先從魚肝油中提取，是淡黃色晶體，不溶于水，能溶于醚等有機溶劑。在人體皮膚中存在一種7-脫氫膽固醇，在太陽的紫外線照射下轉變成維生素D。構成人體骨骼的主要元素是鈣和磷，人體對鈣和磷的吸收必須借助于維生素D。如果體內缺少維生素D，即使飲食里有足夠的鈣和磷，骨骼也不能正常鈣化，從而使骨骼軟弱，易彎曲變形，在機體的壓力下造成螺圈腿、雞胸、佝僂病。維生素K屬脂溶性維生素，具有促進凝血的功能，故又稱凝血維生素。常見的有維生素1和1(2。維生素K均為2-甲基-1，4-萘醌的衍生物。維生素K1是黃色油狀物，K2是淡黃色結晶，均有耐熱性，但易受紫外線照射而破壞，故要避光保存。維生素E是所有具有α -生育酚活性的生育酚和生育三烯酚及其衍生物的總稱，又名生育酚，是一種脂溶性維生素，主要存在于蔬菜、豆類之中，在麥胚油中含量最豐富。天然存在的維生素E有8種，均為苯駢二氫吡喃的衍生物，根據(jù)其化學結構可分為生育酚及生育三烯酚二類，每類又可根據(jù)甲基的數(shù)目和位置不同，分為α-、β-、Υ-和δ-四種。維生素E為微帶粘性的淡黃色油狀物，在無氧條件下較為穩(wěn)定，甚至加熱至200°C以上也不被破壞。脂溶性維生素注射劑適用于不能經消化道正常進食的病人，目前針對脂溶性維生素展開了一系列的研究:專利ZL201110387733.1公開了一種脂溶性維生素注射液(II)和注射用水溶性維生素的藥物組合物及其制法，該注射液中添加有大豆油、卵磷脂和甘油，添加的輔料品種多，用量大。同時大量的油狀輔料通過注射或輸液進入人體，會產生一定的副反應，并不適合臨床應用。專利申請201010575712.8公開了一種脂溶性維生素凍干針劑及其制備方法，該凍干針劑含維生素A棕櫚酸酯、維生素D2、維生素E、維生素K1、乙醇、聚山梨酯80、吐溫-20、甘露醇、氫氧化鈉。該凍干制劑中的輔料用量大，復溶性有待提高，且并未對溶解后凍干粉的不溶性微粒進行考量，具有一定的安全隱患。針對目前現(xiàn)有技術中公開的脂溶性維生素制劑的缺陷，特提出本發(fā)明。

發(fā)明內容
本發(fā)明的首要發(fā)明目的在于提出了一種含多種脂溶性維生素的藥物組合物。本發(fā)明的第二發(fā)明目的在于提出了該含多種脂溶性維生素的制劑。本發(fā)明的第三發(fā)明目的在于提出了該含多種脂溶性維生素的制劑的制備方法。為了實現(xiàn)本發(fā)明的目的，采用的技術方案為:一種含多種脂溶性維生素的藥物組合物，含有維生素A棕櫚酸酯600 750mg，維生素D2 1.5 12mg，維生素E3000 8000mg，維生素KjO 1200mg，吐溫-80 10 IOOg ；優(yōu)選含有維生素A棕櫚酸酯650 700mg，維生素D2L 5 6mg，維生素E5000 8000mg，維生素1500 lOOOmg，吐溫-80 10 80g ;更優(yōu)選含有維生素A棕櫚酸酯687.5mg,維生素D22.5mg,維生素 E7500mg,維生素 K1IOOOmg,吐溫-80 10 80g。本發(fā)明的第一優(yōu)選技術方案為:所述的維生素A棕櫚酸酯化合物使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。本發(fā)明的第二優(yōu)選技術方案為:所述的維生素A棕櫚酸酯化合物的制備方法包括以下步驟:將維生素A棕櫚酸酯溶解于20 25°C的丙酮、乙酸乙酯和石油醚的混合溶劑中，在充氮條件下降溫至-10 _5°C，靜置養(yǎng)晶I 5小時，過濾、洗滌、真空干燥得到維生素A棕櫚酸酯的淡黃色結晶性粉末。本發(fā)明的第三優(yōu)選技術方案為:所述混合溶劑中丙酮、乙酸乙酯和石油醚的體積比為2 4:1 2:3 6，優(yōu)選2 4:1 2:4 6。本發(fā)明的第四優(yōu)選技術方案為:所述的維生素D2為晶體化合物，使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖2所示。本發(fā)明的第五優(yōu)選技術方案為:所述的維生素D2化合物的制備方法為:將維生素D2溶解于O 5°C無水乙醇和氯仿的混合溶液中，在充氮條件下邊攪拌邊加入0°C的雙蒸水，并降溫至0°C，靜置養(yǎng)晶I 5小時，過濾、洗滌、真空干燥得到維生素D2的白色結晶性粉末。
本發(fā)明的第六優(yōu)選技術方案為:所述的混合溶液中無水乙醇和氯仿的體積比為I 5:1 2，優(yōu)選I 5:1 ;所述雙蒸水的體積與無水乙醇和氯仿混合溶液體積的比為1:1 3。本發(fā)明的第七優(yōu)選技術方案為:所述的藥物組合物中還含有賦形劑、穩(wěn)定劑、抗氧化劑、防腐劑、PH調節(jié)劑中的至少一種。本發(fā)明還涉及一種含多種脂溶性維生素的藥物組合物的制劑，所述的制劑為水針劑或凍干粉針劑；所述制劑中每劑量單位中含有維生素A棕櫚酸酯1.2 1.5mg，維生素D23 24 μ g，維生素E6 16mg，維生素K10.1 2.4mg,吐溫-8020 200mg ;優(yōu)選含有維生素A棕櫚酸酯1.3 1.4mg,維生素D23 12 μ g，維生素ElO 16mg,維生素K1I 2mg,吐溫-8020 160mg ;更優(yōu)選含有維生素A棕櫚酸酯1.375mg，維生素D25 μ g，維生素E15mg，維生素Kfmg，吐溫-8020 160mg。水針的制備方法為:稱取將處方量的維生素加入吐溫-80攪拌均勻后，在充氮的條件下加入室溫的80%處方量的注射用水，快速攪拌，在充氮的條件下加注射用水補足至全量，調節(jié)pH值為6.5 7.5，加入0.01%質量體積比的醫(yī)用活性炭吸附，過濾、精濾、灌封、滅菌。凍干粉針的制備方法為:稱取將處方量的維生素加入吐溫-80攪拌均勻后，在充氮的條件下加入室溫的80%處方量的注射用水，快速攪拌，再加入處方量的山梨醇攪拌均勻；在充氮的條件下加注射用水補足至全量，調節(jié)PH值為6.5 7.5，加入0.01%質量體積比的醫(yī)用活性炭吸附，過濾；精濾、分裝、半加塞、冷凍干燥、壓塞；冷凍干燥分為預凍、一次干燥和二次干燥三個階段；預凍階段:將擱板溫度以3.(TC /min的速度降至降至_25 _20°C，停止降溫，保溫I 2小時，再以6.0°C /min的速度降溫至-50 _55°C，抽真空；一次干燥階段:將擱板·溫度以0.5°C /min的速度緩慢升至_10 _5°C，保溫I 2小時；二次干燥階段:將擱板溫度以0.8V /min的速度升至15 20°C，保溫I 2小時，擱板繼續(xù)以0.50C /min的速度升至40°C。本發(fā)明中的快速攪拌的攪拌速度為240 480轉/分鐘，優(yōu)選240 360轉/分鐘；精濾優(yōu)進一步先采用0.22 μ m孔徑過濾膜過濾，將濾液降溫至O 5°C后采用0.22 μ m孔徑過濾膜過濾一次，以最大限度的濾除溶液中的大分子，提高制劑的品質。下面對本發(fā)明的技術方案做進一步的解釋和說明。本發(fā)明的含有多種脂溶性維生素的組合物，其輔料用量少，臨床使用安全有效。并且根據(jù)本發(fā)明的組合物制備的制劑，其藥物穩(wěn)定性好，經穩(wěn)定性試驗證實，其不僅藥物有效成分含量穩(wěn)定，并且不溶性微粒很少，低于國家標準，更加適用于臨床應用的需要。本發(fā)明提出了一種維生素A棕櫚酸酯的晶體化合物，使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示，其結構經核磁共振氫譜確證。熔點為32 34°C。制備方法為:將維生素A棕櫚酸酯溶解于20 25°C的丙酮、乙酸乙酯和石油醚的混合溶劑中，在充氮條件下降溫至-10 _5°C，養(yǎng)晶I 5小時，過濾、洗滌、真空干燥得到維生素A棕櫚酸酯的淡黃色結晶性粉末；混合溶劑中丙酮、乙酸乙酯和石油醚的體積比為2 4:1 2:4 6。該化合物經高效液相色譜檢測，純度可達99.8 99.9%，遠高于現(xiàn)有技術，產品質量聞于國家標準。本發(fā)明還提出了一種維生素D2晶體化合物，使用Cu-K α射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖2所示，其結構經核磁共振氫譜確證。熔點為121 123°C。制備方法為:將維生素仏溶解于無水乙醇和氯仿的混合溶液中，無水乙醇和氯仿的體積比為I 5:1 ;在充氮條件下邊攪拌邊加入-10 0°C的雙蒸水，雙蒸水的體積與無水乙醇和氯仿體積的比為1:1 3 ;并降溫至0°C，靜置養(yǎng)晶I 5小時，過濾、洗滌、真空干燥得到維生素D2的白色結晶性粉末。該化合物經高效液相色譜檢測，純度可達99.6 99.9%，遠高于現(xiàn)有技術。本發(fā)明的含多種脂溶性維生素的藥物組合物的制劑可為水針劑或凍干粉針劑。每劑量單位中含有維生素A棕櫚酸酯1.375mg，維生素D25 μ g，維生素E15mg，維生素
溫-800.02 0.16g。本發(fā)明通過對維生素A棕櫚酸酯和維生素D2的進一步提純和精制，減少了藥物中的雜質，使本發(fā)明的含多種維生素的藥物組合物的穩(wěn)定性大大增強。本發(fā)明的藥物組合物中還含有穩(wěn)定劑、抗氧化劑、防腐劑、pH調節(jié)劑中的至少一種,從而進一步改善本發(fā)明的組合物的性質。本發(fā)明通過對注射液制備方法的改進，進一步提高了注射液的標準，經過一次常溫過濾，一次低溫過濾，最大限度的過濾除去了溶液中可能會引起不良反應等的雜質、聚合物等，使藥物的安全性能進一步增強。并且本發(fā)明對工藝的改進操作簡單，適宜于大規(guī)模的推廣和應用。


:圖1為實施例1制備的維生素A棕櫚酸酯晶體的Cu-K α射線測量得到的X-射線粉末衍射圖；圖2為實施例3制備的維生素D2晶體的Cu-K α射線測量得到的X-射線粉末衍射圖。本發(fā)明的具體實施方式
僅限于進一步解釋和說明本發(fā)明，并不對本發(fā)明的內容構成限制。
具體實施例方式實施例11.將維生素A棕櫚酸酯原料溶解于20°C的丙酮、乙酸乙酯和石油醚的混合溶劑中，丙酮、乙酸乙酯和石油醚的體積比為1:1:2 ;2.在充氮條件下降溫至-10°C，靜置養(yǎng)晶5小時，過濾、洗滌、真空干燥得到維生素A棕櫚酸酯的淡黃色結晶性粉末后低溫保存。該化合物晶體經高效液相色譜檢測，純度為99.92%，收率97.5%，使用Cu-K α射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。實施例21.將維生素A棕櫚酸酯原料溶解于20°C的丙酮、乙酸乙酯和石油醚的混合溶劑中，丙酮、乙酸乙酯和石油醚的體積比為2:1:4 ;2.在充 氮條件下降溫至_8°C，靜置養(yǎng)晶4小時，過濾、洗滌、真空干燥得到維生素A棕櫚酸酯的淡黃色結晶性粉末后低溫保存。該化合物晶體經高效液相色譜檢測，純度為99.93%，收率98.2% ;使用Cu-K α射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。實施例31.將維生素D2固體原料溶解于2°C的無水乙醇和氯仿混合溶液中，無水乙醇和氯仿的體積比為1:1;2.在充氮條件下邊攪拌邊加入0°C的雙蒸水，雙蒸水的體積與無水乙醇和氯仿混合溶液體積的比為1:1，并降溫至0°c，靜置養(yǎng)晶5小時，過濾、洗滌、真空干燥得到維生素仏的白色結晶性粉末。該化合物晶體經高效液相色譜檢測，純度為99.83%，收率98.25% ;使用Cu-K α射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖2所示。實施例41.將維生素D2固體原料溶解于5°C無水乙醇和氯仿的混合溶液中，無水乙醇和氯仿的體積比為5:1;2.在充氮條件下邊攪拌邊加入0°C的雙蒸水，雙蒸水的體積與無水乙醇和氯仿體積的比為1:3 ;并降溫 至0°C，靜置養(yǎng)晶5小時，過濾、洗滌、真空干燥得到維生素D2的白色結晶性粉末。該化合物晶體經高效液相色譜檢測，純度為99.78%，收率98.55% ;使用Cu-K α射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖2所示。實施例5:注射液的制備配方:實施例1制備得到的維生素A棕櫚酸酯化合物600mg，實施例3制備得到的維生素D2化合物1.5mg,維生素E7g，維生素Kl 0.5g，吐溫_8050g ；制備方法為:稱取將處方量的維生素加入吐溫-80攪拌均勻后，在充氮的條件下加入室溫的注射用水800ml，快速攪拌，在充氮的條件下加注射用水補足至1000ml，調節(jié)pH值為6.5 7.0，加入0.01% (w/v)醫(yī)用活性炭吸附，過濾；精濾、灌封、滅菌。分裝成2ml劑量:每劑量單位中含有維生素A棕櫚酸酯1.2mg,維生素D23 μ g,維生素E14mg,維生素K1Img,吐溫-800.lg。實施例6:注射液的制備配方:實施例2制備得到的維生素A棕櫚酸酯化合物750mg，實施例4制備得到的維生素D2晶體化合物3.5mg,維生素E9g，維生素Kll.5g，吐溫_80100g ；制備方法為:稱取將處方量的維生素加入吐溫-80攪拌均勻后，在充氮的條件下加入室溫的注射用水800ml，快速攪拌，在充氮的條件下加注射用水補足至1000ml，調節(jié)pH值為6.5 7.0，加入0.01% (w/v)醫(yī)用活性炭吸附，過濾；精濾、灌封、滅菌。分裝成2ml劑量:每劑量單位中含有維生素A棕櫚酸酯1.5mg,維生素D27 μ g,維生素E18mg,維生素K1Smg,吐溫-800.2g ；。實施例7:注射液的制備配方:實施例2制備得到的維生素A棕櫚酸酯化合物700mg，實施例4制備得到的維生素D2化合物2.5mg,維生素E8g，維生素K1L 25g，吐溫_8080g ；制備方法為:稱取將處方量的維生素加入吐溫-80攪拌均勻后，在充氮的條件下加入室溫的注射用水800ml，快速攪拌，在充氮的條件下加注射用水補足至1000ml，調節(jié)pH值為6.5 7.0，加入0.01% (w/v)醫(yī)用活性炭吸附，過濾；精濾、灌封、滅菌。分裝成2ml劑量:每劑量單位中含有維生素A棕櫚酸酯1.4mg,維生素D25 μ g,維生素 E16mg,維生素 K^.5mg,吐溫-800.16g。實施例8:注射液的制備配方:實施例1制備的維生素A棕櫚酸酯晶體化合物687.5mg,實施例3制備的維生素D2晶體化合物2.5mg,維生素E7.5g，維生素K1Ig,吐溫_8080g。制備方法為:稱取將處方量的維生素加入吐溫-80攪拌均勻后，在充氮的條件下加入室溫的注射用水800ml，快速攪拌，在充氮的條件下加注射用水補足至1000ml，調節(jié)pH值為6.5 7.0，加入0.01% (w/v)醫(yī)用活性炭吸附，過濾；精濾、灌封、滅菌；其中，快速攪拌的攪拌速度為360轉/分鐘；精濾為先采用0.22 μ m孔徑過濾膜過濾，將濾液降溫至5°C后采用0.22 μ m孔徑過濾膜過濾一次分裝成2ml劑量:每劑量單位中含有維生素A棕櫚酸酯1.375mg,維生素D25 μ g，維生素E15mg,維生素Kfmg,吐溫-800.16g。實施例9:凍干粉的制備配方:實施例2制備的維生素A棕櫚酸酯晶體化合物600mg，實施例4制備的維生素D2晶體化合物1.5mg,維生素E7g，維生素K10.5g，吐溫_80100g，山梨醇50g ；制備方法為:稱取將處方量的維生素加入吐溫-80攪拌均勻后，在充氮的條件下加入室溫的注射用水800ml，快速攪拌，再加入處方量的山梨醇攪拌均勻在充氮的條件下加注射用水補足至1000m l，調節(jié)pH值為6.5 7.0，加入0.01%(w/v)醫(yī)用活性炭吸附，過濾；精濾、分裝、半加塞、冷凍干燥、壓塞；冷凍干燥分為預凍、一次干燥和二次干燥三個階段；預凍階段:將擱板溫度以3.(TC /min的速度降至降至_25°C，停止降溫，保溫2小時，再以6.(TC /min的速度降溫至-50 _55°C，抽真空；—次干燥階段:將擱板溫度以0.5°C /min的速度緩慢升至-10°C，保溫I小時；二次干燥階段:將擱板溫度以0.8°C /min的速度升至20°C，保溫2小時，擱板繼續(xù)以0.5°C /min的速度升至40°C。分裝成2ml劑量:每劑量單位中含有維生素A棕櫚酸酯1.2mg，維生素D23 μ g，維生素E14mg,維生素K1Img,吐溫-800.2g,山梨醇0.lg。實施例10配方:實施例1制備的維生素A棕櫚酸酯晶體化合物687.5mg,實施例3制備的得到的維生素D2晶體化合物2.5mg,維生素E7.5g，維生素K1Ig,吐溫_8080g，山梨醇50g ；制備方法為:稱取將處方量的維生素加入吐溫-80攪拌均勻后，在充氮的條件下加入室溫的注射用水800ml，快速攪拌，再加入處方量的山梨醇攪拌均勻；在充氮的條件下加注射用水補足至1000ml，調節(jié)pH值為6.5 7.0，加入0.01% (w/v)醫(yī)用活性炭吸附，過濾；精濾、分裝、半加塞、冷凍干燥、壓塞；冷凍干燥分為預凍、一次干燥和二次干燥三個階段；預凍階段:將擱板溫度以3.(TC /min的速度降至降至_25°C，停止降溫，保溫2小時，再以6.(TC /min的速度降溫至-50 _55°C，抽真空；
一次干燥階段:將擱板溫度以0.5°C /min的速度緩慢升至-10°C，保溫I小時；二次干燥階段:將擱板溫度以0.8°C /min的速度升至20°C，保溫2小時，擱板繼續(xù)以0.5°C /min的速度升至40°C。分裝成2ml劑量:每劑量單位中含有維生素A棕櫚酸酯1.375mg,維生素D25 μ g，維生素E15mg,維生素K^mg,吐溫-800.16g，山梨醇0.lg。其中，快速攪拌的攪拌速度為360轉/分鐘；精濾為先采用0.22 μ m孔徑過濾膜過濾，將濾液降溫至l°c后采用0.22μπι孔徑過濾膜過濾一次實驗例1:穩(wěn)定性試驗1.高溫試驗取實施例8制備得到的含多種脂溶性維生素的水針三個批次101、102、103，模擬上市包裝，置密封潔凈容器中，于40±2°C溫度下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測，試驗結果與O天比較。2.高濕度試驗取實施例8制備得到的含多種脂溶性維生素的水針三個批次101、102、103，模擬上市包裝，置密封潔凈容器中，在25±2°C相對濕度90%±5%的條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測，試驗結果與O天比較。3.強光照射試驗取實施例8制備得到的含多種脂溶性維生素的水針三個批次101、102、103，模擬上市包裝，置密封潔凈容器 中，置于照度為45001x的條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測，結果與O天比較。影響因素試驗結果如表I所示。表1:
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權利要求
1.一種含多種脂溶性維生素的藥物組合物，其特征在于，所述的組合物中含有維生素A棕櫚酸酯600 750mg，維生素D2L 5 12mg，維生素E3000 8000mg，維生素KjO 1200mg,吐溫-8010 IOOg ； 優(yōu)選含有維生素A棕櫚酸酯650 700mg，維生素D2L 5 6mg，維生素E5000 8000mg，維生素K1SOO IOOOmg,吐溫-8010 80g ； 更優(yōu)選含有維生素A棕櫚酸酯687.5mg,維生素D22.5mg,維生素E7500mg，維生素K1IOOOmg,吐溫-8010 80g。
2.根據(jù)權利要求1所述的含多種脂溶性維生素的藥物組合物，其特征在于，所述的維生素A棕櫚酸酯化合物使用Cu-K α射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。
3.根據(jù)權利要求2所述的含多種脂溶性維生素的藥物組合物，其特征在于，所述的維生素A棕櫚酸酯化合物的制備方法包括以下步驟:將維生素A棕櫚酸酯溶解于20 25°C的丙酮、乙酸乙酯和石油醚的混合溶劑中，在充氮條件下降溫至-10 _5°C，靜置養(yǎng)晶I 5小時，過濾、洗滌、真空干燥得到維生素A棕櫚酸酯的淡黃色結晶性粉末。
4.根據(jù)權利要求3所述的含多種脂溶性維生素的藥物組合物，其特征在于，所述混合溶劑中丙酮、乙酸乙酯和石油醚的體積比為2 4:1 2:3 6，優(yōu)選2 4:1 2:4 6。
5.根據(jù)權利要求1所述的含多種脂溶性維生素的藥物組合物，其特征在于，所述的維生素D2化合物使用Cu-K α射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖2所示。
6.根據(jù)權利要求5所述的含多種脂溶性維生素的藥物組合物，其特征在于，所述的維生素D2化合物的制備方法為:將維生素D2溶解于O 5°C無水乙醇和氯仿的混合溶液中，在充氮條件下邊攪拌邊加入(TC的雙蒸水，并降溫至O °C，靜置養(yǎng)晶I 5小時，過濾、洗滌、真空干燥得到維生素D2的白色結晶性粉末。
7.根據(jù)權利要求6所述的含多種脂溶性維生素的藥物組合物，其特征在于，所述的混合溶液中無水乙醇和氯仿的體積比為I 5:1 2,優(yōu)選I 5:1 ;所述雙蒸水的體積與無水乙醇和氯仿混合溶液體積的比為1:1 3。
8.根據(jù)權利要求1所述的含多種脂溶性維生素的藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物中還含有賦形劑、穩(wěn)定劑、抗氧化劑、防腐劑、PH調節(jié)劑中的至少一種。
9.一種權利要求1所述的含多種脂溶性維生素的藥物組合物的制劑，其特征在于，所述的制劑為水針劑或凍干粉針劑； 所述制劑中每劑量單位中含有維生素A棕櫚酸酯1.2 1.5mg，維生素D23 24μ g，維生素E6 16mg，維生素K10.1 2.4mg,吐溫-8020 200mg ； 優(yōu)選含有維生素A棕櫚酸酯1.3 1.4mg,維生素D23 12 μ g，維生素ElO 16mg，維生素K1I 2mg，吐溫-8020 160mg ； 更優(yōu)選含有維生素A棕櫚酸酯1.375mg,維生素D25 μ g，維生素E15mg，維生素K^mg，吐溫-8020 160mg。
10.一種如權利要求9所述制劑的制備方法，其特征在于: 水針的制備方法為:稱取將處方量的維生素加入吐溫-80攪拌均勻后，在充氮的條件下加入室溫的80%處方量的注射用水，快速攪拌，在充氮的條件下加注射用水補足至全量，調節(jié)PH值為6.5 7.5，加入0.01%質量體積比的醫(yī)用活性炭吸附，過濾；精濾、灌封、滅菌； 凍干粉針的制備方法為:稱取將處方量的維生素加入吐溫-80攪拌均勻后，在充氮的條件下加入室溫的80%處方量的注射用水，快速攪拌，再加入處方量的山梨醇攪拌均勻；在充氮的條件下加注射用水補足至全量，調節(jié)pH值為6.5 7.5，加入0.01%質量體積比的醫(yī)用活性炭吸附，過濾；精濾、分裝、半加塞、冷凍干燥、壓塞； 冷凍干燥分為預凍、一次干燥和二次干燥三個階段； 預凍階段:將擱板溫度以3.(TC /min的速度降至降至-25 _20°C，停止降溫，保溫I 2小時，再以6.0°C /min的速度降溫至-50 _55°C，抽真空； 一次干燥階段:將擱板溫度以0.5°C /min的速度緩慢升至_10 _5°C，保溫I 2小時； 二次干燥階段:將擱板溫度以0.80C /min的速度升至15 20°C，保溫I 2小時，擱板繼續(xù)以0.50C /min的速度升至40`°C。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含多種脂溶性維生素的藥物組合物，所述的組合物中含有維生素A棕櫚酸酯600～750mg，維生素D21.5～12mg，維生素E3000～8000mg，維生素K150～1200mg，吐溫-8010～100g。該組合物可制備成凍干粉針劑或水針劑。本發(fā)明的含有多種脂溶性維生素的組合物，其輔料用量少，臨床使用安全有效。本發(fā)明的組合物制備的制劑，其藥物穩(wěn)定性好，經穩(wěn)定性試驗證實，其藥物有效成分含量穩(wěn)定，更加適用于臨床應用的需要。
文檔編號A61K31/232GK103230402SQ201310149980
公開日2013年8月7日 申請日期2013年4月26日 優(yōu)先權日2013年4月26日
發(fā)明者桂勇 申請人:江西博意特科技有限公司