6-呋喃基喹唑啉-4-胺化合物及其制備方法和用途
【專利摘要】本發(fā)明屬藥物合成領(lǐng)域，涉及通式(Ⅰ)的6-呋喃基喹唑啉-4-胺化合物，尤其涉及一種含四元雜環(huán)或螺環(huán)結(jié)構(gòu)的N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-(2-呋喃基)喹唑啉-4-胺類化合物，及其制備方法和在醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用。本發(fā)明的化合物通過體外EGFR和HER-2激酶抑制活性和抗腫瘤活性測(cè)試，結(jié)果顯示，所述的化合物具有良好的EGFR和HER-2激酶抑制活性和抗腫瘤活性，可進(jìn)一步制備新的抗腫瘤藥物。(Ⅰ)
【專利說明】6-呋喃基喹唑啉-4-胺化合物及其制備方法和用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬藥物合成領(lǐng)域，涉及新型6-呋喃基喹唑啉-4-胺化合物，制備方法和應(yīng)用。具體涉及一種含四元雜環(huán)或螺環(huán)結(jié)構(gòu)的N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-(2-呋喃基)喹唑啉-4-胺類化合物，及其制備方法和在醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]惡性腫瘤已成為嚴(yán)重危害人民生命健康的常見病。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，全世界每年約有2000萬的新發(fā)病例；我國(guó)每年的新發(fā)病例約為160-200萬，死亡130萬。由于腫瘤早期具有轉(zhuǎn)移的能力，臨床診斷原發(fā)腫瘤中約50%的患者已產(chǎn)生遠(yuǎn)位轉(zhuǎn)移，腫瘤細(xì)胞増長(zhǎng)快、易變異，從而產(chǎn)生多藥耐藥，導(dǎo)致化療失敗，據(jù)有關(guān)統(tǒng)計(jì)，其中90%以上與腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥相關(guān)，目前臨床上應(yīng)用的抗腫瘤藥物遠(yuǎn)不能滿足治療的要求。
[0003]表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)屬于酪氨酸激酶型受體家族成員之一，包括HERl(erbBI,EGFR),HER2 (erbB2，NEU)、HER3 (erbB3)及 HER4 (erbB4)。EGFR 廣泛分布于哺乳動(dòng)物上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞、角質(zhì)細(xì)胞等細(xì)胞表面，EGFR信號(hào)通路對(duì)細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖和分化等生理過程發(fā)揮重要的作用。研究表明在許多實(shí)體腫瘤中存在EGFR的高表達(dá)或異常表達(dá)。EGFR與腫瘤細(xì)胞的增殖、血管生成、腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移及細(xì)胞凋亡的抑制有關(guān)。EGFR的過表達(dá)在惡性腫瘤的演進(jìn)中起重要作用，膠質(zhì)細(xì)胞、腎癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌等組織中都有EGFR的過表達(dá)。因此，在過去的20多年里，制藥公司與生物技術(shù)公司一直將表皮生長(zhǎng)因子受體作為腫瘤治療的主要靶點(diǎn)。
[0004]針對(duì)EGFR的腫瘤分子靶向藥物，按其性質(zhì)主要分為兩大類:一類是單克隆抗體，如西妥昔單抗、帕尼單抗、尼妥珠單抗等；另一類是小分子抑制劑，如吉非替尼、厄洛替尼和拉帕非尼等。其中小分子抑制`劑的作用機(jī)制主要通過競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合EGFR胞內(nèi)段酪氨酸激酶的磷酸化位點(diǎn)，阻斷其與ATP的相互作用，繼而抑制EGFR的酪氨酸磷酸化及下游一系列的信號(hào)傳導(dǎo)。
[0005]其中拉帕替尼是由葛蘭素史克公司所研制一類口服的雙靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，可以同時(shí)作用于EGFR和HER-2兩個(gè)靶點(diǎn)。于2007年3月由美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市。目前核準(zhǔn)的適應(yīng)證為與卡培他濱聯(lián)合治療用于一線藥物治療失敗的晚期或轉(zhuǎn)移性乳癌。拉帕替尼是一種4-苯胺喹唑啉類的酪氨酸激酶雙重抑制劑，能夠同EGFR/HER-2酪氨酸激酶區(qū)的ATP位點(diǎn)可逆性地結(jié)合，抑制受體激酶區(qū)的自身磷酸化，從而阻斷下游的MARK和PI3K/AKT通路。
[0006]盡管已上市的小分子EGFR抑制劑藥物顯示了較佳的療效，但仍存在由于毒副作用較多，單獨(dú)用藥效果不理想，易發(fā)生耐藥突變等問題，鑒于此，本申請(qǐng)的發(fā)明人擬提供新的安全有效的分子祀向的小分子抗腫瘤藥物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明的目的是提供新的安全有效的分子靶向的小分子抗腫瘤藥物，具體涉及具有良好抗腫瘤活性的新型6-呋喃基喹唑啉-4-胺化合物，尤其涉及一種含四元雜環(huán)或螺環(huán)結(jié)構(gòu)的N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-(2-呋喃基)喹唑啉-4-胺類化合物。
[0008]本發(fā)明的另一目的是提供上述6-呋喃基喹唑啉-4-胺化合物的制備方法，尤其涉及制備含四元雜環(huán)或螺環(huán)結(jié)構(gòu)的N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-(2-呋喃基)喹唑啉-4-胺類化合物的方法。
[0009]本發(fā)明的6-呋喃基喹唑啉-4-胺化合物具有下述通式(I )的結(jié)構(gòu):
【權(quán)利要求】
1.6-呋喃基喹唑啉-4-胺化合物，其特征在于，所述的化合物為含四元雜環(huán)或螺環(huán)結(jié)構(gòu)的N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-(2-呋喃基)喹唑啉-4-胺類化合物，具有通式(I)的結(jié)構(gòu)，.
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的6-呋喃基喹唑啉-4-胺化合物，其特征在于，所述的化合物為具有下述結(jié)構(gòu)的化合物1，

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的6-呋喃基喹唑啉-4-胺化合物，其特征在于，所述的化合物為具有下述結(jié)構(gòu)的化合物2，
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的6-呋喃基喹唑啉-4-胺化合物，其特征在于，所述的化合物為具有下述結(jié)構(gòu)的化合物3，

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的6-呋喃基喹唑啉-4-胺化合物，其特征在于，所述的化合物為具有下述結(jié)構(gòu)的化合物4，
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的6-呋喃基喹唑啉-4-胺化合物，其特征在于，所述的化合物為具有下述結(jié)構(gòu)的化合物5，
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的6-呋喃基喹唑啉-4-胺化合物，其特征在于，所述的化合物為具有下述結(jié)構(gòu)的化合物6，

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的6-呋喃基喹唑啉-4-胺化合物，其特征在于，所述的化合物為具有下述結(jié)構(gòu)的化合物7，
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的6-呋喃基喹唑啉-4-胺化合物，其特征在于，所述的化合物為具有下述結(jié)構(gòu)的化合物8，
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的6-呋喃基喹唑啉-4-胺化合物，其特征在于，所述的化合物為具有下述結(jié)構(gòu)的化合物9，
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的6-呋喃基喹唑啉-4-胺化合物，其特征在于，所述的化合物為具有下述結(jié)構(gòu)的化合物10，
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的6-呋喃基喹唑啉-4-胺化合物，其特征在于，所述的化合物為具有下述結(jié)構(gòu)的化合物11，
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的6-呋喃基喹唑啉-4-胺化合物，其特征在于，所述的化合物為具有下述結(jié)構(gòu)的化合物12，
14.權(quán)利要求1的6-呋喃基喹唑啉-4-胺化合物在制備EGFR和HER-2激酶抑制劑中的用途。
15.權(quán)利要求1的6-呋喃基喹唑啉-4-胺化合物在制備治療惡性腫瘤藥物中的用途。
16.按權(quán)利要求15的用途，其特征在于，所述的惡性腫瘤是酪氨酸激酶功能失調(diào)所致的相關(guān)腫瘤，包括腦癌、肺癌、腎癌、骨癌、肝癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌、頭頸部癌癥、食道癌、前列腺癌、結(jié)腸癌、卵巢癌、子宮頸癌或甲狀腺癌。
【文檔編號(hào)】A61P35/00GK103772371SQ201310156326
【公開日】2014年5月7日 申請(qǐng)日期:2013年4月28日 優(yōu)先權(quán)日:2013年4月28日
【發(fā)明者】趙偉利, 董肖椿, 林趙虎, 張衛(wèi)星, 李劍 申請(qǐng)人:復(fù)旦大學(xué)