D-同型半胱氨酰-L-苯丙氨酸類二肽衍生物在制備新德里金屬-β-內(nèi)酰胺酶1抑制劑中的用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及D-同型半胱氨酰-L-苯丙氨酸類二肽衍生物在制備新德里金屬-β-內(nèi)酰胺酶1(NDM-1)抑制劑中的用途。具體地，本發(fā)明涉及通式I的化合物在制備用于預防和/或治療感染性疾病的藥物和制備NDM-1抑制劑中的用途。
【專利說明】D-同型半胱氨酰-L-苯丙氨酸類二肽衍生物在制備新德里 金屬_β_內(nèi)酰胺酶1抑制齊y中的用途

【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及D-同型半胱氨酰-L-苯丙氨酸類二肽衍生物在制備用于預防和/或 治療感染性疾病的藥物中的用途。本發(fā)明進一步涉及D-同型半胱氨酰-L-苯丙氨酸類二 肽衍生物在制備NDM-1抑制劑中的用途。

【背景技術】
[0002] 2010年8月11日，醫(yī)學雜志《柳葉刀》報導，南亞出現(xiàn)了一種特殊的腸桿菌科 細菌，對幾乎對所有抗生素都有耐藥性[1]，被稱為"超級細菌"。該細菌的質粒上攜帶有 blaNDM-Ι基因，其能夠表達一種β-內(nèi)酰胺酶，幾乎可以水解所有臨床應用的抗生素。因 為首個病例在印度新德里被發(fā)現(xiàn)，所以這種內(nèi)酰胺酶稱為新德里金屬-β -內(nèi)酰胺酶1 (New Delhi metall〇-i3-lactamasel，NDM-l)。實際上，還有人報道了一些表達NDM-1的細菌或 由其導致的病例。例如，2010年3月，在印度孟買發(fā)現(xiàn)了 22株NDM-1細菌[3] ;2010年5月， 英國發(fā)現(xiàn)NDM-1大腸埃希氏菌的感染病例[4] ;2010年8月，在美國安大略州發(fā)現(xiàn)首例NDM-1 肺炎克雷伯氏菌的感染病例[5];以及在2010年10月，澳大利亞也發(fā)現(xiàn)NDM-1大腸埃希氏菌 的感染病例 [6]。目前，世界上已有近三百例NDM-1病菌感染，廣泛分布在世界各地，并且新 感染的病例數(shù)目正在不斷上升 [1'7_13]。
[0003] blaNDM-Ι基因位于質粒上，可以在不同菌種之間轉移，從而會使得其他菌種也具有 耐藥性。攜帶這樣的NDM-1基因的菌株主要有大腸埃希氏菌、肺炎克雷伯氏菌和陰溝腸桿菌， 但在變形桿菌、鮑曼不動桿菌、產(chǎn)酸克雷伯菌、普羅威登菌、弗勞地枸櫞酸桿菌、屎腸球菌和摩 根摩根菌等細菌中也檢出過NDM-1的表達 [1_3'9_12]。表達NMD-1的細菌對臨床上常用的絕大多 數(shù)抗生素均有耐藥性，例如亞胺培南、美羅培南、哌拉西林/他唑巴坦、頭孢噻肟、頭孢他啶、 頭孢吡咯、氨曲南、環(huán)丙沙星、慶大霉素、妥布霉素、阿米卡星、米諾環(huán)素等 [1'2'9]。
[0004] 目前尚無針對NDM-1的有效藥物的報道，因此亟需能夠針對NDM-1活性的抑制劑 或藥物以預防或治療由表達這種酶的病原體如細菌引起的感染性疾病。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 在第一方面，本發(fā)明涉及通式I的化合物或其藥學可接受的鹽在制備用于預防和/ 或治療感染性疾病的藥物中的用途，
[0006]

【權利要求】
1. 通式I的化合物或其藥學可接受的鹽在制備用于預防和/或治療感染性疾病的藥物 中的用途， 其中，
札選自以下組中烷基、Ci-C；烷氧基、-Q-C；烷基苯基、-Ci-C；烷氧基苯基、苯氧 基、萘基、含有1、2或3個獨立地選自N、0或S的雜原子的單環(huán)或二環(huán)雜芳基、以及含有1、 2或3個獨立地選自N、0或S的雜原子的5?；?兀雜環(huán)基，所述燒基、燒氧基、苯氧基、奈 基、苯基、雜芳基和雜環(huán)基各自任選地被選自羥基、氨基、羧基、硝基和烷基的取代基 取代；并且 R2選自以下組中：H和Q-C；烷基。
2. 如權利要求1所述的用途，其中&為含有1個獨立地選自N、0或S的雜原子的二環(huán) 雜芳基，例如1H-吲哚基或異吲哚基；并且R2為Η或Q-C；烷基。
3. 如權利要求1所述的用途，其中&為-Q-C；烷氧基苯基，例如芐氧基；并且R2為Η 或Q-Ce燒基。
4. 如權利要求1所述的用途，其中札為C「C6烷氧基，例如叔丁氧基；并且R2為Η或 C「C 6燒基。
5. 如權利要求1-4中任一項所述的用途，其中所述化合物選自（R)-2-( (S)-2-(1H-吲 哚-2-甲酰胺）-4-巰基丁酰胺）-3-苯基丙酸、（R) -2- ((S) -2-((芐氧基）羰基）氨基）丁酰 胺-4-巰基）-3-苯基丙酸和（R) -2- ((S) -2-((叔丁氧基羰基氨基）-4-巰基丁酰胺）-3-苯 丙酸甲酯。
6. 如權利要求1-5中任一項所述的用途，其中所述感染性疾病由表達NDM-1的細菌引 起。
7. 通式I的化合物或其藥學可接受的鹽在制備用作NDM-1抑制劑的藥物中的用途， 其中，
札選自以下組中烷基、烷氧基、-Q-C；烷基苯基、烷氧基苯基、苯氧 基、萘基、含有1、2或3個獨立地選自N、0或S的雜原子的單環(huán)或二環(huán)雜芳基、以及含有1、 2或3個獨立地選自N、0或S的雜原子的5?；?兀雜環(huán)基，所述燒基、燒氧基、苯氧基、奈 基、苯基、雜芳基和雜環(huán)基各自任選地被選自羥基、氨基、羧基、硝基和烷基的取代基 取代；并且 R2選自以下組中：H和Q-C；烷基。
8. 如權利要求7所述的用途，其中&為含有1個獨立地選自N、0或S的雜原子的二環(huán) 雜芳基，例如1H-吲哚基或異吲哚基；并且R2為Η或Q-C；烷基。
9. 如權利要求7所述的用途，其中&為-Q-C；烷氧基苯基，例如芐氧基；并且R2為!1 或Q-Ce燒基。
10. 如權利要求7所述的用途，其中札為C「C6烷氧基，例如叔丁氧基；并且R2為Η或 C「C6燒基。
11. 如權利要求7-10中任一項所述的用途，其中所述化合物選自 (R) -2- ((S) -2- (1H-吲哚-2-甲酰胺）-4-巰基丁酰胺）-3-苯基丙酸、（R) -2- ((S) -2-((芐 氧基）撰基）氨基）丁醜胺_4_疏基）_3_苯基丙酸和（R) _2_( (S) _2_((叔丁氧基撰基氨 基）-4-巰基丁酰胺）-3-苯丙酸甲酯。
【文檔編號】A61P31/04GK104138594SQ201310168921
【公開日】2014年11月12日 申請日期:2013年5月6日 優(yōu)先權日:2013年5月6日
【發(fā)明者】饒子和, 徐峰, 王泰一, 楊誠, 陳悅, 董崢, 張煒程, 夏強, 白翠改 申請人:南開大學, 天津市國際生物醫(yī)藥聯(lián)合研究院