芳基取代甲基連接的雙吲哚乙酸衍生物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了通式I代表的新穎的芳基取代甲基連接的雙吲哚乙酸衍生物及其制備方法和應(yīng)用。本發(fā)明的芳基取代甲基連接的雙吲哚乙酸衍生物具有抑制腫瘤細(xì)胞功效且毒副作用弱，可作為臨床用的抗腫瘤藥物。
【專利說明】芳基取代甲基連接的雙吲哚乙酸衍生物及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及雙吲哚乙酸衍生物，特別是具抗腫瘤活性的芳基取代甲基連接的雙吲哚乙酸衍生物。本發(fā)明還涉及所述芳基取代甲基連接的雙吲哚乙酸衍生物的制備方法，及其作為抗腫瘤藥物的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]惡性腫瘤是一種嚴(yán)重威脅人類健康的常見病，人類因惡性腫瘤而引起的死亡率在所有疾病死亡率中居第二位，僅次于心腦血管疾病。腫瘤的治療方法有手術(shù)治療、放射治療和藥物治療(化學(xué)治療)。目前，化學(xué)治療仍然是臨床治療腫瘤的主要手段。尋找抗腫瘤藥物是新藥研究的熱點(diǎn)之一。最近，抗腫瘤藥物的開發(fā)已經(jīng)從常規(guī)的細(xì)胞毒性化療劑轉(zhuǎn)移至更基于機(jī)理的靶向阻止腫瘤生長(zhǎng)。腫瘤細(xì)胞的DNA是抗腫瘤藥物最重要的作用靶點(diǎn)之一。作用于腫瘤細(xì)胞DNA的抗腫瘤藥物既可以通過直接作用于DNA來破壞腫瘤細(xì)胞DNA的結(jié)構(gòu)和功能，也可以通過與DNA相互作用抑制DNA的合成。藥物嵌入DNA的溝區(qū)，是一種重要的抗腫瘤機(jī)制。在發(fā)明人先前的研究中發(fā)現(xiàn)，僅由甲基連接的雙吲哚乙酸衍生物(如以下結(jié)構(gòu)3b (1-(3-羧基甲基吲哚-1-基-甲基)_吲哚-3-乙酸)和4b (2-(3-羧基甲基吲哚-2-基-甲基)_吲哚-3-乙酸)，或是脂肪烴基取代甲基連接的雙吲哚乙酸衍生物(如以下結(jié)構(gòu)6b([2-(3-羧基甲基吲哚-2-基)丙-2-基]-吲哚-3-乙酸))能夠嵌插到腫瘤的DNA中，且沒有明顯的神經(jīng)毒性，然而其抗腫瘤活性未盡理想。
[0003]
【權(quán)利要求】
1.一種式I化合物:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述C1-C6烷基為甲基、或乙基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述鹵素為氟、氯、或溴。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述C1-C6烷氧基為甲氧基、或乙氧基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Ar為被一個(gè)至三個(gè)相同或不同的取代基取代的芳基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述芳基為苯基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R為氫、甲基或乙基，且Ar選自對(duì)羥基苯基、對(duì)氣苯基、間硝基苯基、3_甲氧基-4-羥基苯基、3，5- 二甲氧基-4-羥基苯基、3，4- 二羥基苯基、4_甲氧基苯基、3,4- _.甲氧基苯基、3,4-亞甲二氧基苯基、2-羥基-4-竣基苯基、和2-羥基苯基所構(gòu)成的群組。
8.一種藥物組合物，該藥物組合物包含:如權(quán)利要求1至7任一項(xiàng)所述的化合物，及藥學(xué)上可接受的載劑。
9.一種權(quán)利要求1至7任一項(xiàng)所述的化合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
10.一種權(quán)利要求1所述式I化合物的制備方法，

11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的制備方法，其中所述鹵素為氟、氯、或溴。
12.根據(jù)權(quán)利要求10所述的制備方法，其中所述C1-C6烷氧基為甲氧基、或乙氧基。
13.根據(jù)權(quán)利要求10所述的制備方法，其中Ar為攜帶一個(gè)至三個(gè)相同或不同的所述取代基的苯基。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的制備方法,其中Ar選自對(duì)羥基苯基、對(duì)氯苯基、間硝基苯基、3-甲氧基-4-羥基苯基、3，5- 二甲氧基-4-羥基苯基、3，4- 二羥基苯基、4-甲氧基苯基、3,4- 二甲氧基苯基、3,4-亞甲二氧基苯基、2-羥基-4-竣基苯基、和2-羥基苯基所構(gòu)成的群組。
15.根據(jù)權(quán)利要求10所述的制備方法，其中所述催化劑為濃硫酸或濃鹽酸。
16.根據(jù)權(quán)利要求10所述的制備方法，其中R為甲基或乙基，且所述C1-C6烷醇為甲醇或乙醇。
17.根據(jù)權(quán)利要求10所述的制備方法，其中所述惰性溶劑選自乙醚、四氫呋喃、乙二醇二甲醚、二甲基亞砜、二甲基甲 酰胺構(gòu)成的群組。
【文檔編號(hào)】A61P35/00GK103539722SQ201310278480
【公開日】2014年1月29日 申請(qǐng)日期:2013年7月4日 優(yōu)先權(quán)日:2012年7月10日
【發(fā)明者】彭師奇, 趙明, 王文敬, 彭莉 申請(qǐng)人:永光制藥有限公司