一種含吲哚乙酸核心結(jié)構(gòu)的化合物及其應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)學(xué)及藥物化學(xué)領(lǐng)域，涉及一種用于提高腫瘤對(duì)治療的敏感性并降低 惡性腫瘤放化療副作用的化合物及其制備和用途，更具體來說，本發(fā)明提供了一種含吲哚 乙酸核心結(jié)構(gòu)的化合物及其用來增強(qiáng)腫瘤對(duì)治療的敏感性并降低惡性腫瘤放化療副作用 的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 化學(xué)治療和放射治療是癌癥的主要治療手段，然而，這兩種治療措施在臨床上面 臨著共同的挑戰(zhàn)--治療導(dǎo)致的毒副作用和腫瘤對(duì)治療不敏感，由于這兩種治療方法對(duì)正 常細(xì)胞與癌細(xì)胞缺乏選擇性，使正常細(xì)胞受損，產(chǎn)生副作用，患者往往死于放化療所致的 并發(fā)癥，而幸存者的生存質(zhì)量亦非常差；不良反應(yīng)往往也限制了治療劑量的給予，極大地 影響療效。
[0003] 基于上述抗腫瘤治療領(lǐng)域的現(xiàn)狀以及目前的瓶頸，近年來細(xì)胞保護(hù)劑的臨床使用 及靶向抗癌藥的開發(fā)，貌似在一定程度上部分緩解了治療產(chǎn)生的副作用，然而，臨床資料證 實(shí)，新一代的靶向抗癌藥仍有兩大弊端：1.病人對(duì)治療易產(chǎn)生耐受；2.靶向抗癌藥物價(jià)格 昂貴，適應(yīng)癥狹窄。因此，95%左右的腫瘤病人仍然以傳統(tǒng)的治療方式為主。已上市的細(xì)胞 保護(hù)劑如氨磷汀等的適應(yīng)癥非常狹窄，且對(duì)治療效果有明顯的干擾，而傳統(tǒng)的抗氧化劑，如 谷胱苷肽，Vit-E等在臨床上已經(jīng)證實(shí)無效。
[0004] 另一非常棘手的問題則是腫瘤細(xì)胞在治療過程中會(huì)產(chǎn)生耐受，現(xiàn)有的放療增敏 齊IJ，比如甘氨雙唑鈉，僅適合部分腫瘤的放射增敏治療，適應(yīng)癥狹窄，禁忌癥多，并且本身有 明顯的心臟毒性作用，還有促進(jìn)正常組織氧化損傷的弊端。
[0005] 現(xiàn)有的產(chǎn)品要么只具有增敏效應(yīng)，要么只具有減輕副作用的功能，因此，臨床上需 要發(fā)明一種能增強(qiáng)腫瘤對(duì)治療敏感性的同時(shí)還能減輕副作用的新藥物。腫瘤對(duì)治療抵抗的 根源在于細(xì)胞增殖相關(guān)的酶過度活躍，研究發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞過度表達(dá)C0X2是腫瘤對(duì)治療抵 抗的原因之一，抑制C0X2的表達(dá)，可一定程度恢復(fù)腫瘤對(duì)治療的敏感性。然而，臨床實(shí)驗(yàn)結(jié) 果表明，選擇性C0X2抑制劑雖然有一定的增敏效應(yīng)，但由于C0X2抑制劑所致的心血管系統(tǒng) 的副作用限制了它的應(yīng)用。發(fā)明人最新的研究發(fā)現(xiàn)，其實(shí)C0X1的活性才是決定腫瘤細(xì)胞對(duì) 治療是否敏感的關(guān)鍵因數(shù)。也就是說同時(shí)抑制C0X1和C0X2,才能真正達(dá)到最大程度增強(qiáng)腫 瘤對(duì)治療敏感性的目的。而現(xiàn)有能同時(shí)抑制C0X1和C0X2的藥物會(huì)導(dǎo)致強(qiáng)烈的胃腸出血的 副作用和一定的肝臟毒性，大大制約了其實(shí)際應(yīng)用。因此，本領(lǐng)域迫切需要開發(fā)能夠同時(shí)抑 制C0X1和C0X2,并且克服上述腸胃刺激和肝臟毒性的新藥。
[0006] 另外，在癌癥的治療過程中經(jīng)常會(huì)同時(shí)使用抗氧化損傷藥物來緩解治療所致的副 作用，但由于肝臟的第一關(guān)卡效應(yīng)，一些常規(guī)的抗氧化損傷藥物的口服生物利用度很差，所 以體內(nèi)抗氧化的效果差強(qiáng)人意。人們也非常希望開發(fā)出具有較高的生物利用率并且能夠保 持其緩解副作用效果的藥物。
[0007] 本發(fā)明開發(fā)了一種新型的化合物，一舉有效解決了腫瘤治療面對(duì)的兩大瓶 頸---治療抵抗（耐受）和副作用。具體來說，本發(fā)明所開發(fā)的化合物通過不會(huì)造成明顯 的腸胃刺激，避免了肝臟毒性，并且同時(shí)具有極佳的腫瘤增敏效果和保護(hù)正常細(xì)胞使其免 受癌癥治療的副作用影響的效果。發(fā)明人用此化合物對(duì)結(jié)腸癌小鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)性治療，結(jié)果 表明用藥組小鼠的腫瘤體積明顯縮小，正常組織的損傷極大地減輕。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的第一個(gè)方面提供了一種如以下式1所示的化合物，及其藥學(xué)上可接受的 鹽、酯、水合物、有機(jī)溶劑合物：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種如w下式1所示的化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽、醋、水合物、有機(jī)溶劑合物：
在該式（1)中，基團(tuán)R產(chǎn)Ri7分別獨(dú)立地選自氨、氣、氯、漠、楓、Ci-Cs焼基、Ci-Cs焼氧 基、撰基、輕基、氨基、疊氮基、駿基和Ci-Cs焼基亞硫醜基；X為碳原子或氮原子；Y選自W下 基團(tuán)；單鍵、Ci-Cs亞焼基、C e-Cw亞芳基和C 4-C2。亞雜芳基；n為5至20的整數(shù)。
2. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，基團(tuán)R 1至R 4分別獨(dú)立地選自氨、氣、氯、 焼基、C 1-C4焼氧基、撰基和輕基；R 5選自氨、氣、氯、漠、楓、疊氮基和C 1-C3焼基亞硫醜 基；Re至R 9各自獨(dú)立地選自氨、C1-C4焼基和C1-C4焼氧基；R1。至R17分別獨(dú)立地選自氨、C1-C4 焼基、C1-C4焼氧基和氨基；X為碳原子或氮原子；Y選自W下基團(tuán)；單鍵、Ci-Ce亞焼基、Cg-Cu 亞芳基和C4-Cie亞雜芳基；n為5至20的整數(shù)，優(yōu)選n = 10。
3. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物選自下式a至f中任一個(gè)所示 的化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽、醋、水合物、有機(jī)溶劑合物：
4. 一種藥學(xué)組合物，所述藥學(xué)組合物包含： (i) W上權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、醋、水合物、有 機(jī)溶劑合物、藥物前體、代謝中間體W及代謝產(chǎn)物； (ii) 藥學(xué)上可接受的任選的填料、載體和稀釋劑中的一種或多種擬及 (iii) 任選的不同于組分（i)的藥學(xué)活性組分。
5. 如權(quán)利要求4所述的藥學(xué)組合物，其特征在于，所述組分（i)選自；式a至d所示的
化合物中的一種；式a所示化合物和式b所示化合物的混合物；式a所示化合物和式c所 示化合物的混合物；式a所示化合物和式d所示化合物的混合物；式a所示化合物和式e 所示化合物的混合物；式a所示化合物和式f所示化合物的混合物；式b所示化合物和式C 所示化合物的混合物；式b所示化合物和式d所示化合物的混合物；式b所示化合物和式e 所示化合物的混合物；式b所示化合物和式f所示化合物的混合物；式C所示化合物和式d 所示化合物的混合物；式C所示化合物和式e所示化合物的混合物；式C所示化合物和式f 所示化合物的混合物；式d所示化合物和式e所示化合物的混合物；式d所示化合物和式f 所示化合物的混合物；式e所示化合物和式f所示化合物的混合物；式a所示化合物、式b 所示化合物和式C所示化合物的混合物；式a所示化合物、式C所示化合物和式d所示化合 物的混合物；式a所示化合物、式b所示化合物和式e所示化合物的混合物；式a所示化合 物、式b所示化合物和式f所示化合物的混合物；式a所示化合物、式d所示化合物和式e 所示化合物的混合物；式a所示化合物、式d所示化合物和式f所示化合物的混合物；式a 所示化合物、式e所示化合物和式f所示化合物的混合物；式b所示化合物、式C所示化合 物和式d所示化合物的混合物；式b所示化合物、式e所示化合物和式f所示化合物的混合 物；式a所示化合物、式b所示化合物、式C所示化合物和式d所示化合物的混合物。
6. 如權(quán)利要求4或5所述的藥學(xué)組合物，其特征在于，所述（iii)任選的不同于組分 (i)的藥學(xué)活性組分選自W下的一種或多種；烏拉莫斯汀、氨磯下、苯下酸氮芥、氮芥、環(huán)磯 醜胺、紫杉醇、塞替派、順笛、白消安、阿霉素、卡莫司汀、5-氣尿嚼巧、塞來昔布、琉嘿嶺、甲 氨蝶嶺、替加氣、吉非替尼、輕基脈、阿糖胞巧、卡笛、異丙笛、潑尼松、潑尼松龍、地塞米松、 己帰雌酷、雌二醇、雷洛昔芬、丙酸睪麗、司莫司汀、洛莫司汀、硫鳥嘿嶺、依巧泊式、長(zhǎng)春新 堿、異環(huán)磯醜胺、去甲長(zhǎng)春堿、吉西他濱、絲裂霉素和長(zhǎng)春地辛。
7. 如權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的化合物其藥學(xué)上可接受的鹽、醋、水合物、有機(jī)溶劑 合物，或者如權(quán)利要求4-6中任一項(xiàng)所述的組合物，用于制備增強(qiáng)腫瘤對(duì)治療敏感性的藥 物的應(yīng)用。
8. 如權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的化合物其藥學(xué)上可接受的鹽、醋、水合物、有機(jī)溶劑 合物，或者如權(quán)利要求4-6中任一項(xiàng)所述的組合物，用于制備降低惡性腫瘤放療或化療毒 副反應(yīng)的藥物的應(yīng)用。
9. 如權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的化合物其藥學(xué)上可接受的鹽、醋、水合物、有機(jī)溶劑 合物，或者如權(quán)利要求4-6中任一項(xiàng)所述的組合物，用于制備治療炎癥性疾病和退行性疾 病的藥物的應(yīng)用。
10. 如權(quán)利要求7-9中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物是口服藥物。
【專利摘要】一種如以下式1所示的化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、水合物、有機(jī)溶劑合物，在式(1)中，基團(tuán)R1至R17分別獨(dú)立地選自氫、氟、氯、溴、碘、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、羰基、羥基、氨基、疊氮基、羧基和C1-C8烷基亞硫?；?；X為碳原子或氮原子；Y選自以下基團(tuán)：?jiǎn)捂I、C1-C8亞烷基、C6-C20亞芳基和C4-C20亞雜芳基；n為5至20的整數(shù)。本發(fā)明還提供了包含所述化合物的藥學(xué)組合物及其在腫瘤治療領(lǐng)域的應(yīng)用。
【IPC分類】A61P35-02, A61P35-00, C07D209-26, C07C317-44, A61P29-00, A61K31-216, A61K31-405
【公開號(hào)】CN104592091
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510040470
【發(fā)明人】冉瑞瓊, 鄧廉夫, 李玉明, 周欣, 李瀚旻, 王海勇, 唐國(guó)濤, 趙子淏, 王健生, 袁定清, 王建華
【申請(qǐng)人】冉瑞瓊
【公開日】2015年5月6日
【申請(qǐng)日】2015年1月27日