多肽環(huán)氧酮化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開的新化合物和藥物組合物可作為蛋白酶體的抑制劑。本發(fā)明提供的化合物能抑制蛋白酶體的CT-L，T-L和PGPH三種活性，可用于治療與蛋白酶體相關(guān)的各種疾病。
【專利說明】多肽環(huán)氧酮化合物
相關(guān)申請的交叉引用
[0001]本申請要求于2012年7月26日提交的美國臨時(shí)申請?zhí)?1 / 675，827的優(yōu)先權(quán)，以及于2012年9月20日提交的中國申請?zhí)?01210352544.5的優(yōu)先權(quán)。兩份申請都在此全文引用并入。
發(fā)明領(lǐng)域
[0002]本發(fā)明涉及多肽環(huán)氧酮結(jié)構(gòu)的化合物。這些化合物可以用于抑制蛋白酶體的活性。
技術(shù)背景 [0003]蛋白酶體是一個(gè)具有多催化功能的蛋白酶復(fù)合體，在細(xì)胞內(nèi)蛋白的降解過程中起關(guān)鍵作用。通常認(rèn)為蛋白酶體在體內(nèi)以26S蛋白酶體存在，其分子量約為2000kDa，包含有一個(gè)20S核心顆粒(20S蛋白酶體)和兩個(gè)19S調(diào)節(jié)顆粒。20S核心顆粒為中空結(jié)構(gòu)，將降解蛋白質(zhì)的活性位點(diǎn)圍在空腔中。核心顆粒的每一端都連接著一個(gè)19S調(diào)節(jié)顆粒，每個(gè)調(diào)節(jié)顆粒都含有多個(gè)ATP酶活性位點(diǎn)和泛素結(jié)合位點(diǎn)；調(diào)節(jié)顆?？梢宰R別多泛素化的蛋白質(zhì)，并將它們傳送到核心顆粒中。除了 19S調(diào)節(jié)顆粒外，還存在另一種調(diào)節(jié)顆粒，即IlS顆粒；IlS調(diào)節(jié)顆?？梢砸灶愃朴?9S顆粒的方式與核心顆粒結(jié)合；IlS顆粒可能在降解外源肽上發(fā)揮作用。核心顆粒20S蛋白酶體分子量約為700kDa，有28個(gè)亞基構(gòu)成4個(gè)環(huán)。在酵母和其它真核生物中，兩個(gè)外環(huán)各由7個(gè)α亞基構(gòu)成，兩個(gè)內(nèi)環(huán)各由七個(gè)β亞基組成。α環(huán)是19S或IlS調(diào)節(jié)復(fù)合體的結(jié)合位點(diǎn)，也是兩個(gè)β內(nèi)環(huán)的物理屏障。兩個(gè)β內(nèi)環(huán)含有蛋白酶的催化活性位點(diǎn)，蛋白質(zhì)的降解由20S核心顆粒中的β亞基進(jìn)行。在體內(nèi)，抑制20S蛋白酶體很容易與抑制26S蛋白酶體直接關(guān)聯(lián)。已知有兩種形式的蛋白酶體:一種是結(jié)構(gòu)蛋白酶體，存在于絕大多數(shù)真核生物的細(xì)胞內(nèi)；另一種是免疫蛋白酶體，主要存在于造血細(xì)胞及暴露于炎性細(xì)胞因子的細(xì)胞中。蛋白酶體介導(dǎo)的蛋白質(zhì)降解是一個(gè)高度有規(guī)律可循的過程，是細(xì)胞內(nèi)各種生化過程所必需的程序。通過使用不同的肽底物，已定義了真核生物蛋白酶體的三個(gè)主要蛋白酶活性:糜蛋白酶樣活性(Chymotrypsin-Like,簡寫為CT-L),其功能為水解大的疏水氨基酸殘基；胰蛋白酶樣活性(Trypsin-Like，簡寫為T-L)，其功能為水解堿性氨基酸殘基；及肽基谷氨酰肽水解活性(Peptidyl Glutamyl Peptide Hydrolyzing,簡寫為PGPH)，其功能為水解酸性氨基酸殘基。很長時(shí)間以來蛋白酶體一直被認(rèn)為是藥物開發(fā)有吸引力的分子祀標(biāo)，并且在抗腫瘤藥物領(lǐng)域獲得了臨床驗(yàn)證(Orlowski and Kuhn,Clm.Cancer Res.(2008)，14，1649—1657)。
[0004]已有幾類小分子化合物被用來抑制蛋白酶體活性，這些化合物包括肽硼酸，β 內(nèi)酯和多妝環(huán)氧酮(Bennett and Kirk, Current Opinion in DrugDiscovery&Development(2008),11,616-625 ；Borissenko and GrolI, Chem.Rev.(2007) 107,687-717)。然而，這些化合物通常缺乏適當(dāng)?shù)奶禺愋耘c生物活性，難以用來在分子水平，細(xì)胞水平及體內(nèi)充分開發(fā)和利用蛋白酶體。例如，多肽硼酸和內(nèi)酯都是非特異性的20S蛋白酶體抑制劑，因?yàn)樗鼈円部梢砸种破渌鞍酌?Borissenko and Groll,Chem.Rev.(2007) 107,687-717 ;Myung et al., Medicinal Research Reviews(2001),21,245-273)。這就可能導(dǎo)致這些抑制劑在體內(nèi)除了抑制蛋白酶體以外也抑制其它蛋白酶，從而產(chǎn)生脫靶毒性。另一方面，在專利US683109981，W02005 / 105827，CN101044157A，US2007 / 0105786A1中公開的多肽環(huán)氧酮作為20S蛋白酶體的抑制劑具有高度的選擇性。但是這些多肽環(huán)氧酮只抑制20S蛋白酶體的CT-L活性，而不能抑制T-L活性和/或PGPH活性。已有研亢表明，同時(shí)抑制20S蛋白酶體的CT-L，T-LJP PGPH三個(gè)活性，可以比抑制其中一個(gè)或兩個(gè)活性更顯著地減少蛋白質(zhì)水解，從而對抑制腫瘤細(xì)胞生長產(chǎn)生協(xié)同作用，提高腫瘤治療的療效(Chauchan et al., Blood (2008), 111,1654一1664 ；Kisselev et al.，J.Biol.Chem.(2006)，281，8582-8590)。因此，有必要開發(fā)出能同時(shí)抑制蛋白酶體的CT-L，T-LjP PGPH三個(gè)活性的新型蛋白酶體抑制劑。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明提供具有肽環(huán)氧酮結(jié)構(gòu)的化合物，這些化合物能同時(shí)抑制蛋白酶體的CT-L, T-LjP PGPH 活性。
[0006]在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明的化合物具有如下式(I)所示的結(jié)構(gòu)，及其對映體，非對映體，互變異構(gòu)體，和藥物可接受的鹽或溶劑化物或前體藥物:
【權(quán)利要求】
1.具有式(I)所示結(jié)構(gòu)的化合物，及其對映體，非對映體，互變異構(gòu)體，和藥物可接受的鹽或溶劑化物或前體藥物:
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，及其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、及其藥物可接受的鹽、溶劑化物或藥物前體，其中所述化合物包括選自式1-1，1-2，1-3，1-4，1-5，1-6，1-7，1-8，1-9，1-10，1-11, 1-12, 1-13, 1-14, 1-15, 1-16 的結(jié)構(gòu)。
3.如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中所述式(I)的化合物具有式(II)所示的結(jié)構(gòu):
4.如權(quán)利要求3所述的化合物，及其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或藥物前體，其中所述化合物包括選自化合物1，2，3，4，5，7，8，9，10，11，12，13,20,25,27 和 28 的結(jié)構(gòu)。
5.如權(quán)利要求1或3所述的化合物，所述式(I)的化合物具有式(III)所示的結(jié)構(gòu):
6.如權(quán)利要求1或3中的化合物，其中所述式(I)的化合物具有式(IV)所示的結(jié)構(gòu):
7.如權(quán)利要求1或3所述的化合物，其中所述式(I)的化合物具有式(V)所示的結(jié)構(gòu):
8.如權(quán)利要求1或3所述的化合物，其中所述式(I)的化合物具有式(VI)所示的結(jié)構(gòu):
9.如權(quán)利要求1或3所述的化合物，其中所述式(I)的化合物具有式(VII)所示的結(jié)構(gòu)

10.如權(quán)利要求1或3所述的化合物，其中所述式(I)的化合物具有式(VIII)所示的結(jié)構(gòu):
11.藥物組合物包括權(quán)利要求1-10中的任一化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
12.—種特異性抑制20S蛋白酶體的催化活性的方法，包括給予治療有效劑量的權(quán)利要求1-10中的化合物。
13.如權(quán)利要求11所述的方法，其中所述20S蛋白酶體的CT-L活性，T-L活性和PGPH活性都被同時(shí)抑制。
14.一種治療與蛋白酶體相關(guān)疾病的方法，包括給予治療有效劑量的權(quán)利要求1-10中的化合物。
15.權(quán)利要求1-10中化合物在制備用于治療與20S蛋白酶體相關(guān)的疾病的藥物中的用途。
16.權(quán)利要求14中的方法或者權(quán)利要求15中的用途，其中所述20S蛋白酶體相關(guān)的疾病選自下組:癌癥，神經(jīng)中毒/退行性疾病，阿爾茲海默癥，缺血性疾病，炎癥，免疫相關(guān)的疾病，HIV感染，器官移植排斥，感染性休克，抗原呈遞抑制，病毒基因表達(dá)減少，寄生蟲感染，酸中毒相關(guān)的疾 病，黃斑變性，肺部疾病，肌肉萎縮癥，纖維化疾病，骨骼和毛發(fā)生長疾病。
【文檔編號】A61P11/00GK103570806SQ201310317766
【公開日】2014年2月12日 申請日期:2013年7月26日 優(yōu)先權(quán)日:2012年7月26日
【發(fā)明者】范曉青, 岑堅(jiān) 申請人:圣特萊國際公司