作為用于治療增生性疾病的mek抑制劑的吖丁啶的制作方法
【專利摘要】本申請(qǐng)公開了式（I）的化合物及其藥物可接受鹽和溶劑合物。這類化合物是MEK抑制劑并可用于治療增生性疾病，例如癌癥。本申請(qǐng)還公開了含有這類化合物的藥物組合物以及使用本發(fā)明的化合物和組合物治療癌癥的方法。
【專利說明】作為用于治療增生性疾病的MEK抑制劑的吖丁啶
[0001]本案是申請(qǐng)?zhí)枮?00680044947.6，申請(qǐng)日為2006_10_5，題目為“作為用于治療增生性疾病的MEK抑制劑的吖丁啶”的申請(qǐng)的分案?！炯夹g(shù)領(lǐng)域】
[0002]本發(fā)明涉及可用于治療哺乳動(dòng)物的過度增生性疾病，例如癌癥的某些MEK抑制劑。本發(fā)明還涉及使用這類化合物治療哺乳動(dòng)物，尤其是人類的過度增生性疾病的方法，以及含有這類化合物的藥物組合物。
[0003]對(duì)相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0004]本申請(qǐng)依據(jù)35U.S.C.119(e)要求2005年10月7日提交的共同待審的臨時(shí)申請(qǐng)第60/724，578號(hào)和2006年5月23日提交的第60/802，840號(hào)的優(yōu)先權(quán)，其公開內(nèi)容全部引入本文以供參考。
【背景技術(shù)】
[0005]用于治療癌癥的藥劑的特異性的改進(jìn)相當(dāng)受關(guān)注，因?yàn)槿绻梢越档团c這些藥劑的施用相關(guān)的副作用就可以實(shí)現(xiàn)治療益處。傳統(tǒng)上，癌癥治療中的顯著改進(jìn)與通過新機(jī)制發(fā)揮作用的治療劑的識(shí)別相關(guān)。
[0006]蛋白質(zhì)激酶是催化蛋白質(zhì)，特別是蛋白質(zhì)的酪氨酸、絲氨酸、蘇氨酸殘基上的羥基的磷酸化的酶。這種看似簡(jiǎn)單的活性的影響是驚人的；細(xì)胞分化和增生，即細(xì)胞生命的幾乎所有方面無論如何都要依賴于蛋白質(zhì)激酶活性。此外，異常蛋白質(zhì)激酶活性與疾病宿主相關(guān)，從相對(duì)不危害生命的疾病，例如牛皮癬，到極其致命的疾病，例如成膠質(zhì)細(xì)胞瘤(腦癌)。
[0007]蛋白質(zhì)激酶可以分成受體型和非受體型。受體型酪氨酸激酶具有細(xì)胞外、透膜和細(xì)胞內(nèi)部分，而非受體型酪氨酸激酶完全是細(xì)胞內(nèi)的。它們由大量具有多樣生物活性的透膜受體構(gòu)成。實(shí)際上，已經(jīng)識(shí)別出受體型酪氨酸激酶的大約20種不同的亞科。一種被稱作HER亞科的酪氨酸激酶亞科由EGFR (HER1)、HER2、HER3和HER4構(gòu)成。迄今識(shí)別出的這種受體亞科的配體包括上皮生長(zhǎng)因子、TGF-α、雙調(diào)蛋白(amphiregulin)、HB-EGF、β細(xì)胞素(betacellulin)和調(diào)蛋白。這些受體型酪氨酸激酶的另一亞科是胰島素亞科，包括INS-R、IGF-1R 和 IR-R。PDGF 亞科包括 PDGF-α 和 β 受體、CSFIR、c_kit 和 FLK-1I。此外，還有FLK科，其由激酶插入?yún)^(qū)域受體(KDR)、胎肝激酶-1 (FLK-1)、胎肝激酶-4 (FLK-4)和fms樣酪氨酸激酶-1 (f lt-Ι)構(gòu)成。TOGF和FLK科由于這兩類的相似性通常放在一起考慮。對(duì)于受體型酪氨酸激酶的詳細(xì)論述，參見Plowman等人，DN&P7(6):334-339, 1994，其經(jīng)此引入本文以供參考。
[0008]非受體型酪氨酸激酶也包括許多亞科，包括Src、Frk、Btk、Csk、Abl、Zap70、Fes/Fps、Fak、Jak、Ack和IJMK。這些亞科各自進(jìn)一步細(xì)分成各種受體。例如，Src亞科是最大的亞科之一并包括Src、Yes、Fyn、Lyn> Lck、Blk、Hck、Fgr和Yrk。Src亞科的酶與瘤形成有關(guān)。對(duì)于非受體型酪氨酸激酶的更詳細(xì)論述，參見Bolen, Oncogene, 8:2025-2031 (1993)，其經(jīng)此引入本文以供參考。[0009]由于蛋白質(zhì)激酶及其配體在各種細(xì)胞活動(dòng)中起到關(guān)鍵作用，蛋白質(zhì)激酶的酶活性的失調(diào)可導(dǎo)致細(xì)胞性質(zhì)的改變，例如與癌有關(guān)的不受控的細(xì)胞生長(zhǎng)。除了腫瘤適應(yīng)癥外，改變的激酶信號(hào)還涉及許多其它病理疾病。這些包括但不限于:免疫失調(diào)癥、心血管疾病、炎癥和退行性疾病。因此，受體和非受體蛋白質(zhì)激酶對(duì)于小分子藥物的發(fā)現(xiàn)是有吸引力的目標(biāo)。
[0010]激酶調(diào)節(jié)的治療應(yīng)用的一個(gè)特別有吸引力的目標(biāo)涉及腫瘤適應(yīng)癥。例如，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的用于治療慢性骨髓性白血病(CML)和胃腸基質(zhì)癌(gastrointestinal stroma cancer)的 Gleevec? (甲橫酸伊馬替尼，Novartis Pharmaceutical Corporation of EastHanover, NJ制造)已經(jīng)成功表現(xiàn)出用于癌癥治療的蛋白質(zhì)激酶活性調(diào)節(jié)。Gleevec是選擇性的Abl激酶抑制劑。
[0011]細(xì)胞增殖和血管生成-瘤生長(zhǎng)和存活所需的兩種關(guān)鍵的細(xì)胞過程(Matter
A.Drug Disc Technol20016, 1005-1024)——的調(diào)節(jié)(特別是抑制)，是小分子藥物開發(fā)的有吸引力的目標(biāo)?？寡苌芍委煼ù韺?shí)體瘤和與失調(diào)的血管化有關(guān)的其它疾病，包括缺血性冠狀動(dòng)脈病、糖尿病視網(wǎng)膜病、牛皮癬和風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的潛在的重要治療途徑。此外，細(xì)胞抗增殖劑對(duì)于減緩或停止腫瘤生長(zhǎng)是理想的。
[0012]在抗血管生成和抗增殖活性方面，小分子調(diào)節(jié)法的一個(gè)特別有吸引力的目標(biāo)是MEK0 MEKl (MPK/ERK Sinase)的抑制是控制依賴于異常ERK/MAPK路徑信號(hào)傳輸?shù)哪[瘤生長(zhǎng)的有前景的策略(Solit等人，2006;ffellbrock等人，2004)。MEK-ERK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)(cascade)是響應(yīng)生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子和激素而調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、分化和凋亡的保守路徑。這種路徑在通常在人類腫瘤中上調(diào)或變異的Ras的下游發(fā)揮作用。已經(jīng)證實(shí)，MEK是Ras功能的關(guān)鍵效應(yīng)物。在所有腫瘤的30%中，ERK/MAPK路徑上調(diào)，并且已經(jīng)分別在所有癌癥的22%和18%中識(shí)別出K-Ras和B-Raf的致癌活化變異(Allen等人，2003;BamfordS，2004;Davies 等人，2002;Malumbres 和 Barbacid, 2003)。大部分的人類癌癥，包括 66%(B-Raf)的惡性黑素瘤、60% (K-Ras)和4% (B-Raf)的胰腺癌、50%的結(jié)直腸癌(結(jié)腸，特別地，K-Ras:30%，B-Raf: 15%),20% (K-Ras)的肺癌、27% (B-Raf )乳頭狀甲狀腺癌和未分化甲狀腺癌、和10-20% (B-Raf)的子宮內(nèi)膜卵巢癌，涉及激活Ras和Raf變異。已經(jīng)表明，ERK路徑的抑制，特別是MEK激酶活性的抑制，主要由于細(xì)胞-細(xì)胞接觸和活動(dòng)性的降低以及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)表達(dá)的下調(diào)而產(chǎn)生抗轉(zhuǎn)移和抗血管生成作用。此外，如在細(xì)胞培養(yǎng)和在體內(nèi)人腫瘤異種移植物的原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性生長(zhǎng)中所見，顯性負(fù)MEK或ERK的表達(dá)降低了突變Ras的轉(zhuǎn)化能力。因此，MEK-ERK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑是到達(dá)干預(yù)療法的靶的適當(dāng)路徑。
[0013]因此，特異性抑制、調(diào)節(jié)和/或調(diào)整激酶，特別是MEK的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的小分子化合物的識(shí)別，是治療或預(yù)防與癌癥相關(guān)的病狀的理想方式，并且是本發(fā)明的目的。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0014]下列內(nèi)容僅概述了本發(fā)明的某些方面而不是限制性的。下面更充分描述這些方面和其它方面和實(shí)施方式。本說明書中引用的所有參考文獻(xiàn)均完整引入本文以供參考。在本說明書的明確公開與為參考而引入的參考文獻(xiàn)之間存在差異的情況下，應(yīng)該以本說明書中的明確公開為準(zhǔn)。
[0015]本發(fā)明提供了 抑制、調(diào)節(jié)和/或調(diào)整激酶，特別是MEK的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的化合物。本發(fā)明的化合物是可用于治療人類的過度增生性疾病(例如癌癥)的某些吖丁啶-1-基(2-(2-氟苯基氨基)環(huán))甲酮衍生物。本發(fā)明還提供了制造該化合物的方法、使用這類化合物治療人類的過度增生性疾病的方法和含有這類化合物的藥物組合物。
[0016]在一方面，本發(fā)明提供式I的化合物或其藥物可接受鹽或溶劑合物:
[0017]
【權(quán)利要求】
1.式I的化合物:
2. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其選自B組和C組，其中 B鉬 A是噻吩-3，4-二基、苯并[d]異噁唑-5，6-二基、IH-吲唑-5,6-二基(任選在NI位置上被R19取代，其中R19是烷基或烯基)、苯并[d]噁唑-5，6-二基、IH-苯并[d]咪唑-5，6-二基(任選在NI位置上被R19取代，其中R19是烷基或烯基)、IH-苯并[d] [1,2, 3]三唑-5，6-二基(任選在NI位置上被R19取代，其中R19是烷基或烯基)、咪唑并[l，2-a]吡啶_6，7-二基、口曾琳_6，7- 二基、喧琳-6, 7- 二基、吡淀-3，4- 二基、1-環(huán)氧-吡淀_3，4- 二基、[I, 2, 4] 二唑并[4，3-a]吡啶-6，7- 二基、或2，3- 二氫咪唑并[1，2_a]吡啶-6，7- 二基；其中A不被取代或任選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自R1C1、R12、R14、R16和R19的基團(tuán)取代，其中R1C1、R12、R14和R16獨(dú)立地為氫、烷基、鹵素或氨基；且R19是氫或烷基； X是鹵素； R\R2>R5 和 R6 是氫； R3是氫或羥基； R4是_NR8R8’、雜環(huán)烷基、雜芳基或烷基；其中所述烷基任選被_NR8R8’取代，且其中所述雜芳基任選被烷基取代； R7是鹵素； R8是氫!或烷基；且 R8’是氫、烷基或環(huán)烷基；其中所述環(huán)烷基不被取代或任選被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自羥基和烷基的基團(tuán)取代； C組 A是




I

3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3是鹵素、硝基、-NR8R8,、-OR8、-NHS(O) 2R8、-CN、-S (O) mR8,-S (O) 2NR8R8’、-C (0) R8、-C (0) OR8、-C (0) NR8R8^-NR8C (0) OR8’、-NR8C (0) NR8’ R8’’、-NR8C (0)OR8’、-NR8C_8’、-CH2N(R2s) (NR25aR25b)、-CH2NR25C(=NH) (NR25aR25b)、-CH2NR25C(=NH) (N(R25a)(NO2))、-CH2NR25C (=NH) (N(R25a) (CN))、-CH2NR25C (=NH) (R25)、-CH2NR25C (NR25aR25b) =CH (NO2)、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基；其中所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基獨(dú)立地不被取代或任選被一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)、五個(gè)、六個(gè)或七個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、烷基、鹵代烷基、硝基、任選被取代的環(huán)烷基、任選被取代的雜環(huán)烷基、任選被取代的芳基、任選被取代的芳烷基、任選被取代的雜芳基、任選被取代的雜芳基烷基、-OR8、-NR8R8’、-NR8S (O) 2R9、-CN、-S (0) mR\ -C (0) R8、-C (0) OR8、-C (0) NR8R8’、-NR8C (0) NR8’ R8’’、-NR8C (0) OR8’和-NR8C (0)R8’的基團(tuán)取代；且R4如權(quán)利要求1中所定義；或R3和R4和與它們連接的碳一起形成C(O)或C (=NOH)； R25和R25b獨(dú)立地為氫、烷基、烯`基、任選被取代的環(huán)烷基或任選被取代的芳基；且 R25a是氫、烷基或烯基。
4.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3和R4獨(dú)立地為鹵素、硝基、-NR8R8,,-OR8、-NHS(O)2R8' -CN、-S(O)111R8' -S (0) 2NR8R8’、-C(O) R8, -C(O) OR8、_C(0)NR8R8’、-NR8C(O)OR8’、-NR8C (0) NR8’R8’’、-NR8C (0) OR8’、-NR8C (0)R8，、-CH2N(R25) (NR25aR25b)、-CH2NR25C (=NH)(NR25aR25b)、-CH2NR25C (=NH) (N(R25a) (NO2))、-CH2NR25C (=NH) (N(R25a) (CN))、-CH2NR25C (=NH)(R25)、-CH2NR25C(NR25aR25b)=CH(NO2)、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基；其中所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基獨(dú)立地不被取代或任選被一個(gè)、兩個(gè)、二個(gè)、四個(gè)、五個(gè)、六個(gè)或七個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、烷基、鹵代烷基、硝基、任選被取代的環(huán)烷基、任選被取代的雜環(huán)烷基、任選被取代的芳基、任選被取代的芳烷基、任選被取代的雜芳基、任選被取代的雜芳基烷基、-OR8、-NR8R8,、-NR8S(O)2R9' -CN、-S (O)mR9, -C(O)R8, -C(O) OR8、-C(O)NR8R8’、-NR8C(0)NR8’R8’’、-NR8C(0) OR8,和-NR8C(0)R8’的基團(tuán)取代；或妒和 R4 和與它們連接的碳一起形成C(O)或C (=NOH)； R25和R25b獨(dú)立地為氫、烷基、烯基、任選被取代的環(huán)烷基或任選被取代的芳基；且 R25a是氫、烷基或烯基。
5.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R7為鹵素。
6.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中X是鹵素。
7.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1、R2、R5和R6為氫。
8.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3是氫、鹵素、羥基、氨基或烷氧基。
9.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R4是氫、-NR8R8,、-C(0)NR8R8’、-NR8C(O)OR8’、-NR8C (O) R8’、-CH2N(R2s) (NR25aR25b)、-CH2NR25C (=NH) (NR25aR25b)、-CH2NR25C (=NH)(N (R25a) (NO2))、-CH2NR25C (=NH) (N (R25a) (CN))、-CH2NR25C (=NH) (R25)、-CH2NR25C (NR25aR25b)=CH(NO2)、烷基、烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基或雜芳基；其中所述烷基不被取代或任選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)-OR8、鹵素、硝基、_S(0)mR9、任選被取代的雜環(huán)烷基、-NR8R8’、-NR8C(O)R8’、-NR8S(O)2R9, -NR8C(O)OR8’、芳基取代；其中所述環(huán)烷基不被取代或任選被一個(gè)或兩個(gè)-NR8R8’取代；其中所述雜環(huán)烷基不被取代或任選被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自烷基和-C (O)OR8的基團(tuán)取代；且其中所述雜芳基任選被_NR8R8’取代； R25和R25b獨(dú)立地為氫、烷基、烯基、任選被取代的環(huán)烷基或任選被取代的芳基；且 R25a是氫、烷基或烯基。
10.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中
R1 是鹵素、硝基、-NR8R8,、-OR8、-NHS (O) 2R8、-CN、-S (O) mR8, -S (0) 2NR8R8’、-C (0) R8、-C (0)OR8、-C(0)NR8R8’、-NR8C (0) OR8’、-NR8C (0) NR8’R8’’、-NR8C (0) OR8’、-NR8C (0)R8’、-CH2N(R2s)(NR25aR25b)、-CH2NR25C (=NH) (NR25aR25b)、-CH2NR25C (=NH) (N(R25a) (NO2)),-CH2NR25C (=NH) (N(R25a)(CN))、-CH2NR25C (=NH) (R25)、或-CH2NR25C (NR25aR25b) =CH (NO2)、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基；其中所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜芳基、或雜環(huán)烷基獨(dú)立地不被取代或任選被一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)、五個(gè)、六個(gè)或七個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、烷基、鹵代烷基、硝基、任選被取代的環(huán)烷基、任選被取代的雜環(huán)烷基、任選被取代的芳基、任選被取代的芳烷基、任選被取代的雜芳基、-OR8、-NR8R8,、-NR8S(O)2R9' -CN、-S (O)mR9, -C(O)R8, -C(O) OR8、-C(O)NR8R8’、-NR8C (0) NR8’ R8’ ’、-NR8C (0) OR8’ 和-NR8C (0) R8’ 的基團(tuán)取代； R3是羥基；且R4是雜環(huán)烷基、烷基或雜芳基，其中所述烷基任選被-NR8R8’取代，且其中所述雜芳基任選被烷基取代； R25和R25b獨(dú)立地為氫、烷基、烯基`、任選被取代的環(huán)烷基或任選被取代的芳基；且 R25a是氫、烷基或烯基。
11.如權(quán)利要求1所述的化合物，其選自B組，其中A是噻吩-3，4-二基、苯并[d]異噁唑-5，6- 二基、IH-吲唑-5，6- 二基(任選在NI位置上被R19取代，其中R19是烷基或烯基)、苯并[d]噁唑-5，6- 二基、IH-苯并[d]咪唑-5，6- 二基(任選在NI位置上被R19取代，其中R19是烷基或烯基)、IH-苯并[d] [I, 2，3]三唑-5，6- 二基(任選在NI位置上被R19取代，其中R19是烷基或烯基)、咪唑并[1，2-a]吡啶-6，7- 二基、噌啉-6，7- 二基、喹啉_6，7- 二基、吡淀_3，4- 二基、1-環(huán)氧-吡淀_3，4- 二基、[I, 2, 4] 二唑并[4, 3-a]吡淀-6，7- 二基、或2，3- 二氫咪唑并[1，2-a]吡啶-6，7- 二基。
12.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中A是噻吩-3，4-二基；RW和R12是氫；X和R7是鹵素；且R1、R2、R5和R6是氫。
13.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3是氫或羥基；且R4是-NR8R8’、雜環(huán)烷基、雜芳基或烷基，其中所述烷基任選被-nr8r8’取代。
14.如權(quán)利要求1所述的化合物，其選自B組，其中A是苯并[d]異噁唑-5，6-二基；R10、R12和R14獨(dú)立地為氫、鹵素或烷基；R\R2>R5和R6是氫；X和R7是鹵素；R3是羥基；且R4是雜環(huán)烷基、烷基或雜芳基，其中所述烷基任選被_NR8R8’取代，且其中所述雜芳基任選被烷基取代。
15.如權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式I(g)或I (h):
16.如權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式I(i)或I (j):
17.如權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式I(η)或I (ο):
18.如權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式I(P):
19.如權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式I(q):
20.如權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式I(r):
21.如權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式I(S):
22.如權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式I(u)、I (V)、I (w)或I (χ):



23.如權(quán)利要求1所述的化合物，其選自C組且具有式I(y)或I (z):

24.如權(quán)利要求1所述的化合物，其選自D組且具有式I(aa)或I (bb):
25.如權(quán)利要求1所述的化合物，其選自:
26.—種藥物組合物，包括如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥物可接受鹽、以及藥物可接受載體、賦形劑或稀釋劑。
27.—種抑制MEK的方法，包括對(duì)患者施用治療有效量的如權(quán)利要求1所述的化合物、或其藥物可接受鹽、以及任選的藥物可接受載體、賦形劑或稀釋劑。
28.一種治療疾病、功能紊亂或綜合征的方法，所述方法包括對(duì)患者施用如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥物可接受鹽、或包括治療有效量的如權(quán)利要求1所述的化合物和藥物可接受載體、賦形劑或稀釋劑的藥物組合物。
29.如權(quán)利要求28所述的方法，其中所述疾病是增生性疾病。
30.一種治療癌癥的方法，所述方法包括對(duì)患者施用治療有效量的如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥物可接受鹽、或包括治療有效量的如權(quán)利要求1所述的化合物和藥物可接受載體、賦形劑或稀釋劑的藥物組合物。
31.如權(quán)利要求30所述的方法，其中所述癌癥是黑素瘤、結(jié)腸癌、直腸癌、胰腺癌、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞`肺癌、乳頭狀甲狀腺癌和未分化甲狀腺癌、子宮內(nèi)膜癌或卵巢癌。
【文檔編號(hào)】A61P35/02GK103524392SQ201310366896
【公開日】2014年1月22日 申請(qǐng)日期:2006年10月5日 優(yōu)先權(quán)日:2005年10月7日
【發(fā)明者】N.艾, N.K.阿南德, O.J.鮑爾斯, J.布塞紐斯, S.科斯坦佐, J.K.柯蒂斯, L.杜本科, A.A.喬希, A.R.肯尼迪, A.I.金, E.科爾通, J-C.L.馬納羅, C.J.皮托, K.D.賴斯, T.H.曾, S.C.德菲納, C.M.布萊齊 申請(qǐng)人:?？巳Ｋ构煞萦邢薰?br>