氨甲環(huán)酸固體緩釋片劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及醫(yī)藥制劑領(lǐng)域，尤其涉及氨甲環(huán)酸固體緩釋片劑及其制備方法。所述的氨甲環(huán)酸固體緩釋片劑按重量百分比包括氨甲環(huán)酸40%~60%，不溶性緩釋骨架材料35%~55%，潤滑劑0.5%~5%。本發(fā)明中涉及的輔料價格便宜，容易獲得，選擇范圍大；制備工藝簡單，制備方式多種多樣，可以根據(jù)已有的設(shè)備選擇合適的工藝，并且有利于產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)；采用不溶性緩釋骨架材料制備而成的固體制劑，體外釋放受周圍環(huán)境的影響小，批內(nèi)、批間差異小并且質(zhì)量穩(wěn)定。
【專利說明】氨甲環(huán)酸固體緩釋片劑及其制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥制劑領(lǐng)域，尤其涉及氨甲環(huán)酸固體緩釋片劑及其制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 月經(jīng)過多，是指經(jīng)期超過7 d或（和）月經(jīng)量多于80 mL的病理現(xiàn)象，是育齡期和 圍絕經(jīng)期婦女的常見癥狀，病因包括功能失調(diào)性子宮出血及器質(zhì)性疾病，在世界范圍內(nèi)約 30%的育齡期婦女罹患有月經(jīng)過多。在美國，每年約有3百萬的婦女被診斷為月經(jīng)過多；在 英國，月經(jīng)過多占子宮切除術(shù)病因的50%。月經(jīng)過多是一個嚴(yán)重的社會問題，不僅可導(dǎo)致嚴(yán) 重的貧血，還可影響患者社交活動、性生活及心理健康，嚴(yán)重影響著患者的生活質(zhì)量。約35% 的月經(jīng)過多患者將最終選擇手術(shù)治療，然而在所有因月經(jīng)過多而選擇子宮切除的患者中， 近50%的患者術(shù)后子宮標(biāo)本病理切片表現(xiàn)為正常。臨床上對這些找不到原因的月經(jīng)過多患 者（除月經(jīng)過多外，雖經(jīng)細(xì)致檢查沒有發(fā)現(xiàn)任何內(nèi)分泌功能異常及器質(zhì)性病變），以特發(fā)性 月經(jīng)過多給予概括。基于手術(shù)的風(fēng)險及相關(guān)并發(fā)癥，尤其是對于年輕生育要求或?qū)⒔^經(jīng) 的婦女，手術(shù)并非最佳選擇，恰當(dāng)?shù)乃幬镏委熆擅黠@降低手術(shù)比例。藥物治療具有無創(chuàng)、保 留生育功能的優(yōu)勢，治療方法包括服用孕激素類藥物，抗纖溶治療，非留體類消炎藥等。孕 激素類藥物是目前治療月經(jīng)過多使用最多的藥物。研究也證實孕激素藥物可作為黃體期替 代治療有效減少無排卵性月經(jīng)過多患者的月經(jīng)量。但對于排卵性月經(jīng)過多患者，孕激素類 藥物僅對20%的患者有效。在歐洲及英國，氨甲環(huán)酸已作為特發(fā)性（原因不明的）月經(jīng)過 多患者、近期有生育要求或不愿意選擇激素治療的月經(jīng)過多患者的一線藥物。研究表明，嚴(yán) 重月經(jīng)過多的婦女在服用氨甲環(huán)酸2~3g/天，連續(xù)服用5天后，降低了其子宮內(nèi)膜纖溶酶 原激活物的活性，并且減少了經(jīng)血纖溶，達(dá)到了很好的療效。此外，健康受試者體內(nèi)的氨甲 環(huán)酸血藥濃度低于lOmg/mL對于血小板計數(shù)、凝血時間等將失去作用。所以，將氨甲環(huán)酸 制備成緩釋制劑將會對治療月經(jīng)過多產(chǎn)生較好的療效。但是，氨甲環(huán)酸易溶于水，親水性極 強(qiáng)，所以，如何控制其釋藥速度，使其在經(jīng)期維持穩(wěn)態(tài)血藥濃度成為該藥制劑方面的難點。
[0003] 目前氨甲環(huán)酸在國內(nèi)上市劑型有普通片劑、膠囊、注射用粉針、注射劑，用于一般 止血。國內(nèi)有一篇專利，公開了一種制備氨甲環(huán)酸緩釋制劑的配方及制備方法，該方法采用 將氨甲環(huán)酸和親水性凝膠骨架材料進(jìn)行濕法制粒后壓片（或制備顆粒劑或灌裝膠囊)，或采 用干法制粒壓片，或粉末直接壓片的方式。而本發(fā)明通過研究，實現(xiàn)了另外一種與之不同的 制備氨甲環(huán)酸緩釋片的方法，即采用不溶性骨架材料進(jìn)行制粒后壓片或粉末直接壓片，而 且與其相比，制備的方式更加靈活多樣。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的在于提供穩(wěn)定性好、長時間維持穩(wěn)定的血藥濃度的氨甲環(huán)酸緩釋固 體片劑。
[0005] 本發(fā)明的另一目的在于提供一種制備工藝簡單、適合產(chǎn)業(yè)化的氨甲環(huán)酸緩釋固體 制劑的制備方法。
[0006] 為了實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案： 氨甲環(huán)酸固體緩釋片劑，所述的氨甲環(huán)酸固體緩釋片劑按重量百分比包括氨甲環(huán)酸 40%?60%，不溶性緩釋骨架材料35%?55%，潤滑劑0. 5%?5%。
[0007] 所述的不溶性緩釋骨架材料為十八醇、硬脂酸、巴西棕櫚蠟、氫化植物油、乙基纖 維素中的一種多種混合。
[0008] 所述的潤滑劑為硬脂酸鎂、硬脂酸、二氧化硅、滑石粉、富馬酸硬脂鈉、聚乙二醇中 的一種或多種混合。
[0009] 還可以包括不高于3%的粘合劑，粘合劑選自聚維酮、羥丙甲纖維素、蔗糖、明膠、 羧甲基纖維素鈉中的一種或多種混合。
[0010] 本發(fā)明還公開了氨甲環(huán)酸固體緩釋片劑的制備方法，將氨甲環(huán)酸與制劑輔料通過 濕法制粒、干法制粒或熔融制粒工藝制粒后再進(jìn)行壓片得到。
[0011] 本發(fā)明所公開的氨甲環(huán)酸固體緩釋片劑與現(xiàn)有技術(shù)相比具有以下的以下優(yōu)勢： (1)組合物中涉及的輔料價格便宜，容易獲得，選擇范圍大（2)制備工藝簡單，制備方式 多種多樣，可以根據(jù)已有的設(shè)備選擇合適的工藝，并且有利于產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)；（3)采用不溶性 緩釋骨架材料制備而成的固體制劑，體外釋放受周圍環(huán)境的影響小，批內(nèi)、批間差異小并且 質(zhì)量穩(wěn)定。

【具體實施方式】
[0012] 下面通過具體實施例對本發(fā)明做進(jìn)一步的說明。
[0013] 實施例1 :制備2000片氨甲環(huán)酸緩釋片劑，采用如下物料： 處方： 氨甲環(huán)酸500g 十八醇 500g 硬脂酸鎂IOg 制備工藝：將氨甲環(huán)酸粉碎，過120目篩，備用；將十八醇于70-80°C條件下熔融成液 態(tài)；在70-80°C保溫條件下，邊攪拌邊將粉碎后的氨甲環(huán)酸加入其中，使充分混合均勻，將 混合物迅速傾至托盤中，使冷卻至室溫，樣品凝固；將凝固后的固體用粉碎機(jī)粉碎至30目 以下，最后加入硬脂酸鎂，混合均勻后，壓片，即得。
[0014] 實施例2 :制備2000片氨甲環(huán)酸緩釋片劑，采用如下物料： 處方： 氨甲環(huán)酸 539g 巴西棕櫚蠟43 Ig 聚維酮 20g 硬脂酸鎂 IOg 制備工藝：將氨甲環(huán)酸粉碎，過120目篩，備用；將巴西棕櫚蠟過80目，備用；將聚維 酮用水配制成10%濃度的溶液，作為粘合劑；將氨甲環(huán)酸和巴西棕櫚蠟混合均勻，加入粘合 劑制軟材，過30目制粒，將濕顆粒于50-60°C條件下干燥至水分低于4% ;出料，過30目篩整 粒，最后加入硬脂酸鎂，混合均勻后，壓片，即得。
[0015] 實施例3 :制備2000片氨甲環(huán)酸緩釋片劑，采用如下物料： 處方： 氨甲環(huán)酸 461g 乙基纖維素532g 硬脂酸鎂 8g 制備工藝：將氨甲環(huán)酸粉碎，過120目篩，備用；將乙基纖維素過80目，備用；取5% 處方量的乙基纖維素，用95%乙醇配制成10%濃度的溶液，作為粘合劑；將氨甲環(huán)酸和剩余 95%處方量的乙基纖維素混合均勻，加入粘合劑制軟材，過30目制粒，將濕顆粒于50-60°C 條件下干燥至水分低于4%;出料，過30目篩整粒，最后加入硬脂酸鎂，混合均勻后，壓片，即 得。
[0016] 實驗例： 將實施例1、2、3制備的樣品與LYSTEDA進(jìn)行體外不同介質(zhì)中的溶出行為對比。體外溶 出度測定條件為： 采用中國藥典2010版附錄XC溶出度測定方法第二法；溶出介質(zhì)分別為O.lmol/L鹽 酸溶液、PH4. 5醋酸鹽緩沖液、pH6. 8磷酸鹽緩沖液、水；溶出介質(zhì)體積為900mL，轉(zhuǎn)速為50 轉(zhuǎn)，于0. 5、l、2、3、4h取樣，計算累積溶出率，比較各樣品與對照制劑LYSTEDA的f2相似因 子，將結(jié)果列于以下表格中： (1) 溶出介質(zhì)：水

【權(quán)利要求】
1. 氨甲環(huán)酸固體緩釋片劑，其特征在于所述的氨甲環(huán)酸固體緩釋片劑按重量百分比包 括氨甲環(huán)酸40%?60%，不溶性緩釋骨架材料359T55%，潤滑劑0. 5%?5%。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的氨甲環(huán)酸固體緩釋片劑，其特征在于所述的不溶性緩釋骨架 材料為十八醇、硬脂酸、巴西棕櫚蠟、氫化植物油、乙基纖維素中的一種多種混合。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的氨甲環(huán)酸固體緩釋片劑，其特征在于所述的潤滑劑為硬脂酸 鎂、硬脂酸、二氧化硅、滑石粉、富馬酸硬脂鈉、聚乙二醇中的一種或多種混合。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述氨甲環(huán)酸固體緩釋片劑，其特征在于包括不高于3%的粘合劑， 粘合劑選自聚維酮、羥丙甲纖維素、蔗糖、明膠、羧甲基纖維素鈉中的一種或多種混合。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1~4所述的氨甲環(huán)酸固體緩釋片劑的制備方法，其特征在于通過濕法 制粒、干法制?；蛉廴谥屏９に囍屏：笤龠M(jìn)行壓片得到。
【文檔編號】A61K31/195GK104414991SQ201310398381
【公開日】2015年3月18日 申請日期:2013年9月5日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月5日
【發(fā)明者】范敏華, 楊民峰, 劉華 申請人:杭州賽利藥物研究所有限公司, 海南普利制藥股份有限公司, 浙江普利藥業(yè)有限公司