大麻素受體調(diào)節(jié)劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及調(diào)節(jié)大麻素CB2受體活性的一些式Ia化合物及其藥物組合物。本發(fā)明還涉及調(diào)節(jié)CB1受體和CB2受體二者活性的一些式Ia化合物及其藥物組合物。本發(fā)明化合物及其藥物組合物涉及可用于治療下述疾病的方法：疼痛，例如骨和關節(jié)痛、肌肉疼痛、牙痛、偏頭痛和其它頭痛、炎性疼痛、神經(jīng)性疼痛、由于治療劑的不良作用而引起的疼痛及與骨關節(jié)炎相關的疼痛；痛覺過敏；異常性疼痛；炎性痛覺過敏；神經(jīng)性痛覺過敏；急性傷害感受；骨質(zhì)疏松癥；與多發(fā)性硬化相關的痙攣狀態(tài)；自身免疫性疾??；變應性應答；CNS炎癥；動脈粥樣硬化；不期望的免疫細胞活性和炎癥；與年齡相關的黃斑變性；咳嗽；白血病；淋巴瘤；CNS腫瘤；前列腺癌；阿爾茨海默??；由中風引起的損傷；癡呆；肌萎縮性側(cè)索硬化；和帕金森病。
【專利說明】大麻素受體調(diào)節(jié)劑
[0001]本申請是中國申請?zhí)枮?01080049159.2、發(fā)明名稱為“大麻素受體調(diào)節(jié)劑”且申請日為2010年8月27日的專利申請(PCT申請?zhí)枮镻CT/US2010/002360)的分案申請。
【技術領域】
[0002]本發(fā)明涉及調(diào)節(jié)大麻素CB2受體活性的一些式Ia化合物及其藥物組合物。本發(fā)明還涉及調(diào)節(jié)CB1受體和CB2受體二者活性的一些式Ia化合物及其藥物組合物。本發(fā)明化合物及其藥物組合物涉及可用于治療下述疾病的方法:疼痛，例如骨和關節(jié)痛、肌肉疼痛、牙痛、偏頭痛和其它頭痛、炎性疼痛、神經(jīng)性疼痛、由于治療劑的不良作用而引起的疼痛及與選自下述的疾病相關的疼痛:骨關節(jié)炎、癌癥、多發(fā)性硬化、變應性應答、腎炎綜合征、硬皮病、甲狀腺炎、糖尿病性神經(jīng)病、纖維肌痛、與HIV相關的神經(jīng)病、坐骨神經(jīng)痛和自身免疫性疾?。煌从X過敏；異常性疼痛；炎性痛覺過敏；神經(jīng)性痛覺過敏；急性傷害感受；骨質(zhì)疏松癥；與多發(fā)性硬化相關的痙攣狀態(tài)；自身免疫性疾病，例如選自下述的自身免疫性疾病:多發(fā)性硬化、格-巴綜合征(Guillan-Barr6 syndrome)、多發(fā)性神經(jīng)根性神經(jīng)病、慢性炎性脫髓鞘、類風濕性關節(jié)炎、牛皮癬性關節(jié)炎、強直性脊椎關節(jié)炎和反應性關節(jié)炎；變應性應答，例如與選自下述的疾病相關的變應性應答:特應性皮炎、搔癢癥、蕁麻疹、哮喘、結膜炎、變應性鼻炎和過敏反應；CNS炎癥，例如與選自下述的疾病相關的CNS炎癥:阿爾茨海默病(Alzheimer’ s disease)、中風、癡呆、肌萎縮性側(cè)索硬化和人免疫缺陷病毒；動脈粥樣硬化；不期望的免疫細胞活性和與選自下述的疾病相關的炎癥:骨關節(jié)炎、過敏反應、貝切特病(Behcet’ s disease)、移植排斥、血管炎、痛風、脊椎炎、病毒疾病、細菌疾病、狼瘡、炎性腸病、自身免疫性肝炎和I型糖尿病；與年齡相關的黃斑變性；咳嗽；白血??；淋巴瘤；CNS腫瘤；前列腺癌；阿爾茨海默?。挥芍酗L引起的損傷；癡呆；肌萎縮性側(cè)索硬化；和帕金森病(Parkinson， s disease)。
【背景技術】
[0003]大麻素(cannabinoid)為在植物和動物中均發(fā)現(xiàn)的一類細胞外信號傳導分子。來自這些分子的信號在動物中通過兩種G蛋白偶聯(lián)受體即大麻素受體I(CB1)和大麻素受體2(CB2)來介導。CB1最大量地表達在CNS的神經(jīng)元中，但也以較低濃度存在于多種外周組織和細胞中(Matsuda，L.A.et al.(1990)Nature 346:561-564)。相反地，082主要但不絕對地表達在非神經(jīng)組織例如造血細胞、內(nèi)皮細胞、成骨細胞、破骨細胞、內(nèi)分泌胰腺及癌性細胞系中(Munro, S.et al.(1993)Nature365:61-65 ;和 Pacher, P.et al.(2006)Pharmacol.Rev.58 (3): 389-462)。因此，認為CB1主要負責介導大麻素對機體的向精神作用(psychotropic effect),而認為CB2主要負責大麻素的大多數(shù)非神經(jīng)作用。
[0004]將本申請引用的參考文獻的文本完整引入本申請作為參考。當作為參考而引入的術語定義與本申請定義的意義不同時，以本申請?zhí)峁┑囊饬x為準。

【發(fā)明內(nèi)容】
[0005]本發(fā)明一個方面包括選自式Ia化合物的一些吡唑衍生物及其藥用鹽、溶劑化物、水合物和N-氧化物:
[0006]
【權利要求】
1.化合物，選自下述化合物及其藥用鹽、溶劑化物和水合物: (laS, 5aS) ~2~ (吡嚷-2-基)-la, 2, 5, 5a-四氧-1H-2, 3- 二氣雜_環(huán)丙并[a]并環(huán)戍二烯-4-羧酸((S)-1-羥基甲基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺(化合物696);和
(laS, 5aS) ~2~ (4-氧基 _ 批嚷 _2-基)-la, 2, 5, 5a-四氧-1Η~2, 3- 二氣雜 _ 環(huán)丙并[a]并環(huán)戊二烯-4-羧酸((S)-1-羥基甲基-2，2- 二甲基-丙基)-酰胺(化合物699)。
2.權利要求1的化合物，選自下述化合物及其藥用鹽、溶劑化物和水合物:
(laS, 5aS) ~2~ (吡嚷-2-基)-la, 2, 5, 5a-四氧-1H-2, 3- 二氣雜_環(huán)丙并[a]并環(huán)戍二烯-4-羧酸((S)-1-羥基甲基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺(化合物696)。
3.權利要求1的化合物，選自下述化合物及其藥用鹽、溶劑化物和水合物:
(laS, 5aS) ~2~ (4~ 氧基 _ 批嚷 _2-基)-la, 2, 5, 5a-四氧-1Η~2, 3- 二氣雜 _ 環(huán)丙并[a]并環(huán)戊二烯-4-羧酸((S)-1-羥基甲基-2，2- 二甲基-丙基)-酰胺(化合物699)。
4.一種藥物組合物,其包含權利要求1至3中任一項的化合物和藥用載體。
5.權利要求1至3中任一項的化合物在制備用于治療由CB2受體介導的疾病的藥物中的用途。
6.權利要求1至3中任一項的化合物在制備用于治療選自下述的疾病的藥物中的用途:痛覺過敏；異常性疼痛；炎性痛覺過敏；神經(jīng)性痛覺過敏；急性傷害感受；骨質(zhì)疏松癥；與多發(fā)性硬化相關的痙攣狀態(tài)；自身免疫性疾病，其選自多發(fā)性硬化、格-巴綜合征、多發(fā)性神經(jīng)根性神經(jīng)病、慢性炎性脫髓鞘、類風濕性關節(jié)炎、牛皮癬性關節(jié)炎、強直性脊椎關節(jié)炎和反應性關節(jié)炎；變應性應答，其與選自下述的疾病相關:特應性皮炎、搔癢癥、蕁麻疹、哮喘、結膜炎、變應性鼻炎和過敏反應；CNS炎癥，其與選自下述的疾病相關:阿爾茨海默病、中風、癡呆、肌萎縮性側(cè)索硬化和人免疫缺陷病毒；動脈粥樣硬化；不期望的免疫細胞活性和炎癥，其與選自下述的疾病相關:骨關節(jié)炎、過敏反應、貝切特病、移植排斥、血管炎、痛風、脊椎炎、病毒疾病、細菌疾病、狼瘡、炎性腸病、自身免疫性肝炎和I型糖尿??；與年齡相關的黃斑變性；咳嗽；白血??；淋巴瘤；CNS腫瘤；前列腺癌；阿爾茨海默??；由中風引起的損傷；癡呆；肌萎縮性側(cè)索硬化；和帕金森病。
7.權利要求1至3中任一項的化合物在制備用于治療疼痛的藥物中的用途。
8.權利要求1至3中任一項的化合物在制備用于治療選自下述的疼痛的藥物中的用途:骨痛、關節(jié)痛、肌肉疼痛、牙痛、偏頭痛、頭痛、炎性疼痛、神經(jīng)性疼痛、由于治療劑的不良作用而引起的疼痛及與選自下述的疾病相關的疼痛:骨關節(jié)炎、癌癥、多發(fā)性硬化、變應性應答、腎炎綜合征、硬皮病、甲狀腺炎、糖尿病性神經(jīng)病、纖維肌痛、與HIV相關的神經(jīng)病、坐骨神經(jīng)痛和自身免疫性疾病。
9.權利要求1至3中任一項的化合物在制備用于治療骨關節(jié)炎的藥物中的用途。
10.制備藥物組合物的方法，所述方法包括將權利要求1至3中任一項的化合物與藥用載體混合。
【文檔編號】A61P25/00GK103539785SQ201310463585
【公開日】2014年1月29日 申請日期:2010年8月27日 優(yōu)先權日:2009年8月28日
【發(fā)明者】R.M.瓊斯, 韓相敦, L.托雷森, 鄭宰奎, S.斯特拉-普萊內(nèi)特, 朱秀文, Y.熊, D.岳 申請人:艾尼納制藥公司