一種巴氯芬微球制劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種巴氯芬微球制劑及其制備方法，巴氯芬微球制劑組分以重量份計包括：巴氯芬1份、白蛋白2-20份、無機鹽0.1-10份、PVP0.1-10份、賦形劑0.01-10份、表面活性劑0.01-10份，以溶劑揮發(fā)法制備得到。本發(fā)明的巴氯芬微球包封率高，巴氯芬能產(chǎn)品合理釋放，生物利用度高，適合臨床應(yīng)用。
【專利說明】一種巴氯芬微球制劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種巴氯芬微球制劑及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]巴氯芬是一種抑制性神經(jīng)遞質(zhì)Y-氨基丁酸(GABA)的類似物，化學(xué)名為4-氨基-3- (4-氯苯基)-丁酸，主要用于骨骼肌松馳，神經(jīng)性痙攣如多重硬化及外傷等，其在治療水平上副作用較小，自20世紀70年代以來一直廣泛使用于脊髓損傷性痙攣患者。目前已有的給藥方法包括普通片劑口服給藥、通過椎管或腰椎穿刺注射給藥或通過植入泵鞘內(nèi)灌注給藥。目前國外已有將巴氯芬制成微球制劑的報道，但是已報道的制劑或包封率較低，突釋現(xiàn)象比較嚴重，藥物無法合理釋放。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]本發(fā)明的目的之一在于，提供一種包封率高、藥物釋放平穩(wěn)的巴氯芬微球制劑。
[0004]本發(fā)明的另一目的在于，提供一種所述巴氯芬微球制劑的制備方法。
[0005]本發(fā)明提供的巴氯芬微球制劑，組分包括:巴氯芬、白蛋白、無機鹽和PVP;以重量份計其配比為:巴氯芬1份、 白蛋白2-20份、無機鹽0.1-10份、PVP0.1_10份、賦形劑
0.01-10份、表面活性劑0.01-10份。
[0006]優(yōu)選地，所述組分以重量份計配比為巴氯芬1份、白蛋白2~10份、無機鹽I~4份、PVP2~4份、賦形劑2-3份、表面活性劑1-2份。
[0007]其中所述白蛋白優(yōu)選為:人血清白蛋白(Albumin)或牛血清白蛋白(BSA)。
[0008]所述無機鹽為鈉鹽或鉀鹽；其中，所述鈉鹽優(yōu)選為氯化鈉、磷酸鈉或磷酸氫鈉等；所述鉀鹽優(yōu)選為氯化鉀、磷酸鉀或磷酸氫鉀等。
[0009]所述賦形劑優(yōu)選為山梨醇、甘露醇、葡萄糖、蔗糖、木糖醇或聚乙二醇中的一種或多種，進一步優(yōu)選山梨醇。
[0010]所述表面活性劑優(yōu)選為吐溫、司盤或泊洛沙姆中的一種或多種。進一步優(yōu)選吐溫或司盤。所述吐溫優(yōu)選吐溫80，司盤優(yōu)選司盤80。
[0011]本發(fā)明還提供了一種上述巴氯芬微球制劑的制備方法，包括如下步驟:
[0012](I)將巴氯芬溶解于含有表面活性劑的HCl溶液中，作為內(nèi)相溶液，備用；
[0013](2)將白蛋白溶解在丙酮中作為外相溶液，備用；
[0014](3)將步驟(1)和步驟(2)的備用溶液混合并通過乳勻機中乳化得到油包水型W/O乳劑；
[0015](4)將步驟(3)得到的乳劑倒入含有PVP的無機鹽水溶液中，持續(xù)攪拌至丙酮揮發(fā)干，用80目藥篩收集微球，用注射用水洗滌兩次，用真空抽慮，滅菌得初品；
[0016](5)將上述步驟(4)所得初品加入賦形劑溶液中，冷凍干燥即得成品。
[0017]步驟4中所述攪拌操作包括:將步驟⑶得到的乳劑倒入PVP溶液后，以5000轉(zhuǎn)/分速度攪拌約30分鐘后，逐步提高溫度到50°C，攪拌轉(zhuǎn)速由5000轉(zhuǎn)/分逐漸減小到2500轉(zhuǎn)/分，至沒有丙酮味道。
[0018]本發(fā)明所提供的巴氯芬微球粒徑在lOO-lOOOnm，且包封率高，產(chǎn)品能合理釋放，有利于提高制劑的生物利用度，適合臨床上應(yīng)用。
【具體實施方式】
[0019]以下實施例用于說明本發(fā)明，但不是對本發(fā)明范圍的限制。
[0020]本發(fā)明所用原料均為可以從市場上購買得到的常規(guī)原料。
[0021]實施例1
[0022](I)將IOOmg巴氯芬溶解于含有l(wèi)%Tween80的IOml0.1M HCl溶液中，作為內(nèi)相溶
液，備用；
[0023](2)將人血清白蛋白200mg溶解在50ml丙酮中作為外相溶液，備用；
[0024](3)將步驟⑴和步驟⑵的備用溶液混合并通過乳勻機中乳化5次得到油包水型W/0乳劑；
[0025](4)將步驟(3)得到的乳劑倒入200ml的0.1%PVP的磷酸鈉溶液(0.05%, 10°C沖，5000轉(zhuǎn)/分速度用三葉攪拌器攪拌30分鐘后，逐步提高溫度到50°C，轉(zhuǎn)速由5000轉(zhuǎn)/分逐漸減小到2500轉(zhuǎn)/分，大約5個小時連續(xù)揮發(fā)丙酮直到?jīng)]有丙 酮味道，用80目藥篩收集微球，用注射用水洗滌兩次，用真空抽24小時，滅菌得初品；
[0026](5)將上述步驟⑷所得初品加入100ml3%山梨醇溶液中，冷凍干燥24小時即得成品。
[0027]實施例2
[0028](I)將IOOmg巴氯芬溶解于含有1%司盤80的20ml0.1M HCl溶液中，作為內(nèi)相溶
液，備用；
[0029](2)人血清白蛋白Ig溶解在50ml丙酮中作為外相溶液，備用；
[0030](3)將步驟⑴和步驟⑵的備用溶液混合并通過乳勻機中乳化5次得到油包水型W/0乳劑；
[0031](4)將步驟⑶得到的乳劑倒入200ml的0.1%PVP的磷酸鈉溶液(0.1%，10°C沖，5000轉(zhuǎn)/分速度用三葉攪拌器攪拌30分鐘后，逐步提高溫度到50°C，轉(zhuǎn)速由5000轉(zhuǎn)/分逐漸減小到2500轉(zhuǎn)/分，大約5個小時連續(xù)揮發(fā)丙酮直到?jīng)]有丙酮味道，用80目藥篩收集微球，用注射用水洗滌兩次，用真空抽24小時，滅菌得初品；
[0032](5)將上述步驟⑷所得初品加入100ml2%葡萄糖溶液中，冷凍干燥24小時即得成品。
[0033]實施例3
[0034](I)將IOOmg巴氯芬溶解于含有2%泊洛沙姆188的IOml0.1MHCl溶液中，作為內(nèi)相溶液，備用；
[0035](2)人血清白蛋白500mg溶解在50ml丙酮中作為外相溶液，備用；
[0036](3)將步驟(1)和步驟(2)的備用溶液混合并通過乳勻機中乳化5次得到油包水型W/0乳劑；
[0037](4)將步驟(3)得到的乳劑倒入200ml的0.1%PVP的磷酸氫鉀溶液(0.1%，10°C )中，5000轉(zhuǎn)/分速度用三葉攪拌器攪拌30分鐘后，逐步提高溫度到50°C，轉(zhuǎn)速由5000轉(zhuǎn)/分逐漸減小到2500轉(zhuǎn)/分，大約5個小時連續(xù)揮發(fā)丙酮直到?jīng)]有丙酮味道，用80目藥篩收集微球，用注射用水洗滌兩次，用真空抽24小時，滅菌得初品；
[0038](5)將上述步驟⑷所得初品加入100ml3%山梨醇溶液中，冷凍干燥24小時即得成品。
[0039]實施例4
[0040](I)將IOOmg巴氯芬溶解于含有1%泊洛沙姆的IOml0.1M HCl溶液中，作為內(nèi)相溶
液，備用；
[0041](2)牛血清白蛋白2g溶解在50ml丙酮中作為外相溶液，備用；
[0042](3)將步驟(1)和步驟(2)的備用溶液混合并通過乳勻機中乳化5次得到油包水型W/0乳劑；
[0043](4)將步驟(3)得到的乳劑倒入200ml的0.2%PVP的氯化鉀溶液(0.2%，10°C沖，5000轉(zhuǎn)/分速度用三葉攪拌器攪拌30分鐘后，逐步提高溫度到50°C，轉(zhuǎn)速由5000轉(zhuǎn)/分逐漸減小到2500轉(zhuǎn)/分，大約5個小時連續(xù)揮發(fā)丙酮直到?jīng)]有丙酮味道，用80目藥篩收集微球，用注射用水洗滌兩次，用真空抽24小時，滅菌得初品；
[0044](5)將上述步驟(4)所得初品加入100ml3%聚乙二醇溶液中，冷凍干燥24小時即
得成品。
[0045]實驗例I包封率測定
[0046]采用超濾法分離后，用旋光法檢測微球內(nèi)的巴氯芬藥物的含量。利用以下公式計算微球制劑的包封率。
[0047]包封率％=[1_ (游離藥物質(zhì)量/總藥物質(zhì)量)]xl00%
[0048]經(jīng)測定計算，實施例1-4的包封率分別為89.4%,87.9%,92.3%和94.6%。
[0049]實驗例2微球的粒徑
[0050]用校正過的帶目鏡測微儀的光學(xué)顯微鏡測定實施例1-4制備得到的巴氯芬微球的粒徑，形態(tài)為均勻的圓球形及小部分的橢圓形，粒徑介于IOO-1OOOnm之間，約90%小于600nmo
[0051]實驗例3體外釋放實驗
[0052]實驗樣品:實施例1-4制得的巴氯芬微球；
[0053]實驗儀器:水浴恒溫振蕩器、離心機；
[0054]實驗條件:溫度為37 ±0.5°C，轉(zhuǎn)速為IOOrpm ；
[0055]試驗方法:精密稱取試驗樣品10mg，置于100ml的血清瓶中，加90mlpH=7.4的磷酸鈉緩沖溶液，置于水浴恒溫振蕩器中，在一定的溫度和轉(zhuǎn)速時取樣；
[0056]取樣方法:精密稱取5ml上述溶液，3000轉(zhuǎn)條件下離心10分鐘，再補加5mlpH=7.4的磷酸鈉緩沖溶液，取出溶液，用旋光法檢測。
[0057]取樣時間點:l、2、4、6、8、10、12、16、24h；
[0058]實驗結(jié)果:實施例1-4制得的巴氯芬微球中巴氯芬Ih時的累計釋放率分別為24.3%,25.8%,22.4%,24.5%，4h 時的累積釋放率分別為 45.4%,46.9%,45.7%,46.4%，8h 時的累計釋放率分別為73.4%,73.6%,74.2.3%,74.7%，12h時累積釋放率分別為86.3%,86.8%、85.3%,86.6%, 24h 時的累積釋放率為 95.8%,95.4%,96.7%,96.1%。
[0059]雖然，上文中已經(jīng)用一般性說明及具體實施方案對本發(fā)明作了詳盡的描述，但在本發(fā)明基礎(chǔ)上，可以對之作一些修改或改進，這對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的 。因此，在不偏離本發(fā)明精神的基礎(chǔ)上所做的這些修改或改進，均屬于本發(fā)明要求保護的范圍。
【權(quán)利要求】
1.一種巴氯芬微球制劑，其組分以重量份計包括:巴氯芬1份、白蛋白2-20份、無機鹽0.1-10份、PVP0.1-10份、賦形劑0.01-10份、表面活性劑0.01-10份。
2.如權(quán)利要求1所述的巴氯芬微球制劑，其特征在于，所述組分以重量份計配比包括:巴氯芬1份、白蛋白2-10份、無機鹽1-4份、PVP2-4份、賦形劑2_3份、表面活性劑1_2份。
3.如權(quán)利要求1或2所述的巴氯芬微球制劑，其特征在于，所述白蛋白為人血清白蛋白或牛血清白蛋白。
4.如權(quán)利要求1或2所述的巴氯芬微球制劑，其特征在于，所述無機鹽為鈉鹽或鉀鹽。
5.如權(quán)利要求4所述的巴氯芬微球制劑，其特征在于，所述鈉鹽為氯化鈉、磷酸鈉或磷酸氫鈉；鉀鹽為氯化鉀、磷酸鉀或磷酸氫鉀。
6.如權(quán)利要求1或2所述的巴氯芬微球制劑，其特征在于，所述賦形劑為山梨醇、甘露醇、葡萄糖、蔗糖、木糖醇或聚乙二醇中的一種或多種。
7.如權(quán)利要求1~6任意一項所述的巴氯芬微球制劑，其特征在于，所述表面活性劑為吐溫、司盤或泊洛沙姆中的一種或多種。
8.權(quán)利要求1~7任一項所述的巴氯芬微球制劑的制備方法，包括如下步驟: (1)將巴氯芬溶解于任選含有表面活性劑的HCl溶液中，作為內(nèi)相溶液，備用； (2)將白蛋白溶解在丙酮中作為外相溶液，備用； (3)將步驟(1)和步驟(2)的備用溶液混合并通過乳勻機中乳化得到油包水型W/0乳·劑； (4)將步驟(3)得到的乳劑倒入PVP溶液中，持續(xù)攪拌至丙酮揮發(fā)干，用80目藥篩收集微球，用注射用水洗滌兩次，用真空抽慮，滅菌得初品； (5)將上述步驟(4)所得初品加入任選含有賦形劑溶液中，冷凍干燥即得成品。
9.如權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，步驟(4)中所述攪拌操作包括:將步驟⑶得到的乳劑倒入PVP溶液后，以5000轉(zhuǎn)/分速度攪拌約30分鐘后，逐步提高溫度到50°C，攪拌轉(zhuǎn)速由5000轉(zhuǎn)/分逐漸減小到2500轉(zhuǎn)/分，至沒有丙酮味道。
【文檔編號】A61K31/195GK103520117SQ201310478352
【公開日】2014年1月22日 申請日期:2013年9月23日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月23日
【發(fā)明者】高鐘鎬, 黃偉, 金明姬, 李今子, 金輝哲, 金帥星, 張進 申請人:北京東方明康醫(yī)用設(shè)備有限公司