一種治療呼吸道疾病的溶液型定量吸入氣霧劑及制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種溶液型格隆溴銨或其衍生物的定量吸入氣霧劑和制備方法，含有主藥、潛溶劑、表面活性劑、拋射劑。該氣霧劑細(xì)微粒子分?jǐn)?shù)（FPF）高，在長(zhǎng)期留樣條件和加速條件下放置穩(wěn)定性好，F(xiàn)PF沒(méi)有明顯變化、藥效學(xué)試驗(yàn)結(jié)果顯示起效快，可用于治療支氣管哮喘和慢性阻塞性肺病，具有良好的抗氣道炎癥、氣道纖維化和氣道重塑作用。
【專利說(shuō)明】一種治療呼吸道疾病的溶液型定量吸入氣霧劑及制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及藥物制劑【技術(shù)領(lǐng)域】一種吸入氣霧劑，特別涉及一種治療呼吸道疾病溶液型定量吸入氣霧劑及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]自從I956年Riker Laboratories的Charles Thiel發(fā)明壓力定量吸入氣霧劑(pressurized metered dose inhaler, pMDI)以來(lái)，在過(guò)去的50多年中，由于具有快速、定位和避免胃腸道首過(guò)效應(yīng)、以及體積小、給藥方便、價(jià)格低、患者易于使用、沒(méi)有如干粉吸入劑在使用前裝載藥物或因環(huán)境等因素而致裝置內(nèi)粉末吸潮等缺點(diǎn)而被廣泛應(yīng)用。隨著人們環(huán)保意識(shí)的增強(qiáng)，1987年40個(gè)國(guó)家在加拿大蒙特利爾簽訂了《關(guān)于消耗臭氧層物質(zhì)的蒙特利爾議定書》，PMDI中的拋射劑-氟利昂(CFC)，因其為溫室效應(yīng)氣體，且具有較強(qiáng)臭氧層破壞作用，因而必須替代。我國(guó)于1993年I月編制了《中國(guó)消耗臭氧層物質(zhì)逐步淘汰國(guó)家方案》。
[0003]具有式I結(jié)構(gòu)的化合物是一種季銨類抗膽堿能藥物，口服給藥生物利用度低，僅10%~25%吸收，因此在氣霧吸入時(shí)吞咽進(jìn)入胃腸道的藥物很少進(jìn)入系統(tǒng)循環(huán)。本品早期用于胃及十二指腸潰瘍、慢性胃炎、胃酸分泌過(guò)多等癥。療效與普魯苯辛相仿或更好，明顯強(qiáng)于阿托品，但不良反應(yīng)明顯少于阿托品和普魯苯辛。本品靜注或肌注可用于麻醉前給藥，以抑制氣管腺體分泌，作用可持續(xù)約7小時(shí)。胃腸道疾病口服每次I~2mg，I日3~4次，飯后及睡前服。維持量每次Img,每日2次。I次極量為4mg, I日極量為12mg。麻醉前給藥，靜注或肌注0.2~0.4mg0
[0004]式I化合物中的代表化合物格隆溴銨在氣道疾病中的應(yīng)用最早是在1984年，從此以后有許多研究證明它的潛在功用。Schroeckenstein等人公開了使用格隆溴銨氣霧劑用于治療哮喘，單次使用量的 格隆溴銨氣霧劑實(shí)現(xiàn)支氣管擴(kuò)張作用超過(guò)12小時(shí)(J.AllergyClin.1mmunol.，1988; 82 (I): 115-119)。Leckie等的一般性綜述提到格隆溴銨可作為COPD的治療藥物，但沒(méi)有提供有效劑量和持續(xù)時(shí)間數(shù)據(jù)(Exp.0pin.1nest.Drugs, 2000 ；9 (I):3-23)。Skorodin披露了使用格隆溴銨氣霧劑治療哮喘和C0PD，作用時(shí)間為6_12小時(shí)，劑量為 200-1000 μ g (Arch Intern.Med, 1993; 153:814-828)。
[0005]近期的基礎(chǔ)研究表明，格隆溴銨對(duì)膽堿能M3受體的選擇性明顯強(qiáng)于M2,格隆溴銨阻斷M3和M1受體，對(duì)支氣管平滑肌有明顯的長(zhǎng)時(shí)間的擴(kuò)張作用。阻斷M2可促進(jìn)膽堿能節(jié)后神經(jīng)釋放更多的乙酰膽堿從而減弱M受體阻斷藥的支氣管擴(kuò)張作用，由此可見格隆溴銨對(duì)膽堿能M3受體的選擇性有利于增加其氣管擴(kuò)張作用，也有利于減少心率加快等不良事件(心率加快主要由 M2 支配)(Vogelmeier C, Banerji D.NVA237, a long-acting muscarinicantagonist, as an emerging therapy for chronic obstructive pulmonary disease.Ther Adv Respir Dis.2011; 5 (3): 163-73.) ?與噻托溴銨比較，格隆溴銨對(duì)M3:M2的選擇性比值為5，噻托溴銨為2。格隆溴銨對(duì)M3 = M2的動(dòng)態(tài)選擇性比值為9，噻托溴銨為4.3。此外，與格隆溴銨比較，噻托溴銨需要多花4-5倍的時(shí)間來(lái)平衡M3受體，這就意味著格隆溴銨更短的M3平衡時(shí)間導(dǎo)致它的起效時(shí)間比噻托溴銨快4.4倍(Sykes，D.A.，et al (2010).A potential role for dissociation rate from the M3 muscarinic receptor in theonset of action of NVA237 and tiotropium.European Respiratory Society Conference，Barcelona, Spain, 18_22 September: abstract 252830.)。
[0006]近期的臨床實(shí)驗(yàn)研究表明，格隆溴銨干粉吸入劑(NVA237)應(yīng)用于II期COPD臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，格隆溴銨干粉吸入劑是一種每天給藥I次的長(zhǎng)效支氣管擴(kuò)張劑，NVA237與噻托溴銨干粉吸入劑(Spiriva)等效，但副作用更少(主要副作用是口干)，且用藥之后起效更快。NVA237單劑量480 μ g吸入給藥支氣管擴(kuò)張作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)達(dá)32小時(shí)。近期的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，格隆溴銨3~12μ g/kg氣道內(nèi)滴入給藥呈劑量依賴抑制乙酰膽堿引起的犬支氣管收縮反應(yīng)；氣道內(nèi)滴入格隆溴銨3nmol/kg抑制乙酰膽堿引起的豚鼠支氣管收縮反應(yīng)(抑制率為88±4%)。以上的臨床和動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果均證明了格隆溴銨是一個(gè)作用強(qiáng)、持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)的支氣管擴(kuò)張劑。
[0007]W001/76575描述了一種用于肺部遞送的包含M3受體阻斷劑的組合物，可用于治療哮喘、COPD或囊性纖維化，格隆溴銨為首選成份，與硬脂酸鎂混合制成干粉吸入劑。2005年中國(guó)專利CN1972730A公開了格隆溴銨用于治療兒童哮喘，劑型也是干粉吸入劑，其最優(yōu)選劑量為小于或等于1000 μ g。然而，干粉吸入劑成本相對(duì)較高、制備工藝較復(fù)雜且易吸潮，而
且穩(wěn)定性也有待于進(jìn)一步改善。
[0008]W097/39758描述了用于治療呼吸系統(tǒng)炎癥的藥物組合物，在23頁(yè)提到溶液中加入格隆溴銨作為組分，其是一種混懸型定量吸入劑，有效劑量為200-1000 μ g。CN1953745A也公開了格隆溴銨和β2腎上腺素受體激動(dòng)劑的組合物，用于氣道炎癥或COPD的治療，劑型也包括懸浮性定 量吸入劑，其格隆溴銨的最優(yōu)選劑量為小于或等于20-500 μ g。然而，格隆溴銨混懸型吸入劑的細(xì)微粒子分?jǐn)?shù)(Fine Particle Fraction, FPF)值較低，導(dǎo)致進(jìn)入肺部的有效劑量降低，而且混懸型定量吸入氣霧劑還存在很多其它問(wèn)題，例如:(I)水分要控制極低，以免藥物微粒粘合聚集；(2)藥物在拋射劑中的溶解度越小越好，避免儲(chǔ)存過(guò)程中藥物微晶變粗；(3)藥物粒徑應(yīng)在5 μ m以下，不得超過(guò)10 μ m，這對(duì)增強(qiáng)、防止阻塞閥門和保持閥門密閉性能等都是必須的；(4)必須添加HLB值較低的表面活性劑等適宜的賦型劑，以起濕潤(rùn)、分散和潤(rùn)滑等作用，防止藥物凝聚和重結(jié)晶化；(5)需要調(diào)節(jié)拋射劑和混懸固體的密度，盡量使二者相等，這樣不利于單一拋射劑的使用。
[0009]因此，現(xiàn)有技術(shù)仍然需要一種成本低、制備工藝簡(jiǎn)單、使用方便、FPF值相對(duì)較高且穩(wěn)定性好的格隆溴銨吸入劑。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010]式I化合物水中不穩(wěn)定，在有機(jī)溶劑中溶解度較低，制備溶液型的吸入劑(pMDI)存在相當(dāng)?shù)募夹g(shù)難度，因此，現(xiàn)有技術(shù)中還沒(méi)有其溶液型的吸入劑(PMDI)存在。本發(fā)明的發(fā)明人在經(jīng)過(guò)大量創(chuàng)造性勞動(dòng)后，制備出了式I化合物溶液型的吸入劑，具有成本低、制備工藝簡(jiǎn)單、使用方便、FPF值相對(duì)較高且穩(wěn)定性好等特點(diǎn)。特別是其FPF值明顯大于現(xiàn)有技術(shù)的式I化合物混懸型吸入氣霧劑和干粉吸入劑的FPF，在儲(chǔ)存過(guò)程中同樣是溶液型式I化合物的氣霧劑PMDI最穩(wěn)定，F(xiàn)PF沒(méi)有發(fā)生明顯變化，與干粉型氣霧劑相比，具有明顯優(yōu)勢(shì)。并且，式I化合物溶液型吸入劑臨床使用時(shí)比現(xiàn)有技術(shù)吸入劑的劑量明顯降低，副作用少，顯著提高左右兩肺藥物沉積的均勻性，其藥效也優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)的干粉型及混懸型氣霧劑，產(chǎn)生了意想不到的良好效果。
[0011]因此，本發(fā)明提供了一種可用于治療哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)溶液型的定量吸入氣霧劑，其為澄明均勻的溶液和拋射劑氣體所組成的二相氣霧劑形式。氣霧劑包含式I化合物或其光學(xué)異構(gòu)體、潛溶劑、表面活性劑、拋射劑。
[0012]本發(fā)明中的式I化合物具有如下結(jié)構(gòu):
[0013]
【權(quán)利要求】
1.一種溶液型定量吸入氣霧劑，含有式I所示的藥學(xué)可接受的季銨鹽型化合物或其光學(xué)異構(gòu)體化合物、潛溶劑、表面活性劑和拋射劑，其中式I化合物具有如下結(jié)構(gòu):
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述氣霧劑，所述【選自溴離子、氟離子、氯離子、碘離子、硝酸根、硫酸根、磷酸根、甲酸根、乙酸根、三氟乙酸根、丙酸根、丁酸根、乳酸根、檸檬酸根、酒石酸跟、蘋果酸根、馬來(lái)酸根、琥珀酸根、苯甲酸根、對(duì)氯苯甲酸根、二苯基乙酸根、三苯基乙酸根、鄰-羥基苯甲酸根、對(duì)-羥基苯甲酸根、1-羥基萘-2-甲酸根、3-羥基萘-2-甲酸根、甲磺酸根或?qū)妆交撬岣?br> 3.根據(jù)權(quán)利要求2所述氣霧劑，所述【選自溴離子，即式I化合物為格隆溴銨，具有如下結(jié)構(gòu):
4.根據(jù)以上任一項(xiàng)權(quán)利要求的氣霧劑，其式I化合物或其光學(xué)異構(gòu)體含量按重量百分比為 0.005-1%，優(yōu)選 0.02 ~0.5%ο
5.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的氣霧劑，其潛溶劑包含無(wú)水乙醇、甘油、二醇類中的一種或一種以上的混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求 5所述的氣霧劑，其潛溶劑含量按重量百分比為5-40%，優(yōu)選10-30%。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的氣霧劑，其表面活性劑包含油酸；寡聚乳酸；脫水山梨醇類；聚氧乙烯脂肪醇類；聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物；聚乙二醇硬脂酸酯類；磷脂類中的一種或一種以上的混合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的氣霧劑，其表面活性劑含量按重量百分比為0-3%，優(yōu)選0.005~2%。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的氣霧劑，所述拋射劑包含四氟乙烷、七氟丙烷中的一種或它們的混合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的氣霧劑，其拋射劑含量按重量百分比為50-90%，優(yōu)選70~80%。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的氣霧劑，還進(jìn)一步含有其他活性成分。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的氣霧劑，其他活性成分包含抗炎藥、支氣管擴(kuò)張藥、抗組胺藥、解充血藥和鎮(zhèn)咳藥的一種或幾種。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的氣霧劑的制備方法，其是將式I化合物或其光學(xué)異構(gòu)體、潛溶劑和表面活性劑溶解后，經(jīng)一步壓力灌裝法、兩步壓力灌裝法、一步冷凍灌裝法和蓋下灌裝法灌裝后充入拋射 劑制備而成。
14.權(quán)利要求1-3所述的吸入氣霧劑在制備治療慢性阻塞性肺病和支氣管哮喘的藥物中的用途。
【文檔編號(hào)】A61P11/00GK103784401SQ201310511297
【公開日】2014年5月14日 申請(qǐng)日期:2013年10月25日 優(yōu)先權(quán)日:2012年10月29日
【發(fā)明者】陳小平, 吳予津, 謝詒誠(chéng), 高澤軍 申請(qǐng)人:北京市豐碩維康技術(shù)開發(fā)有限責(zé)任公司, 杭州紫金醫(yī)藥科技有限公司