一種具有抗雞球蟲病的三嗪化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，涉及一種具有抗雞球蟲病的三嗪化合物及其制備方法和用途，其化合物具有下式結(jié)構(gòu)；本發(fā)明藥效好，毒性低，可用于抗動物球蟲病。
【專利說明】一種具有抗雞球蟲病的三嗪化合物
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及化合物及化合物的合成，具體而言，本發(fā)明涉及一種具有抗球蟲活性的三嗪類新化合物及其制備方法和用途。
【背景技術(shù)】
[0002]雞球蟲病在世界各地普遍發(fā)生，是危害集約化養(yǎng)雞場的一種重要疾病。是由艾美爾球蟲寄生于腸上皮細(xì)胞引起的疾病。
[0003]目前，對雞球蟲病防治的手段主要有兩種:疫苗和球蟲藥。球蟲活疫苗、亞單位疫苗及重組疫苗的開發(fā)與應(yīng)用雖取得了一定效果，但球蟲病的預(yù)防和治療仍以藥物為主?？骨蛳x藥物的開發(fā)對于減輕雞球蟲病的危害、減少和挽回養(yǎng)雞業(yè)的損失，確保養(yǎng)雞業(yè)的發(fā)展起到了至關(guān)重要的作用。
[0004]然而，一種抗球蟲藥物的長期使用而導(dǎo)致的耐藥性一直困擾著獸醫(yī)臨床。特別是在養(yǎng)雞業(yè)，球蟲產(chǎn)生的耐藥性更普遍，對使用時間長的藥物問題更突出，球蟲耐藥性問題已成為養(yǎng)雞業(yè)抗球蟲的頭號大敵。研究表明，在中國廣東地區(qū)，58%的蟲株僅對一種抗球蟲藥物敏感，有14%的蟲株對所有藥物都不敏感。由此可見球蟲的耐藥性的確已非常普遍，能夠選擇的有效治療藥物的余地已經(jīng)越來越小，這也是很多地區(qū)球蟲病難以控制的主要原因。由于缺乏新型抗球蟲藥物，臨床上不得不采用穿梭用藥、輪換用藥等方法避免耐藥性的進(jìn)一步加劇。這也嚴(yán)重制約養(yǎng)雞業(yè)的發(fā)展，獸醫(yī)臨床上急需更新?lián)Q代、高效、低毒的抗球蟲藥物出現(xiàn)。
[0005]三嗪類抗球蟲藥物，是目前活性最高的化學(xué)合成抗寄生蟲藥物，已在全世界被廣泛應(yīng)用，三嗪類的良好抗球蟲效果值得繼續(xù)深入研究。在三嗪類抗球蟲藥物中，最具有代表性的藥物是地克珠利(Diclazuril)和妥曲珠利(`Toltrazuril)。但是，經(jīng)過近20年作為飼料添加劑的使用，這類藥物普遍都產(chǎn)生了耐藥性。目前,多種雞球蟲對三嗪類抗球蟲藥地克珠利(趙其平等.安徽兩個雞場球蟲的抗藥性試驗.安徽農(nóng)業(yè)科學(xué)，2010，38 (21):11142-11432)和妥曲珠利(王慧珍等.四種常用抗球蟲藥對雞球蟲病的治療效果觀察.中國家禽，31 (24):55-56)產(chǎn)生了一定的耐藥，因此限制了其在臨床上的應(yīng)用。
[0006]可喜的是，這類化合物的高抗球蟲活性以及藥物間無交叉耐藥性(如地克珠利和妥曲珠利并無交叉耐藥性)，為進(jìn)一步利用這類化合物開發(fā)新藥提供了空間。
[0007]中國專利申請“具有抗球蟲活性的新型三嗪類化合物、制備方法及其應(yīng)用”(申請?zhí)?200710040920.6)公開了一種具有抗球蟲活性的新型三嗪類化合物、制備方法及其應(yīng)用。該化合物由結(jié)構(gòu)式(VI)表示以及以該結(jié)構(gòu)式形成在藥學(xué)上可接受的酸或堿的鹽:其中RpR2代表氧、齒原子、烷基、烷氧基、硝基、二氣甲基的一種或幾種基團(tuán)，Ri^R2代表的基團(tuán)可以相同的也可以不同，R3代表COR7、環(huán)烷基、雜環(huán)；R4代表氫原子、烷基；所述藥學(xué)上可接受的酸包括鹽酸、硫酸、氫溴酸、磷酸、碳酸、甲酸、乙酸、檸檬酸、乳酸、富馬酸、酒石酸、葡萄糖酸；所述藥學(xué)上可接受的堿包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、叔丁胺。這些化合物對動物的球蟲病有優(yōu)良的抑制效果。[0008]中國專利申請“具有抗球蟲活性的三嗪類化合物及其制備方法”(申請?zhí)?200810202470.0)中，公開了一種具有抗球蟲活性的三嗪類式(VII)化合物，以及它們所形成的在藥學(xué)上可接受:的酸或喊的鹽:其中，A代表氧或硫，RpR2代表氧、齒原子、烷基、環(huán)烷基、烷氧基、硝基、三氟甲基、三氯甲基、COR5、雜環(huán)的一種或幾種基團(tuán)；&、R2代表的基團(tuán)相同或不同；R3代表氫原子、烷基或環(huán)烷基；R4代表氫原子、CO2R5或CONHR6 ;這類化合物對動物的球蟲病有優(yōu)良的抑制效果。
[0009]中國發(fā)明專利“一種三嗪化合物及其在控制雞球蟲病中的應(yīng)用”(專利號:201110230812.1)中公開了式(IV)化合物及該化合物在防治雞球蟲病中的應(yīng)用，由于該化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)中存在有硝基的結(jié)構(gòu)，具有潛在的毒性可能。通過小鼠的經(jīng)口急性毒性試驗，采用寇氏改良法計算得到該化合物的LD5tl為768mg/kg,95%可信限為644~916mg/kg ；
[0010]
【權(quán)利要求】
1.一種具有抗雞球蟲病的三嗪化合物，其特征在于該化合物具有下式結(jié)構(gòu): ⑴。
2.—種權(quán)利要求1所述化合物的應(yīng)用，其特征在于該化合物在制備抗雞球蟲病藥物中的應(yīng)用。
3.一種抗雞球蟲病藥物組合物，其特征在于該組合物含有有效量的作為活性成分的如權(quán)利要求1所述式(I)化合物或其可藥用鹽和可藥用載體。
4.一種權(quán)利要求1所述化合物的的制備方法，其特征在于該方法包括以下步驟: A、由式(II)化合物或其酚鈉鹽與式(III)化合物通過威廉森合成法縮合制備成式(IV)化合物；式(III)化合物中取代基X為鹵素；
【文檔編號】A61K31/53GK103554046SQ201310552795
【公開日】2014年2月5日 申請日期:2013年11月8日 優(yōu)先權(quán)日:2013年11月8日
【發(fā)明者】張麗芳, 薛飛群, 費陳忠, 張可煜, 鄭文麗, 王霄旸, 張德鵬, 范超, 肖文龍, 王米, 李濤, 王春梅, 肖遂 申請人:中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院上海獸醫(yī)研究所