鹽酸普萘洛爾脂質(zhì)體凝膠及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種鹽酸普萘洛爾脂質(zhì)體凝膠，是由以下重量份的原料藥和輔料制成的：鹽酸普萘洛爾0.012%～0.075%，磷脂酰乙醇胺0.037%～0.150%，膽固醇0.012%～0.075%，三乙醇胺2.5%～5%，卡波姆1%～2%，余量為水。本發(fā)明的鹽酸普萘洛爾脂質(zhì)體凝膠，制備時，將脂質(zhì)體均勻分散在凝膠中，提高了脂質(zhì)體的穩(wěn)定性。水溶性凝膠卡波姆具有很好的生物相容性，可很好的黏附于皮膚而不會對皮膚產(chǎn)生刺激。本發(fā)明的鹽酸普萘洛爾脂質(zhì)體凝膠，在提高藥物給藥時間的同時，減少了全身的毒副作用，提高了患者的順應(yīng)性，因此具有很好的應(yīng)用前景。
【專利說明】鹽酸普萘洛爾脂質(zhì)體凝膠及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種鹽酸普萘洛爾脂質(zhì)體凝膠及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]嬰幼兒血管瘤(infantile hemangioma)是嬰幼兒期最常見的良性腫瘤。出生時血管瘤發(fā)病率為1.1%~2.6%，I歲內(nèi)發(fā)病率可以高達10%~12%。目前臨床治療方法有:激光治療、藥物治療、放射治療、手術(shù)治療。激光治療有氬離子激光、CO2激光、閃光燈泵脈沖染料激光、Nd:YAG激光等，但是激光治療會對皮膚產(chǎn)生一定的損傷。常見的藥物治療有口服激素治療(例如潑尼松)、激素或平陽霉素瘤內(nèi)注射治療、注射IFN-α，這些對嬰幼兒都有一定的副作用。手術(shù)治療費用高，手術(shù)難度大，危險程度高。由此可見，上述方法用于嬰幼兒血管瘤的治療時，都有一定的弊端。
[0003]2008年法國學者Leaute-Labreze C在偶然使用普萘洛爾治療重癥血管瘤時驚奇地發(fā)現(xiàn)血管瘤組織體積縮小、變平并且變淡，這一發(fā)現(xiàn)引起多國學者極大興趣及關(guān)注，經(jīng)臨床實驗觀察證實普萘洛爾治療血管瘤效果顯著、副作用輕微，有望成為治療血管瘤的一線藥物。普萘洛爾是非選擇性競爭抑制腎上腺β受體阻滯劑，主要用于各種快速性心律失常、心絞痛、高血壓、嗜鉻細胞瘤等的治療。目前臨床上主要通過口服普萘洛爾片劑治療嬰幼兒血管瘤，一片藥物要分成多次服用，這就造成了分割的不準確性，使得嬰幼兒服用的劑量無法很好的掌握。此外，口服普萘洛爾片會產(chǎn)生首過效應(yīng)強，生物利用度約為30%，且半衰期為2~3h，需要反復(fù)給藥，而這會對嬰幼兒的心臟產(chǎn)生一定的毒副作用。有研究報道稱普萘洛爾外用給藥對治療血管瘤療效顯著，且產(chǎn)生較小的全身作用，可見外用給藥會有良好的治療前景(A.Mouhar1-Toure, K.-D.Azoumah, K.Tchamdja, et al.Regressionrapide d’un hemangiome infantile sous propranolol topique ? 2%[J].Annales deDermatologie et de Venereologie, 2013, 140(6-7):462-464.)D 為了克服臨床應(yīng)用中口服普萘洛爾的缺陷，通過改變·藥物的給藥途徑來提高藥物的療效、增加患者的順應(yīng)性，是解決的途徑之一。
[0004]脂質(zhì)體作為一種藥物載體，在治療皮膚病方面取得了很大的研究進展。與傳統(tǒng)的搽劑、膏劑相比，脂質(zhì)體經(jīng)皮給藥具有下面幾個優(yōu)點:
[0005](I)良好的促透作用:脂質(zhì)體與皮膚角質(zhì)層具有高度相似性，能促進藥物進入角質(zhì)層，增加藥物在病變部位的滯留時間與滯留量，從而提高藥物療效，具有緩釋的效果。
[0006](2)皮膚靶向作用:脂質(zhì)體能在表皮、真皮形成藥儲庫，減少藥物進入血液循環(huán)的量，降低藥物由于全身吸收造成的不良反應(yīng)。
[0007](3)對皮膚的保護作用:脂質(zhì)體的水化磷脂能促進皮膚的水化，使皮膚光滑細膩，且脂質(zhì)體對皮膚無刺激可降解。
[0008]雖然脂質(zhì)體具有以上優(yōu)點，但是，由于脂質(zhì)體不能單獨用于皮膚表面，因此，若想將鹽酸普萘洛爾制成脂質(zhì)體以外用給藥，需要對其劑型做出改進。
[0009]我們采用將脂質(zhì)體與水溶性凝膠卡波姆結(jié)合，制得鹽酸普萘洛爾脂質(zhì)體凝膠來達到緩釋、減少全身的毒副作用的療效以及增強病人的順應(yīng)性的目的。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010]針對上述現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明提供了一種鹽酸普萘洛爾脂質(zhì)體凝膠，本發(fā)明將脂質(zhì)體與水溶性凝膠卡波姆結(jié)合，制得了鹽酸普萘洛爾脂質(zhì)體凝膠，可以達到緩釋、減少全身的毒副作用的療效，以及增強病人的順應(yīng)性的目的。本發(fā)明還提供了鹽酸普萘洛爾脂質(zhì)體凝膠的制備方法。
[0011]本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)的:
[0012]一種鹽酸普萘洛爾脂質(zhì)體凝膠，是由以下重量份的原料藥和輔料制成的:鹽酸普萘洛爾0.012%~0.075%，磷脂酰乙醇胺0.037%~0.150%，膽固醇0.012%~0.075%，三乙醇胺2.5%~5%，卡波姆1%~2%，余量為水。
[0013]所述鹽酸普萘洛爾脂質(zhì)體凝膠的制備方法，步驟如下:
[0014](I)制備鹽酸普萘洛爾脂質(zhì)體:取磷脂酰乙醇胺和膽固醇，溶于有機溶劑中，減壓蒸干至形成一層均勻的脂質(zhì)薄膜，備用；將鹽酸普萘洛爾溶于PBS緩沖液(ph7.4)制成鹽酸普萘洛爾溶液，將脂質(zhì)薄膜加入到鹽酸普萘洛爾溶液中，溶解后，60°C ±3°C水浴條件下水合60min±5min,得鹽酸普萘洛爾脂質(zhì)體。
[0015]所述有機溶劑為氯仿。
[0016]所述鹽酸普萘洛爾溶液的濃度為0.75~1.5mg/ml。
[0017](2)制備鹽酸普萘洛爾脂質(zhì)體凝膠:取卡波姆，加入適量水使其溶解，于磁力攪拌器上攪拌2.5~3.5h，使凝膠膨脹均勻，然后于4°C下靜置8~16h使其充分膨脹，備用；將鹽酸普萘洛爾脂質(zhì)體與充分膨脹的凝膠混合`混勻，然后加入三乙醇胺攪勻并調(diào)節(jié)PH為7~
8(用精密試紙測pH)，即得鹽酸普萘洛爾脂質(zhì)體凝膠。
[0018]本發(fā)明的鹽酸普萘洛爾脂質(zhì)體凝膠，制備時，將脂質(zhì)體均勻分散在凝膠中，提高了脂質(zhì)體的穩(wěn)定性。水溶性凝膠卡波姆具有很好的生物相容性，可很好的黏附于皮膚而不會對皮膚產(chǎn)生刺激。本發(fā)明的鹽酸普萘洛爾脂質(zhì)體凝膠，能在皮膚表皮和真皮形成良好的藥物儲庫，在提高藥物給藥時間的同時，減少了全身的毒副作用，提高了患者的順應(yīng)性，因此具有很好的應(yīng)用前景。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0019]圖1為鹽酸普萘洛爾脂質(zhì)體的粒徑分布圖。
[0020]圖2為鹽酸普萘洛爾脂質(zhì)體的透射電鏡圖。
[0021]圖3為鹽酸普萘洛爾脂質(zhì)體與鹽酸普萘洛爾水溶液在pH7.4的PBS緩沖液中的釋放曲線。
[0022]圖4為鹽酸普萘洛爾脂質(zhì)體凝膠與鹽酸普萘洛爾凝膠在離體皮膚上的滯留量的曲線。
【具體實施方式】
[0023]下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步的說明。
[0024]下面通過實施例對本發(fā)明進行具體描述，有必要指出的是下述實施例只用于對本發(fā)明做進一步說明，不能理解為對本發(fā)明保護范圍的限制，該領(lǐng)域的技術(shù)人員根據(jù)下述說明的內(nèi)容做出的一些非本質(zhì)的改進和調(diào)整都在本發(fā)明的保護范圍內(nèi)。
[0025]實施例1
[0026]稱取30mg磷脂酰乙醇胺和5mg膽固醇，溶于IOml有機溶劑氯仿中，減壓蒸干混合溶液至形成一層均勻的脂質(zhì)薄膜。將脂質(zhì)薄膜加到20ml pH=7.4的鹽酸普萘洛爾溶液(藥物濃度為0.75mg/ml，將鹽酸普萘洛爾加入到pH7.4的PBS緩沖液制備而成)中，溶解，60°C水浴條件下水合60min，得鹽酸普萘洛爾脂質(zhì)體。
[0027]稱取500mg的卡波姆于燒杯中，加入一定量的蒸餾水使凝膠濃度為2% (質(zhì)量百分數(shù))，于磁力攪拌器上攪拌3h，使凝膠膨脹均勻，之后放在4°C冰箱中過夜(12h)使其充分膨脹。次日，將鹽酸普萘洛爾脂質(zhì)體與凝膠混勻，然后加入620mg的三乙醇胺調(diào)節(jié)pH為7，即得鹽酸普萘洛爾脂質(zhì)體凝膠。所制得的鹽酸普萘洛爾脂質(zhì)體平均粒徑為474.4nm如圖1所示，透射電鏡照片如圖2所示。
[0028]實施例2
[0029]稱取30mg磷脂酰乙醇胺和IOmg膽固醇，溶于IOml有機溶劑氯仿中，減壓蒸干混合溶液至形成一層均勻的脂質(zhì)薄膜。將脂質(zhì)薄膜加到20ml pH=7.4的鹽酸普萘洛爾溶液(藥物濃度為1.50mg/ml)中，溶解，60°C水浴條件下水合60min，得鹽酸普萘洛爾脂質(zhì)體。
[0030]稱取500mg的卡波姆于燒杯中，加入一定量的蒸餾水使凝膠濃度為2% (質(zhì)量百分數(shù))，于磁力攪拌器上攪拌3h，使凝膠膨脹均勻，之后放在4°C冰箱中過夜(12h)使其充分膨脹。次日，將鹽酸普萘洛爾脂質(zhì)體與凝膠混勻，然后加入665mg的三乙醇胺調(diào)節(jié)pH為8，即得鹽酸普萘洛爾脂質(zhì)體凝膠。
[0031]實施例3·
[0032]稱取60mg磷脂酰乙醇胺和5mg膽固醇，溶于IOml有機溶劑氯仿中，減壓蒸干混合溶液至形成一層均勻的脂質(zhì)薄膜。將脂質(zhì)薄膜加到20ml pH=7.4的鹽酸普萘洛爾溶液(藥物濃度為1.50mg/ml)中，溶解，60°C水浴條件下水合60min，得鹽酸普萘洛爾脂質(zhì)體。
[0033]稱取500mg的卡波姆于燒杯中，加入一定量的蒸餾水使凝膠濃度為2% (質(zhì)量百分數(shù))，于磁力攪拌器上攪拌3h，使凝膠膨脹均勻，之后放在4°C冰箱中過夜(12h)使其充分膨脹。次日，將鹽酸普萘洛爾脂質(zhì)體與凝膠混勻，然后加入665mg的三乙醇胺調(diào)節(jié)pH為7，即得鹽酸普萘洛爾脂質(zhì)體凝膠。
[0034]實施例4
[0035]按實施例1制得鹽酸普萘洛爾脂質(zhì)體。利用動態(tài)膜透析法，考察鹽酸普萘洛爾脂質(zhì)體與鹽酸普萘洛爾水溶液(藥物濃度為0.75mg/ml)在pH7.4PBS中的釋放規(guī)律，所得釋放曲線如圖2所示。
[0036]由圖3可知，前4h脂質(zhì)體中未包封的鹽酸普萘洛爾的釋放速率相對較快，但隨著時間的延長，脂質(zhì)體釋放藥物的速率減慢且維持在一定的藥物濃度，從而延長藥物的作用時間，減少了給藥次數(shù)。
[0037]實施例5
[0038]體外透皮吸收實驗采用透皮試驗儀，將離體25g昆明鼠的背部皮膚固定，真皮層面向接受池，在接受池中加生理鹽水10mL。將含藥量相同的藥物脂質(zhì)體凝膠(實施例1制備)、藥物凝膠Ig (含藥0.75mg，制備方法同實施例1，只是把其中的藥物脂質(zhì)體混懸液換成藥物水溶液)置于離體鼠皮角質(zhì)層一側(cè)，水浴恒溫至(32 士 0.5) °C,150r/min電磁恒速攪拌。將透皮l、4、8、10、12h后的皮膚用軟紙擦去殘留制劑，用生理鹽水沖洗干凈，用濾紙吸干。剪碎后置于燒杯中，加入IOml甲醇浸泡3h,超聲30min,將甲醇倒入爺形瓶。加入5ml甲醇洗滌皮膚濾渣，將濾液加入茄形瓶中旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去甲醇，加入5ml的生理鹽水超聲5min使藥物完全溶解，取Iml置離心管中10000r/min離心IOmin后，取上清液過0.22um膜HPLC測定，計算皮膚滯留量。
[0039]由圖4可知，在12h內(nèi)隨著時間的延長，鹽酸普萘洛爾脂質(zhì)體凝膠較鹽酸普萘洛爾凝膠能顯著增加藥物在皮膚的滯留量，形成了一個藥物儲庫，從而緩慢長時間的釋放藥物，減少用藥次數(shù)，且避免了 其他治療方法的痛苦，提高了患者的順應(yīng)性。
【權(quán)利要求】
1.一種鹽酸普萘洛爾脂質(zhì)體凝膠，其特征在于:是由以下重量份的原料藥和輔料制成的:鹽酸普萘洛爾0.012%~0.075%,磷脂酰乙醇胺0.037%~0.150%,膽固醇0.012%~0.075%，三乙醇胺2.5%~5%，卡波姆1%~2%，余量為水。
2.權(quán)利要求1所述的鹽酸普萘洛爾脂質(zhì)體凝膠的制備方法，其特征在于:步驟如下: (O制備鹽酸普萘洛爾脂質(zhì)體:取磷脂酰乙醇胺和膽固醇，溶于有機溶劑中，減壓蒸干至形成一層均勻的脂質(zhì)薄膜，備用；將鹽酸普萘洛爾溶于PBS緩沖液制成鹽酸普萘洛爾溶液，將脂質(zhì)薄膜加入到鹽酸普萘洛爾溶液中，溶解后，60°C ±3°C水浴條件下水合60min±5min，得鹽酸普萘洛爾脂質(zhì)體； (2)制備鹽酸普萘洛爾脂質(zhì)體凝膠:取卡波姆，加入水使其溶解，于磁力攪拌器上攪拌2.5~3.5h，使凝膠膨脹均勻，然后于4°C下靜置8~16h使其充分膨脹，備用；將鹽酸普萘洛爾脂質(zhì)體與充分膨脹的凝膠混合混勻，然后加入三乙醇胺攪勻并調(diào)節(jié)PH為7~8，即得鹽酸普萘洛爾脂質(zhì)體凝膠。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的鹽酸普萘洛爾脂質(zhì)體凝膠的制備方法，其特征在于:所述有機溶劑為氯仿。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的鹽酸普萘洛爾脂質(zhì)體凝膠的制備方法，其特征在于:所述鹽酸普萘洛爾溶液的濃度為0.7`5~1.5mg/ml。
【文檔編號】A61K31/138GK103622903SQ201310647695
【公開日】2014年3月12日 申請日期:2013年12月4日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月4日
【發(fā)明者】林貴梅, 管圓圓, 邵偉, 盧杉杉, 左甜甜, 常明露 申請人:山東大學