一種枸地氯雷他定的組合物的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及一種枸地氯雷他定的組合物，該組合物的劑型為顆粒劑，應(yīng)用了特定比例的環(huán)糊精、枸地氯雷他定組合比，用環(huán)糊精對(duì)枸地氯雷他定進(jìn)行包合，減少了枸地氯雷他定在單糖、二糖等活性輔料中的降解，有效的增加了其穩(wěn)定性。加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)證實(shí)，可充分保證藥物在存儲(chǔ)過(guò)程中的穩(wěn)定性，同時(shí)加入了合適的矯味劑，改善藥物口感，特別適用于兒童或者吞咽困難的患者。
【專(zhuān)利說(shuō)明】一種枸地氯雷他定的組合物
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種含有枸地氯雷他定的組合物。
【背景技術(shù)】
[0002]枸地氯雷他定是將地氯雷他定與枸櫞酸氫二鈉反應(yīng)而形成的一種新的鹽類(lèi)化合物，本品在體內(nèi)快速轉(zhuǎn)化為地氯雷他定發(fā)揮作用。地氯雷他定為非鎮(zhèn)靜性的長(zhǎng)效三環(huán)類(lèi)抗組胺藥，為氯雷他定的活性代謝物，可通過(guò)選擇性的阻斷外周Hl受體，抑制各種過(guò)敏性致炎的化學(xué)介質(zhì)的釋放，如:抑制肥大細(xì)胞和嗜堿細(xì)胞釋放組胺、前列腺素、白細(xì)胞介素等，緩解過(guò)敏性鼻炎或慢性特發(fā)性蕁麻疹的相關(guān)癥狀。它具有抗過(guò)敏、抗組胺、抗炎三效合一的優(yōu)勢(shì)，具有起效快、效力強(qiáng)、無(wú)心臟毒性、藥物相互作用少以及無(wú)食物禁忌等優(yōu)點(diǎn)。
[0003]枸地氯雷他定和地氯雷他定供臨床選擇的劑型有片劑、膠囊劑、分散片、糖漿劑、顆粒劑、干混懸劑等。片劑在體內(nèi)吸收必須經(jīng)過(guò)崩解、溶出等過(guò)程，經(jīng)過(guò)胃腸道吸收才能到達(dá)血液循環(huán)，而片劑在生產(chǎn)過(guò)程中，常因輔料、工藝等原因造成片劑難以崩解，藥物難以溶出，吸收緩慢，從而使藥物達(dá)不到應(yīng)有的治療作用。膠囊主要是明膠組成，遇水會(huì)變粘，服用時(shí)容易粘在嘴里，導(dǎo)致吞服困難。另外，普通片及膠囊，用水吞服，由于這些劑型體積比較大，不適合吞咽能力較弱的老人和小孩服用。糖漿雖克服了片劑和膠囊的上述缺點(diǎn)，但其生產(chǎn)和運(yùn)輸不方便，且在糖漿中必須加入防腐劑，對(duì)人體產(chǎn)生傷害，同時(shí)藥物在溶液中的穩(wěn)定性較差，在貯藏的過(guò)程中易變質(zhì)，可能會(huì)影響藥物的療效。由于地氯雷他定水溶性差，其顆粒劑、干混懸劑的藥物不能完全溶解，混懸在水中，服用后藥物的吸收緩慢，從而降低了藥物的生物利用度。
[0004]CN1268377C公開(kāi)了一種地氯雷他定干混懸劑及其制備方法，其將地氯雷他定原料進(jìn)行包衣然后與其他輔料進(jìn)行 混合制備干混懸劑，從而改善地氯雷他定的穩(wěn)定性，但這種干混懸劑工藝較復(fù)雜，生產(chǎn)困難。
[0005]US2002/123504中公開(kāi)了幾種解決地氯雷他定制劑不穩(wěn)定性的方法，包括:1.使用無(wú)水地氯雷他定原料；2.增加地氯雷他定的粒徑；3.采用無(wú)吸濕性的地氯雷他定；4用保護(hù)性輔料對(duì)地氯雷他定原料包衣；5.避免使用酸性輔料和乳糖等輔料。地氯雷他定是仲胺類(lèi)化合物，對(duì)酸和糖類(lèi)物質(zhì)敏感，極易發(fā)生maillard反應(yīng)而產(chǎn)生N-甲?；芈壤姿ǎ粌H如此，地氯雷他定的伯胺對(duì)氧氣敏感，容易被空氣氧化，降解生成去氯地氯雷他定和去氫地氯雷他定等雜質(zhì)，造成制劑顏色加深變成棕色。
[0006]專(zhuān)利W02006/020534用一種離子交換樹(shù)脂為輔料制備的地氯雷他定片劑，解決了地氯雷他定對(duì)酸性輔料和乳糖的穩(wěn)定性問(wèn)題，使地氯雷他定可以與多種輔料組合。但是該方法使用的輔料價(jià)格昂貴，且為進(jìn)口輔料，國(guó)內(nèi)沒(méi)有批文，不容易獲得。
[0007]專(zhuān)利CN1246794中使用惰性或不活潑的包衣材料對(duì)地氯雷他定顆粒進(jìn)行包衣，避免地氯雷他定與乳糖接觸，減少其降解。還采用無(wú)水的存儲(chǔ)條件，適用特定的防止組合物暴露在水分下的抑制材料對(duì)其進(jìn)行包裝。但是，這些特殊的包裝材料價(jià)格昂貴，大大增加了藥物的生產(chǎn)成本。[0008]在現(xiàn)有的地氯雷他定制劑中，地氯雷他定的有關(guān)物質(zhì)的含量已成為質(zhì)量控制的一個(gè)關(guān)鍵參數(shù)，到目前為止，地氯雷他定的穩(wěn)定性控制問(wèn)題一直未得到很好的解決。根據(jù)臨床的需要，以及為了克服現(xiàn)有技術(shù)缺陷，我們開(kāi)發(fā)了穩(wěn)定性好、患者順應(yīng)性好、工藝簡(jiǎn)單、成本低的枸地氯雷他定顆粒。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009]本發(fā)明的目的是在于克服現(xiàn)有的技術(shù)缺陷，提供一種枸地氯雷他定顆粒，利用環(huán)糊精包合技術(shù)對(duì)枸地氯雷他定進(jìn)行包合，解決了地氯雷他定與酸性物質(zhì)和二糖、單糖類(lèi)物質(zhì)等輔料的配伍禁忌問(wèn)題，提高了藥物的安全性和穩(wěn)定性，同時(shí)又克服了地氯雷他定水溶性差和苦味的問(wèn)題，從而提高了生物利用度和改善藥物的口感，增加患者的順應(yīng)性。
[0010]顆粒劑通常用水沖服，得到澄明的溶液。因此片劑中的難溶性輔料無(wú)法應(yīng)用，只能應(yīng)用水溶性好輔料，蔗糖、甘露醇等輔料是常用的輔料，但根據(jù)美國(guó)專(zhuān)利US2002/123504介紹，地氯雷他定可能與含有單糖和二糖的輔料產(chǎn)生配伍禁忌，使藥物降解。為了提高枸地氯雷他定顆粒劑的穩(wěn)定性，減少藥物的降解，經(jīng)過(guò) 申請(qǐng)人:考察發(fā)現(xiàn)，加入環(huán)糊精能明顯提高制劑的穩(wěn)定性，克服配伍禁忌，制劑中的降解產(chǎn)物氨甲?；芈壤姿ǖ暮棵黠@降低。
[0011]通過(guò)對(duì)地氯雷他定衍生物進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)將地氯雷他定與枸櫞酸氫二鈉成鹽后，穩(wěn)定性可得到提高，尤其是在輔料相容性方面，且枸地氯雷他定在水中的溶解度是地氯雷他定的100倍以上，解決了地氯雷他定穩(wěn)定性、溶解度較差的問(wèn)題，提高了藥物的生物利用度。
[0012]枸地氯雷他定顆粒體制劑用水沖服，藥物完全溶于水中，特別適于兒童和吞咽困難病人使用。枸地氯雷他定溶于水后味道很苦，不易被兒童接受，本發(fā)明通過(guò)加入矯味劑，改善了枸地氯雷他定的苦味，使兒童樂(lè)于接受。
[0013]為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的所采取的技術(shù)措施:
一種枸地氯雷他定顆粒劑，其中包括:1)枸地氯雷他定和單糖、二糖等糖類(lèi)物質(zhì)已經(jīng)其他輔料制備的顆粒劑；2)含有環(huán)糊精、矯味劑、香精等組合物。
[0014]本發(fā)明提供的顆粒劑，枸地氯雷他定與環(huán)糊精的比例為1:0.f 1:25。
[0015]本發(fā)明提供的顆粒劑，所述的環(huán)糊精選擇α、β、Y-環(huán)糊精的一種或幾種。
[0016]本發(fā)明提供的顆粒劑，其矯味劑為阿司帕坦、甜菊素、甘露醇、木糖醇、三氯蔗糖、甘草甜素、安賽蜜、糖精、甜蜜素、果糖糖漿、麥芽糖醇、赤蘚糖醇、低聚木糖、木糖、山梨糖醇、橘子香精、草莓香精等香精的一種或幾種的混合物。
[0017]本發(fā)明提供穩(wěn)定性好的顆粒劑，在有與主藥有可能發(fā)生反應(yīng)的輔料中穩(wěn)定。這些活性的輔料是枸櫞酸、蘋(píng)果酸等酸性輔料；蔗糖、乳糖、葡萄糖、果糖等二糖、單糖類(lèi)物質(zhì)。
[0018]本發(fā)明提供了一種枸地氯雷他定顆粒劑及其制備的方法，該方法包括以下步驟:
I)將環(huán)糊精加入純化水中，攪拌均勻，再加入枸地氯雷他定攪拌至溶液澄清。
[0019]2)糖粉、甜味劑等輔料加入濕法制粒機(jī)混合5min，藥物溶液加入混合料中，攪拌時(shí)間7min,制成濕軟材。
[0020]3)濕軟材用濕法造粒機(jī)過(guò)20目篩網(wǎng)進(jìn)行擠出造粒。
[0021]4)沸騰制粒機(jī)干燥至水分≤1.0%。渦振蕩篩整粒，取10目至65目篩網(wǎng)間顆粒，灌裝即得成品?！揪唧w實(shí)施方式】
[0022]實(shí)施例1
枸地氯雷他定顆粒劑的處分及制備方法 枸地氯雷他定 2.2g 鹿糖 988.3g 阿司帕坦 4.5g β -環(huán)糊精 5g 純化水適量 制成1000袋
1.用粉碎機(jī)把蔗糖粉碎至能過(guò)80目篩網(wǎng)。
[0023]2.將環(huán)糊精加入的純化水中，攪拌均勻，再加入枸地氯雷他定攪拌至溶液澄清。
[0024]3.按順序?qū)⒓s一半量處方量的蔗糖一阿司帕坦一剩余蔗糖加入濕法制粒機(jī)，設(shè)定攪拌槳轉(zhuǎn)速25-30ΗΖ，切碎刀轉(zhuǎn)速25-30ΗΖ，混合5min。
[0025]4.將藥物溶液緩緩加入混合料中，攪拌制粒5_7min，制成濕軟材。
[0026]5.將上述制好的濕軟材用濕法造粒機(jī)過(guò)20目篩網(wǎng)進(jìn)行擠出造粒。
[0027]6.用沸騰制粒機(jī)干燥，進(jìn)風(fēng)溫度55°C -65°C，流化干燥10_15min，至水分≤1.0%時(shí)停止干燥。
[0028]7.漩渦振蕩篩整粒，取能通過(guò)10目篩網(wǎng)、不能通過(guò)65目篩網(wǎng)顆粒為合格顆粒。
[0029]8.用顆粒灌裝機(jī)灌裝顆粒。
[0030]實(shí)施例2
枸地氯雷他定顆粒劑的處分及制備方法
枸地氯雷他定 2.2g
鹿糖 984.3g
甜菊素4.5g
β -環(huán)糊精 7.5g
草莓香精 1.5g
純化水適量
制成1000袋
1.用粉碎機(jī)把蔗糖粉碎至能過(guò)80目篩網(wǎng)。
[0031]2.將環(huán)糊精加入的純化水中，攪拌均勻，再加入枸地氯雷他定攪拌至溶液澄清。
[0032]3.按順 序?qū)⒓s一半量處方量的蔗糖一甜菊素、草莓香精一剩余蔗糖加入濕法制粒機(jī)，設(shè)定攪拌槳轉(zhuǎn)速25-30ΗΖ，切碎刀轉(zhuǎn)速25-30ΗΖ，混合5min。
[0033]4.將藥物溶液緩緩加入混合料中，攪拌制粒5_7min，制成濕軟材。
[0034]5.將上述制好的濕軟材用濕法造粒機(jī)過(guò)20目篩網(wǎng)進(jìn)行擠出造粒。
[0035]6.用沸騰制粒機(jī)干燥，進(jìn)風(fēng)溫度55°C -65°C，流化干燥10_15min，至水分≤1.0%時(shí)停止干燥。[0036]7.漩渦振蕩篩整粒，取能通過(guò)10目篩網(wǎng)、不能通過(guò)65目篩網(wǎng)顆粒為合格顆粒。
[0037]8.用顆粒灌裝機(jī)灌裝顆粒。
[0038]實(shí)施例3
枸地氯雷他定顆粒劑的處分及制備方法:
枸地氯雷他定 4.4g 乳糖 901.1g 三氯鹿糖 4.5g β -環(huán)糊精 90g 純化水適量 制成1000袋
1.用粉碎機(jī)把蔗糖粉碎至能過(guò)80目篩網(wǎng)。
[0039]2.將環(huán)糊精加入的純化水中，攪拌均勻，再加入枸地氯雷他定攪拌至溶液澄清。
[0040]3.按順序?qū)⒓s一半量處方量的蔗糖一三氯蔗糖一剩余蔗糖加入濕法制粒機(jī)，設(shè)定攪拌槳轉(zhuǎn)速25-30ΗΖ，切碎刀轉(zhuǎn)速25-30ΗΖ，混合5min。
[0041]4.將藥物溶液緩緩加入混合料中，攪拌制粒5_7min，制成濕軟材。
[0042]5.將上述制好的濕軟材用濕法造粒機(jī)過(guò)20目篩網(wǎng)進(jìn)行擠出造粒。
[0043]6.用沸騰制粒機(jī)干燥，進(jìn)風(fēng)溫度55°C -65°C，流化干燥10_15min，至水分≤1.0%時(shí)停止干燥。
[0044]7.漩渦振蕩篩整粒，取能通過(guò)10目篩網(wǎng)、不能通過(guò)65目篩網(wǎng)顆粒為合格顆粒。
[0045]8.用顆粒灌裝機(jī)灌裝顆粒。
[0046]實(shí)施例4
枸地氯雷他定顆粒劑的處分及制備方法:
枸地氯雷他定 2.2g 鹿糖 988.3g 甜蜜素4.5g α -環(huán)糊精 5g 純化水適量 制成1000袋
1.用粉碎機(jī)把蔗糖粉碎至能過(guò)80目篩網(wǎng)。
[0047]2.將α -環(huán)糊精加入的純化水中，攪拌均勻，再加入枸地氯雷他定攪拌至溶液澄清。
[0048]3.按順序?qū)⒓s一半量的蔗糖一甜蜜素一剩余蔗糖加入濕法制粒機(jī)，設(shè)定攪拌槳轉(zhuǎn)速25-30ΗΖ，切碎刀轉(zhuǎn)速25-30ΗΖ，混合5min。
[0049]4.將藥物溶液緩緩加入混合料中，攪拌制粒攪拌時(shí)間5min-7min,制成濕軟材。
[0050] 5.將上述制好的濕軟材用濕法造粒機(jī)過(guò)20目篩網(wǎng)進(jìn)行擠出造粒。
[0051]6.將過(guò)篩后的濕顆粒投入流化床料斗中，用沸騰制粒機(jī)對(duì)濕顆粒進(jìn)行干燥，控制進(jìn)風(fēng)溫度55°C _65°C、變頻28-35、出風(fēng)溫度40°C -45°C，干燥時(shí)間10 -15min，至水分
(1.0%時(shí)停止干燥。[0052]7.將干燥后的顆粒用漩渦振蕩篩以上層10目篩網(wǎng)、下層65目篩網(wǎng)進(jìn)行整粒，取能通過(guò)10目篩網(wǎng)、不能通過(guò)65目篩網(wǎng)顆粒為合格顆粒。
[0053]8.用顆粒灌裝機(jī)灌裝顆粒。
[0054]二、穩(wěn)定性研究
1.加速試驗(yàn)
將制備的實(shí)施例2的枸地氯雷他定顆粒三批，按市售包裝，在40±2°C，相對(duì)濕度75±5%的條件下放置6個(gè)月，分別于0、1、2、3、6個(gè)月取樣檢測(cè)，結(jié)果見(jiàn)下表:
表1枸地氯雷他定顆粒加速試驗(yàn)結(jié)果
【權(quán)利要求】
1.一種含有枸地氯雷他定的藥物組合物，其特征在于含有環(huán)糊精、矯味劑及其他藥學(xué)可以接受的制劑輔料。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述的環(huán)糊精選擇α、β、Y-環(huán)糊精的一種或幾種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于主藥與環(huán)糊精的摩爾比為1:0.1至1:25。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述的藥物組合物的劑型為片劑、顆粒劑、膠囊劑、口服液；所述的輔料選自蔗糖、乳糖和葡萄糖、果糖，單糖類(lèi)物質(zhì)；所含的矯味劑為阿司帕坦、甜菊素、甘露醇、木糖醇、三氯蔗糖、甘草甜素、安賽蜜、糖精、甜蜜素、果糖糖漿、麥芽糖醇、赤蘚糖醇、低聚木糖、木糖、山梨糖醇、橘子香精、草莓香精中的一種或幾種的混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述的藥物組合物的劑型為顆粒 劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于所述的制備方法包括以下步驟: I)將環(huán)糊精加入的純化水中，攪拌均勻，再加入枸地氯雷他定攪拌至溶液澄清； 2)糖粉、矯味劑等輔料加入濕法制粒機(jī)混合5min,藥物溶液加入混合料中，攪拌時(shí)間5-7min,制成濕軟材； 3)濕軟材用濕法造粒機(jī)過(guò)20目篩網(wǎng)進(jìn)行擠出造粒； 4)沸騰制粒機(jī)干燥至水分<1.0%，渦振蕩篩整粒，取10目-65目篩網(wǎng)間顆粒，灌裝即得成品。
7.權(quán)利要求1所述的藥物組合物在制備用于治療過(guò)敏性炎癥的藥物中的應(yīng)用。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征在于所述過(guò)敏性炎癥為慢性特發(fā)性蕁麻疹及常年性過(guò)敏性鼻炎。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征在于所述患者為兒童。
【文檔編號(hào)】A61K9/16GK103721267SQ201310686159
【公開(kāi)日】2014年4月16日 申請(qǐng)日期:2013年12月16日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月16日
【發(fā)明者】夏春森, 杜松, 范仁峰, 劉恩桂 申請(qǐng)人:揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)廣州海瑞藥業(yè)有限公司