用于測量人體血液中葡萄糖濃度的方法
【專利摘要】本方法涉及通過將電極固定在人體上來對人體區(qū)域在高頻和低頻下的阻抗(ZHF)和(ZLF)進行測量。在人體區(qū)域組織中包含的液體體積的估算基于ZHF值得到。在人體區(qū)域組織中包含的細胞外液的體積的估算基于ZLF值得到。細胞外液體積中代謝組分部分的增量(所述代謝組分與人體的能量載體的合成和利用有關(guān))通過下述步驟得出：計算全部液體體積相對于先前獲得的測量值的增量，計算細胞外液體積相對于先前獲得的測量值的增量，以及隨后計算所述全部液體體積的增量和細胞外液體積的增量之間的差值。葡萄糖濃度的增量值是通過所述細胞外液體積的代謝組分的增量的歸一化得到的。人體血液中葡萄糖濃度G(tk)是由所述葡萄糖濃度增量值和先前階段測量的血液中的葡萄糖濃度值加和得到。本方法使得可以通過非侵入性測量以高測量精度確定人體血液中葡萄糖濃度。
【專利說明】用于測量人體血液中葡萄糖濃度的方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及人類健康體檢的非外科手術(shù)方法，S卩，通過人體部分的電阻抗檢測結(jié)果來確定人體血液中的葡萄糖濃度的方法。

【背景技術(shù)】
[0002]基于人體部分的電阻抗或電阻抗組分的測量結(jié)果來確定人體血液中葡萄糖濃度的非侵入性方法是已知的。
[0003]例如，一種檢測人體血液中糖含量的方法記載于[RU Pat.N0.2073242, G01N33/4,1997]，其中，基于放在傳感器的電場中的手指的介質(zhì)電導(dǎo)率變化來確定糖含量水平。
[0004]另一種監(jiān)測人體血糖含量的方法記載于[RU Pat.N0.2088927, G01N33/49,1997]，其中，通過人體對振蕩電路元件的直接作用導(dǎo)致包含在高頻發(fā)生器中的次級電路的振蕩電路的電抗發(fā)生改變來進行測量。通過這種方法，基于在高頻發(fā)生器中的次級電路的電流變化來確定血糖含量。
[0005]另一種方法記載于[U.S.Pat.N0.5792668，GO 1N27/00，1998]，其中，對人體反射或穿過人體的高頻輻射進行光譜分析。直射和反射(或透射)波之間的相移表征了是電阻抗中的電抗組分，這代表了通過這種方法測量的一個參數(shù)。血液中所包含物質(zhì)的濃度(特別是血糖濃度)是基于相位譜的被測量的參數(shù)來確定的。
[0006]另一種已知方法的實例記載于RU Pat.N0.9703U1, A61B5/00,1999中所述的一種設(shè)備。使用該設(shè)備按如下方法確定葡萄糖濃度:測量在兩個頻率下的人體區(qū)域的阻抗，確定阻抗中的電容組分并將得到的電容組分的值轉(zhuǎn)化為病人的血液中葡萄糖濃度。
[0007]一種測量人體血液中葡萄糖濃度的非侵入性方法記載于[U.S.Pat.N0.6517482，A61B5/00,2003]。該方法是基于若干頻率下兩個電極之間阻抗的測量并且在測量值基礎(chǔ)上得到葡萄糖濃度值。
[0008]另一種已知的確定血液中葡萄糖濃度的非侵入性方法包括通過兩對四電極傳感器測量電傳輸函數(shù)[RU Pat.N0.2342071，A61B5/053，2008]。血液中葡萄糖的濃度基于預(yù)先指定的數(shù)學(xué)模型來確定。
[0009]另一種確定人體血液中葡萄糖濃度的方法記載于[U.S.Pat.N0.7050847，A61B5/00，2006]，其中，在不同頻率下用傳感器來測量人體區(qū)域的阻抗。在高頻阻抗值與人體組織內(nèi)液體體積相關(guān)，而在低頻阻抗值與細胞外液的體積相關(guān)?；跍y量值確定人體生物液體的參數(shù)，然后由這些參數(shù)得到人體血液中葡萄糖濃度。
[0010]但是，以上所述方法都具有一個共同的缺點一即，通過使用這些方法得到的人體血液中葡萄糖濃度數(shù)值在測量精度方面低于使用直接侵入性方法所獲得的數(shù)值。但同時，由于侵入性方法需要米取血液樣本，所以在方便和安全性方面低于非侵入性方法。
[0011]本發(fā)明要解決的一個技術(shù)問題包括提供一種用于人體血液中葡萄糖濃度的連續(xù)確定的非侵入性方法，這種方法與目前已知的非侵入性方法相比的特點是精度更高。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0012]一種測量人體血液葡萄糖濃度的方法，所述方法包括下述步驟:
[0013]使用貼附到人體某區(qū)域的間隔的電極，以預(yù)定的時間間隔對所述區(qū)域的高頻阻抗的值和低頻阻抗的值進行連續(xù)測量；
[0014]使用高頻阻抗的測量值來確定在電極之間的區(qū)域的組織內(nèi)液體的估測體積；
[0015]使用低頻阻抗的測量值來確定體在電極之間的區(qū)域的組織內(nèi)細胞外液的估測體積；
[0016]通過下述步驟確定細胞外液的體積中代謝組分的增量:
[0017]確定液體的估測體積相對于先前測量的液體體積值的增量；
[0018]確定細胞外液的估測體積相對于先前測量的細胞外液的體積值的增量；
[0019]確定液體的估測體積的增量和細胞外液的估測體積的增量之間的差異；
[0020]通過對細胞外液體積的代謝組分的增量進行歸一化，來確定血糖濃度的增量；
[0021]通過血糖的濃度的增量和先前確定的血液中濃度的加和來確定血糖濃度；
[0022]其中確定在第一時間間隔的血糖濃度包括將在第一間隔時間濃度的增量和初始血糖濃度進行加和。
[0023]所述方法的主要物理方法包括測量人體區(qū)域內(nèi)液體體積。人體中的水占體重的70%，而且并不是存在于人體內(nèi)的單一空間中，而是分布在身體組織中。血管壁和細胞膜(其中包括人體所有組織)作為液體的邊界。通常認為分為三個含水空間:細胞內(nèi)液、血管內(nèi)液體(血漿流體)和細胞間液體(填充細胞間隙的液體)。
[0024]細胞內(nèi)液或包含在組織細胞內(nèi)的液體以及紅細胞約占人體重量的30-40%。
[0025]血管內(nèi)液體和細胞間液占據(jù)細胞外液的空間，約占人體重量的20%。
[0026]上述每類液體中都存在用于維持細胞生命的物質(zhì)或?qū)⒃谌梭w內(nèi)被處理或再加工而發(fā)揮其重要活性的產(chǎn)物。這些物質(zhì)在人體中發(fā)揮重要活性的過程中要移動穿過細胞膜從一個空間至另一個空間。這種運動的驅(qū)動力之一是由于物質(zhì)在膜不同側(cè)的濃度差(濃度梯度)而產(chǎn)生的滲透壓。
[0027]代謝過程的動態(tài)平衡是在安靜狀態(tài)下觀察到的。滲透壓濃度梯度(例如，在食物攝取后隨著葡萄糖從胃腸道流入)的出現(xiàn)迫使水穿過細胞膜朝向固體溶質(zhì)濃度更高的空間的方向移動。這個過程的結(jié)果就是水的分區(qū)體積會被改變。但隨后調(diào)控機制采取行動來努力恢復(fù)這些空間的平衡受到的干擾。換句話說，人體的水空間體積的變化有典型(循環(huán))的特殊特征?？梢允褂眠@些特殊特征作為人體內(nèi)代謝過程特征的指示，如食物攝入后人體血液中葡萄糖濃度的增加。
[0028]所述方法的基于在人體部位阻抗的周期性測量的過程中確定人體水空間的即時變化，并由此估算血液中的葡萄糖濃度的增加或減少這。
[0029]在所述方法的具體實施方案中，進行以下步驟。
[0030]人體血液中葡萄糖濃度的初始值在最開始的測量中確定(使用一種可替代方法——侵入性或非侵入性的)。，這一絕對值對于每個人是獨特的，它不僅決定了葡萄糖濃度變化的動力學(xué)性質(zhì)，而且決定其在人類生命活動不同時期的絕對值。
[0031]具體而言，可以將至少兩個電極安裝在距離彼此一定的距離(優(yōu)選人體外周區(qū)域，如手指或手臂)，以用于測量人體區(qū)域的阻抗。
[0032]在高頻和低頻下，以1秒至10分鐘的預(yù)定時間間隔對人體區(qū)域進行阻抗測量。為了所述方法的硬件實現(xiàn)的方便，這些時間間隔應(yīng)該相等。
[0033]在測量過程中記錄食物攝入的時刻，這個事件是用來調(diào)整供應(yīng)人體的葡萄糖動力學(xué)的指標(biāo)。
[0034]具體地說，基于在時間點tk、高頻和低頻下確定人體區(qū)域阻抗測量值來實施所述方法時，確定以下參數(shù):
[0035]1)電極之間的人體區(qū)域的組織所包含的液體體積W_(tk)由下述公式計算:
[0036]ffSUffl(tk) = A.L2/ZHF(tk)
[0037]其中，L是兩電極之間的距離
[0038]ZHF (tk)是在時間tk時測量的高頻HF阻抗；
[0039]A是校準(zhǔn)系數(shù)，被確定為:
[0040]A = Vsum.Zhf/L2
[0041]其中:Vsum是電極之間的區(qū)域中組織的液體體積的初步測定值；
[0042]ZHF是初步確定的高頻HF阻抗；
[0043]2)ffout(tk)是電極之間的區(qū)域組織的細胞外液的體積，根據(jù)以下公式確定:
[0044]ffout (tk) = B.L2/Zlf (tk)
[0045]其中，ZLF(tk)是在時間tk時測量的低頻LF阻抗；
[0046]B是校正因子，計算為:
[0047]B = Vout.Zlf/L2
[0048]其中，Vout是初步確定的電極之間的區(qū)域的細胞外液的體積；
[0049]ZLF是初步確定的低頻LF阻抗；
[0050]3) Affosm(tk)是代謝組分的增量，被確定為:
[0051]Δ ffosm (tk) = [Wsum (tk_!) -ffsum (tk) ] -Ka [ffout (tk_!) -ffout (tk)],
[0052]其中，Wsum(tk_!)是在時間k時測量的電極之間人體區(qū)域組織液體的體積；
[0053]ffout (tk_!)——在時間k時測量的電極之間人體區(qū)域組織細胞外液的體積；
[0054]Ka是依賴于人類血細胞比容體積的因子，其選擇范圍為從1.2至2.1 ;
[0055]4) AG(tk)是血糖濃度的增量，被確定為:
[0056]Δ G (tk) = Affosm(tk) * KE.KPE/Kg
[0057]其中，Kg是歸一化因子，范圍從0.005 I2毫摩爾-1至0.006 I2毫摩爾^ ;
[0058]KE是一因子，其選擇范圍在膳食攝入前從0.23至0.4，攝入后的選擇范圍從0.6至1.0 ；
[0059]KPE是與從膳食攝入后20分鐘至45分鐘測量血液中葡萄糖的濃度相對應(yīng)的因子，其中:
[0060]Κρκ = 1，若 AWosm(tk)大于 0 ;
[0061]KPE = -1，若 Affosm(tk)小于 0。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0062]通過以下附圖來說明本發(fā)明。
[0063]圖1示出了第一志愿者血液中葡萄糖濃度的確定結(jié)果。
[0064]圖2示出了第二志愿者血液中葡萄糖濃度的確定結(jié)果。
[0065]圖3示出了第三志愿者血液中葡萄糖濃度的確定結(jié)果。
[0066]圖la，2a和3a示出了通過使用不同的方法(包括本發(fā)明的方法)確定葡萄糖濃度的差異的圖表，而圖lb，2b和3b示出了阻抗和溫度的測量值的圖表。

【具體實施方式】
[0067]本方法通過以下方式來完成。
[0068]將兩個電極彼此間隔距離L固定在人身體區(qū)域上。優(yōu)選將電極固定在外周身體區(qū)域——例如在胳膊上，具體地說，在前臂或手指上。使用環(huán)繞前臂或手指的環(huán)形電極將獲得最好的結(jié)果。
[0069]由于本發(fā)明要保護的方法是基于計算人體血液中葡萄糖濃度增加的值，然后將計算值相加，因此在阻抗測量之前，應(yīng)該先測量血糖濃度(使用其他方法-侵入性或非侵入性的)，并將該阻抗測量值作為初始值。
[0070]在兩個頻率下測量電極之間人體區(qū)域的阻抗:高頻HF和低頻LF。高頻HF的選擇范圍從200 kHz至2 MHz ;低頻LF選擇范圍從20 kHz至80kHz?？梢允褂靡环N已知的方法來測量身體區(qū)域組織的電阻抗組件的電阻抗——具體來說，通過輻射高頻振蕩隨后通過電容式傳感器測量阻抗。人體區(qū)域的阻抗測量的時間間隔選擇范圍為從1秒至10分鐘。
[0071]在測量的過程中記錄食物攝入量的時刻(表征了葡萄糖從外界供給進入人體)。這樣做是為了獲得與葡萄糖有關(guān)的細胞外液體積的代謝組分的增量，要考慮從所記錄的開始食物攝入時刻經(jīng)歷的時間。
[0072]基于人類血液中初始的葡萄糖濃度量，在高、低頻下對人身體區(qū)域阻抗進行連續(xù)測量，并考慮進食的時刻，通過以下方法得到人體血液中的葡萄糖濃度。
[0073]1.考慮電極之間的距離L，基于在高頻HF、時間點tk_ZHF(tk)測量的人體區(qū)域阻抗值，得到電極之間的包含在人體區(qū)域中包含的液體體積Wsum(tk)，如下:
[0074]ffSUffl(tk) = A.L2/ZHF(tk)
[0075]其中:A -校正因子，計算公式為:
[0076]A = VSUffl.Zhf/L2。
[0077]在此，Vsum—電極之間的人體區(qū)域的組織中包含的液體體積值(預(yù)先已獲得)。這個值可以例如使用選為阻抗測量的人體區(qū)域解剖關(guān)系來計算。另外，在高頻下測量的人體區(qū)域的阻抗值ZHF(在使用根據(jù)本發(fā)明要保護的用于確定人體血液中葡萄糖濃度方法的測量開始前預(yù)先獲得)用于獲得校正因子A。
[0078]2.考慮到電極之間的距離L，基于在低頻LF、在時間點tk_Zw(tk)測量的人體區(qū)域阻抗值，得出電極之間的人體區(qū)域組織中包含的細胞外液的體積W- (tk)，如下:
[0079]Wout(tk) = B*L2/ZLF(tk),
[0080]其中:B -校正因子，計算公式為:
[0081]B = Vout.Zlf/L2。
[0082]在此，V-—電極之間的人體區(qū)域中包含的細胞外液的體積值(預(yù)先已獲得)。這個值可以例如使用選為阻抗測量的人體區(qū)域解剖關(guān)系來計算。另外，在低頻下測量的人體區(qū)域的阻抗值用于確定校正因子B。這一阻抗值在使用根據(jù)本發(fā)明的用于確定人體血液中葡萄糖濃度方法的測量開始之前被確定。
[0083]3.然后，用所獲得的電極之間的人體區(qū)域組織中包含的液體體積值和電極之間的人體區(qū)域組織中包含的細胞外液的體積，來計算細胞外液體積的代謝組分的增量Aff0Sffl(tk)。針對時間點tk的阻抗測量值和先前在時間點k的測量值獲得的液體體積值被用于這一計算。細胞外液體積代謝組分的增量的計算公式為:
[0084]Δ ffosm (tk) = [Wsum (tk_!) -ffsum (tk) ] -Ka [ffout (tk_!) -ffout (tk)],
[0085]其中:Wsum (tk)——電極之間的人體區(qū)域組織中包含的液體體積，針對當(dāng)前在時間點上tk的測量值；
[0086]ffsum (tk_!)——電極之間的人體區(qū)域組織中包含的液體體積，針對先前在時間點上tk_i的測量值；
[0087]ffout (tk)——電極之間的人體區(qū)域組織中包含的細胞外液的體積，針對當(dāng)前在時間點上tk的測量值；
[0088]ffout (tk_!)——電極之間的人體區(qū)域組織中包含的細胞外液的體積，針對先前在時間點上k的測量值；
[0089]Ka——依賴于人類血細胞比容值的因子(這個因子選擇范圍從1.2至2.1)。
[0090]4.人體血液中葡萄糖濃度的增量值的確定基于所獲得的AW_(tk)值，并考慮食物攝入的時刻:
_] Δ G (tk) = Affosm(tk).KE.KPE/Kg,
[0092]其中:Kg是歸一化因子，其選擇范圍從0.005 I2毫摩爾-1至0.006 I2毫摩爾'
[0093]KE是依賴于食物攝入的因子；當(dāng)在進食之前確定人體血液中葡萄糖濃度時，&值的選擇范圍從0.23至0.4，而當(dāng)在進食之后確定人體血液中葡萄糖濃度時，KE值的選擇范圍從0.6至1.0 ;
[0094]KPE是用于確定進食后20至45分鐘期間人體血液中葡萄糖濃度的因子，這個因子的值取1或-1，取決于所述細胞外液體積的代謝組分的增量的信號，根據(jù)以下規(guī)則:
[0095]若細胞外液體積的代謝組分的所述增量AW.Uk)大于0, KPE = 1,
[0096]若細胞外液體積的代謝組分的所述增量AW.Uk)小于0, KPE = -1。
[0097]5.人體血液中葡萄糖濃度在時間點tk的最終值由以下公式得出:

k
[0098]
*=1 ，
[0099]其中:?是人體血液葡萄糖濃度初始值；
[0100]AG(ti)是從測量開始時至?xí)r間點tk人體血液中葡萄糖濃度的全部增量值，其中i={1， k}。
[0101]因此，在知道人體血液中葡萄糖濃度的初始值&，并在高頻和低頻下定期測量人體區(qū)域的阻抗ZHF(tk)和2^(4)，我們可以獲得人類血液中葡萄糖濃度的當(dāng)前值。本發(fā)明可以通過非常簡單的測量裝置來實施，所述裝置能夠計算表征人體組織內(nèi)水空間的變化量的上述參數(shù)，最后得到人體血液中葡萄糖濃度的當(dāng)前值，包括考慮到人類的個體生理特征和食物攝取的時刻。
[0102]實施例
[0103]實施例1.對健康志愿者#1測暈數(shù)據(jù)的處理。
[0104]38歲的健康男性，進食了(食物負載)300克的甜飲料(百事可樂)。圖lb顯示了阻抗值變化ZHF和Zu以及由位于前臂上的傳感器記錄的溫度T°C的圖，而圖la顯示的是志愿者#1血液中葡萄糖濃度的變化圖。各點表示在測量過程中血液樣本的值(使用RocheAccu-Chek Active glucomete)。150分鐘間隔測量的平均誤差等于6.8%。
[0105]實施例2.對健康志愿者#2測暈數(shù)據(jù)的處理。
[0106]45歲的健康男性，進食了 (食物負載)兩杯200克的甜飲料(百事可樂)。圖2b顯示了阻抗值變化ZHF和Zu以及由位于前臂上的傳感器記錄的溫度T°C的圖，而圖2a顯示的是志愿者#2血液中葡萄糖濃度的變化圖。各點表示在測量過程中血液樣本的值(使用Roche Accu-Chek Active glucomete)。140分鐘間隔測量的平均誤差等于7.2%。
[0107]實施例3.對健康志愿者#3測暈數(shù)據(jù)的處理。
[0108]42歲的健康男性，復(fù)合進食(食物負載)200克的甜飲料(百事可樂)以及香蕉。圖3b顯示了阻抗值變化ZHF和Zw以及由位于前臂上的傳感器記錄的溫度T°C的圖，而圖3a顯示的是志愿者#3血液中葡萄糖濃度的變化圖。各點表示在測量過程中血液樣本的值(使用Roche Accu-Chek Active glucomete)。150分鐘間隔測量的平均誤差等于9.5%。
[0109]所進行的試驗表明，本發(fā)明要求保護的方法與已知的非侵入性的方法相比，其特征是在確定人體血液中葡萄糖濃度值時的誤差更小。
【權(quán)利要求】
1.一種測量人體血液葡萄糖濃度的方法，所述方法包括下述步驟: 使用貼附到人體某區(qū)域的間隔的電極，以預(yù)定的時間間隔對所述區(qū)域的高頻阻抗的值和低頻阻抗的值進行連續(xù)測量； 使用高頻阻抗的測量值來確定在電極之間的區(qū)域的組織內(nèi)液體的估測體積； 使用低頻阻抗的測量值來確定在電極之間的區(qū)域的組織內(nèi)細胞外液的估測體積； 通過下述步驟確定細胞外液的體積中代謝組分的增量: 確定液體的估測體積相對于先前測量的液體體積值的增量； 確定細胞外液的估測體積相對于先前測量的細胞外液的體積值的增量； 確定液體的估測體積的增量和細胞外液的估測體積的增量之間的差異； 通過對細胞外液體積的代謝組分的增量進行歸一化，來確定血糖濃度的增量； 通過血糖濃度的增量和先前確定的血液濃度的加和來確定血糖濃度； 其中確定在第一時間間隔的血糖濃度包括將在第一間隔時間的濃度增量和初始血糖濃度進行加和。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中初始血糖濃度用侵入性方法測定的。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其中使用至少兩個間隔的電極貼附到人體區(qū)域。
4.如權(quán)利要求3所述的方法，其中所述至少兩個間隔的電極貼附到外周身體區(qū)域，如胳膊或手指。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其中預(yù)定時間間隔的范圍從I秒至10分鐘。
6.如權(quán)利要求1所述的方法，其中: Wsum(tk)為電極之間區(qū)域的組織中液體的體積，由以下公式確定:
Wsum (tk) = A.L2/ZHF(tk) 其中，L是兩電極之間的距離； Zhf (tk)是在時間tk時測量的高頻HF阻抗； A是校準(zhǔn)系數(shù)，被確定為A = V..Zhf/L2 其中:Vsum是電極之間的區(qū)域中組織中液體體積的初步測定值； Zhf是初步測定的高頻HF阻抗； Wout (tk)是電極之間的區(qū)域組織的細胞外液的體積，根據(jù)以下公式確定:
Wout (tk) = B*L2/ZLF(tk)，其中 Zlf(tk)是在時間tk時測量的低頻LF阻抗； B是校正因子，計算為:B = Vout.Zlf/L2 ； 其中，Vtjut是初步確定的區(qū)域中細胞外液的體積； Zlf是初步確定的低頻LF阻抗； Δ Wosffl (tk)是代謝組分的增量，被確定為:
Δ Wosffl (tk) = [Wsum (tH)-Wsim (tk)]-Ka [W^aH)-Wwt (tk)]，其中， Wsum(V1)是在時間tH時測量的組織中的液體體積； Wout (tk_!)是在時間時測量的細胞外液的體積； K3是依賴于人類血細胞比容體積的因子，其選擇范圍從1.2至2.1 ; AG(tk)是血糖濃度的增量，被確定為:
AG(tk) = Affosm(tk).Κε.Κρκ/Κ8，其中Kg是歸一化因子，范圍從0.005 I2毫摩爾―1至0.006 I2毫摩爾―1 ；Ke是一因子，膳食攝入前的選擇范圍從0.23至0.4，攝入后的選擇范圍從0.6至1.0 ;Kpk是與從膳食攝入后20分鐘至45分鐘測量血液中葡萄糖濃度相對應(yīng)的因子，其中:Kra = 1，若 Affosm(tk)大于 O ;且Kra = -1,若小于 O。
【文檔編號】A61B5/145GK104302229SQ201380015903
【公開日】2015年1月21日 申請日期:2013年2月22日 優(yōu)先權(quán)日:2012年2月24日
【發(fā)明者】葉夫根尼·L·索科洛夫, 安德烈·A·切奇科, 弗拉基米爾·Y·埃洛霍夫斯基 申請人:赫爾比公司