使用阿拉泊韋的藥代動力學(xué)調(diào)節(jié)的制作方法【專利摘要】本發(fā)明涉及一種使用阿拉泊韋在治療上改變藥物的藥代動力學(xué)的方法，由此阿拉泊韋具有使所述藥物以較低劑量、較少頻次或兩者兼具的方式施用并達(dá)到且維持類似安全性和功效的效果?！緦＠f明】使用阿拉泊韋的藥代動力學(xué)調(diào)節(jié)[0001]本公開內(nèi)容涉及結(jié)合親環(huán)蛋白（cyclophilin)的非免疫抑制性的環(huán)孢菌素(cyclosporin)(其是親環(huán)蛋白抑制劑），特別是它的藥物用途，例如與其他藥物共同施用以治療慢性丙型肝炎病毒感染的用途。[0002]環(huán)孢菌素包括一類結(jié)構(gòu)獨(dú)特的環(huán)狀聚-N-甲基十一氨基酸肽，其普遍擁有藥理學(xué)活性，特別是非免疫抑制性或抗炎性的活性。分離出的第一種環(huán)孢菌素是天然存在的真菌代謝物環(huán)孢霉素（Ciclosporin或Cyclosporine)，也稱為環(huán)孢菌素A(CsA)。[0003]已經(jīng)發(fā)現(xiàn)能強(qiáng)力結(jié)合親環(huán)蛋白但沒有免疫抑制性的環(huán)孢菌素。據(jù)PCT/EP2004/009804、WO2005/021028或WO2006/071619披露，已發(fā)現(xiàn)結(jié)合親環(huán)蛋白的非免疫抑制性環(huán)孢菌素對丙型肝炎病毒（HCV)具有抑制作用。W02006/038088(其全部內(nèi)容以引用方式并入本文中）闡述了使用阿拉泊韋（alisporivir)治療HCV的方法及組合物。阿拉泊韋（DEB025或Debio-025)是一種親環(huán)蛋白（Cyp)抑制劑。[0004]已在體外和體內(nèi)證實(shí)了阿拉泊韋抗HCV的活性。在使用阿拉泊韋時(shí)可獲得對丙型肝炎病毒感染的有效治療，從而避免目前標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理治療的副作用，并由此提高患者依從性。阿拉泊韋也表現(xiàn)出了抗HIV-I的活性并且在體外的效力大約是CsA的10倍。另外，W02009/042892描述了使用阿拉泊韋治療多發(fā)性硬化癥的方法；W02009/098577描述了使用阿拉泊韋治療肌肉萎縮癥的方法；W02008/084368描述了使用阿拉泊韋治療烏爾里希先天性肌肉萎縮癥（Ullrichcongenitalmusculardystrophy)的方法。[0005]患有病癥的患者通常會接受一種以上的療法。在施用一種以上藥物時(shí)，發(fā)生藥物-藥物相互作用的可能性較高。因此，在藥物-藥物相互作用的情況下，考慮到與改變的藥代動力學(xué)和藥效特性導(dǎo)致的削弱療效、毒性或兩者兼具相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)，接受一種以上藥物的患者可能需要禁忌共同服藥、調(diào)節(jié)劑量或嚴(yán)格監(jiān)控。[0006]業(yè)內(nèi)仍然需要能治療病癥但不會影響其他藥物治療的方法和藥物組合物，以避免個(gè)體中不良事件的發(fā)生。[0007]我們已發(fā)現(xiàn)親環(huán)蛋白抑制劑（特別是阿拉泊韋）可有效地用于治療需要阿拉泊韋療法的患者，由此防止與施用于同一患者的藥物的改變的藥代動力學(xué)和藥效特性相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)?！?br/>發(fā)明內(nèi)容】[0008]概括地說，本發(fā)明涉及使用阿拉泊韋在治療上改變藥劑的藥代動力學(xué)的方法，由此阿拉泊韋具有使所述藥物和/或阿拉泊韋以更少劑量、更少頻次或兩種情形兼具的方式施用并達(dá)到且維持其相似的安全性及功效的效果。[0009]在某些方面，本發(fā)明提供了治療需要阿拉泊韋療法的患者的方法，由此防止與施用于同一患者的藥物的改變的藥代動力學(xué)和藥效特性相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)。[0010]另一方面，本發(fā)明提供了向需要阿拉泊韋療法或阿拉泊韋的患者施用阿拉泊韋以治療需要阿拉泊韋療法的患者的方法，其包括向患者給予治療有效量的阿拉泊韋和共同施用藥物，由此防止不良藥物相互作用。[0011]發(fā)明詳細(xì)描述[0012]細(xì)胞色素P4503A4(CYP3A4)是在肝臟中表達(dá)的最豐富的單加氧酶，而且與其他單加氧酶相比，它負(fù)責(zé)更多藥物的氧化性生物轉(zhuǎn)化。它能夠被藥物或某些草藥（例如圣約翰草（StJohn'sWort))中的成份誘導(dǎo)/增加活性和抑制/降低活性。這兩種情況的效果已經(jīng)被確定為若干在臨床上重要的藥物-藥物相互作用的原因。CYP3A4也存在于身體的其他器官和組織中，并在新陳代謝中發(fā)揮作用。[0013]P-糖蛋白（p-gp)也稱為MDR1，由基因ABCBl編碼，它是轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的ATP結(jié)合盒(ABC)轉(zhuǎn)運(yùn)體家族的成員。它的天然功能在于調(diào)節(jié)細(xì)胞中化合物的流出。它能夠被抑制，而這種效果已經(jīng)被確定為若干在臨床上重要的藥物-藥物相互作用的原因。[0014]有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽（OATP)IBl和1B3分別由基因SLC01B1和SLC01B3編碼，它們是轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白質(zhì)的溶質(zhì)載體（SLC)超家族的成員。0ATP1B1和0ATP1B3的天然功能在于調(diào)節(jié)細(xì)胞中內(nèi)源性和外源性（例如異生）化合物的攝取。它能夠被抑制，而這種效果已經(jīng)被確定為若干在臨床上重要的藥物-藥物相互作用的原因。[0015]多藥耐藥蛋白2(MRP2)也稱為cMOAT，由基因ABCC2編碼，它是轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的ATP結(jié)合盒（ABC)轉(zhuǎn)運(yùn)體超家族的成員。它的天然功能在于調(diào)節(jié)細(xì)胞中化合物的流出。已知它具有遺傳多態(tài)性且能夠被抑制，而后者已經(jīng)被確定為若干在臨床上重要的藥物-藥物相互作用的原因。[0016]CYP3A4的異生底物包括大環(huán)內(nèi)酯抗生素（例如紅霉素（erythromycin)、克拉霉素(clarithromycin)、泰利霉素（telithromycin))、苯二氮卓（例如阿普唑侖（alprazolam)、安定（diazepam)、咪達(dá)唑侖（midazolam)、三唑侖（triazolam))、環(huán)孢菌素A、他克莫司（tacrolimus)、HIV抗病毒劑（例如印地那韋（indinavir)、那非那韋（nelfinavir)、利托那韋（ritonavir)、沙奎那韋（saquinavir))、興通道阻滯劑（例如氨氯地平(amlodipine)、硝苯地平（nifedipine)、非洛地平（felodipine)、地爾硫卓（diltiazem)、維拉帕米（verapamil)、尼群地平（nitrendipine)、尼索地平（nisoldipine))、HMGCoA還原酶抑制劑（例如阿活他?。╝torvastatin)、西立伐他汀（cerivastatin)、洛伐他汀(Iovastatin)、辛伐他汀（simvastatin))、丁螺環(huán)酮（buspirone)、氨苯諷（dapsone)、地塞米松（dexamethasone)、氟哌陡醇（haloperidol)、奧坦西隆（ondansetron)、普萘洛爾(propranolol)、西地那非（sildenafil)、曲唑酮（trazodone)和唑批坦（zolpidem)。[0017]P-gp的異生底物包括地高辛（digoxin)、非索非那定（fexofenadine)、洛哌丁胺(loperamide)、紫杉醇（paclitaxel)、阿霉素（doxorubicin)、長春喊（vinblastine)和伊立替康（irinotecan)〇[0018]0ATP1B1及/或0ATP1B3的異生底物包括HMGCoA還原酶抑制劑（例如阿活他汀，通俗地說是"他汀類藥物（statin)")、纟顏沙坦（valsartan)、替米沙坦（telmisartan)、奧美沙坦（olmesartan)、瑞格列奈（repaglinide)、地高辛和非索非那定。[0019]MRP2的異生底物包括纟顏沙坦、奧美沙坦、氨甲蝶呤（methotrexate)、依托泊苷(etoposide)、米托蒽醌（mitoxantrone)及谷胱甘肽和葡糖苷酸共軛物。[0020]BSEP的異生底物包括?；悄懰岷推辗ニ。╬ravastatin)。[0021]通過阿拉泊韋在治療上改變一種藥物的藥代動力學(xué)和總體體內(nèi)分布（它是通過阿拉泊韋對于CYP3A4、P-gp、0ATP1B1、0ATP1B3、MRP2、BSEP及/或NTCP的抑制來調(diào)節(jié)），可以增加血液或血漿濃度和/或降低該藥物的清除率，這樣以更低劑量、更少頻次施用或兩者兼具的方式也能達(dá)到且維持該藥物的安全性及功效。[0022]CYP3A4抑制劑和誘導(dǎo)劑、敏感性CYP3A4底物、具有狹窄治療范圍/治療窗的CYP3A4底物、和作為CYP3A4和攝取及流出轉(zhuǎn)運(yùn)體（例如0ATP1B1、0ATP1B3、MRP2、BSEP、NTCP和P-gp)這二者底物的藥物禁忌與阿拉泊韋一起使用。禁忌藥物的具體實(shí)例包含HMG-CoA還原酶抑制劑和TOE5抑制劑。[0023]如本文中所使用，特定CYP3A4的強(qiáng)抑制劑定義為使該CYP3A4的底物的AUC(曲線下面積）增加大于等于約5倍的抑制劑。[0024]如本文中所使用，特定CYP3A4的中等抑制劑定義為使該CYP3A4的敏感性底物的AUC增加小于約5倍但大于等于約2倍的抑制劑。[0025]如本文中所使用，特定CYP3A4的弱抑制劑定義為使該CYP3A4的敏感性底物的AUC增加小于約2倍的抑制劑。[0026]如本文中所使用，"微克/公斤"指微克藥物/每公斤待治療的哺乳動物（包括人類）的體重。[0027]如本文中所使用，術(shù)語"治療"是指預(yù)防性（prophylactic或preventative)治療以及治愈性或疾病改良性治療，包含治療處于感染疾病的風(fēng)險(xiǎn)中或懷疑已感染疾病的患者以及已患病或已診斷為患有疾病或醫(yī)學(xué)病狀的患者，也包含對臨床復(fù)發(fā)的阻抑?？上蚧加嗅t(yī)學(xué)病癥或最終可能患有病癥的個(gè)體使用治療以預(yù)防、治療病癥或復(fù)發(fā)的病癥、延遲其發(fā)作、減小其嚴(yán)重程度或改善其一或多種癥狀，或?qū)€(gè)體的存活期延長至超過沒有該治療下的預(yù)期存活期。[0028]"治療方案"指疾病的治療模式，例如在HCV療法期間所使用的給藥模式。治療方案可以包括誘導(dǎo)方案和維持方案。[0029]"誘導(dǎo)方案"或"誘導(dǎo)期"是指用于疾病的初始治療的治療方案（或治療方案的一部分）。誘導(dǎo)方案的一般目標(biāo)是在治療方案的初始階段向患者提供較高劑量的藥物。誘導(dǎo)方案可（部分地或完全地）采用"加載方案"，它可包括施用比醫(yī)生在維持方案期間將采用的藥物劑量更高的劑量，施用比醫(yī)生在維持方案期間將采用的藥物施用次數(shù)更頻繁的次數(shù)，或?qū)⒍呓Y(jié)合。[0030]"維持方案"或"維持期"是指在治療疾病期間用于患者的維持以例如使患者在較長時(shí)期（數(shù)月或數(shù)年）內(nèi)保持處于緩解的狀態(tài)的治療方案（或治療方案的一部分）。維持方案可采用連續(xù)給藥法（例如定期施用，比如每周、每月、每年等）或間歇給藥法（例如間斷治療、間歇治療、復(fù)發(fā)治療或在達(dá)到特定的預(yù)定標(biāo)準(zhǔn)（例如疼痛、疾病表現(xiàn)等）時(shí)治療）。[0031]如本文中所使用，除非上下文另外指出，否則"約"用于表示+或-10%的范圍。[0032]如本文中所使用，"至多12、24、48或72周"是指治療持續(xù)時(shí)間且分別指約12周、約24周、約48周或約72周。需要理解的是，治療不需恰好在12、24、48或72周時(shí)結(jié)束。例如，治療可在24周的前一天或前幾天結(jié)束，而這仍是在本公開內(nèi)容的范圍和精神之內(nèi)。[0033]如本文中所使用，"每天兩次"或BID指在約24小時(shí)的任一時(shí)段中兩次；"每天一次"或QD指在約24小時(shí)的任一時(shí)段中一次；"每周一次"用于指約7天的任一時(shí)段中一次。[0034]如本文中所使用，藥代動力學(xué)包含藥物在體內(nèi)暴露的時(shí)程以及可描述該藥物暴露的任一參數(shù)（例如半衰期、達(dá)到峰值血漿濃度的時(shí)間、血漿峰值濃度、AUC、清除率、分布容積等）。[0035]如本文中所使用，AUCinf是指到無窮大的曲線下面積（以[hrng/mL]表示），它表示在給藥之后分析物或藥物的積分量（血清濃度曲線）。[0036]如本文中所使用，AUClast是指活性可被檢測的最后樣品的曲線下面積（以[hrng/mL]表不）。[0037]如本文中所使用，Cmax是指在給藥之后分析物或藥物達(dá)到的最大濃度（以[ng/mL]表不）。[0038]如本文中所使用，阿拉泊韋的改良藥代動力學(xué)或增加血漿濃度的有效量[0039]一種阿拉泊韋與一或多種藥物（其藥代動力學(xué)和總體體內(nèi)分布受CYP3A4、P-gp、0ATP1B1、0ATP1B3、MRP2、BSEP和NTCP中至少一者影響）共同施用的方法，其中阿拉泊韋具有使所述藥物以較低劑量、較少頻次或兩者兼具的方式施用并達(dá)到且維持該藥物的類似安全性和功效的效果。[0040]一種改良通過細(xì)胞色素P450單加氧酶代謝的藥物的藥代動力學(xué)或增加該藥物的血漿濃度的方法，其包括向用該藥物治療的患者施用能改良藥代動力學(xué)或增加血漿濃度的有效量的阿拉泊韋。阿拉泊韋可在藥物之前及/或基本上與該藥物同時(shí)施用，其中該藥物的功效因被細(xì)胞色素P450單加氧酶降解而受到損害。[0041]本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式是改良藥物的藥代動力學(xué)或增加該藥物的血漿濃度的方法，其包括向使用該藥物治療的患者施用能改良藥代動力學(xué)或增加血漿濃度的有效量的阿拉泊韋，其中該藥物是P-糖蛋白和/或細(xì)胞色素P450單加氧酶3A4底物。[0042]一種改良藥物的藥代動力學(xué)或增加該藥物的血漿濃度的方法，其包括向使用該藥物治療的患者共同施用能改良藥代動力學(xué)或增加血漿濃度的有效量的阿拉泊韋，其中該藥物是P-糖蛋白和細(xì)胞色素P450單加氧酶3A4底物。[0043]一種將阿拉泊韋與一或多種化合物共同施用的方法，該化合物通過細(xì)胞色素P450單加氧酶3A4代謝。[0044]-種將阿拉泊韋與一或多種通過細(xì)胞色素P450單加氧酶3A4代謝的化合物共同施用的方法，其包括口服施用阿拉泊韋，且其中應(yīng)考慮對伴隨施用該化合物的患者減小劑量或臨床監(jiān)測或針對該化合物的禁忌共同給藥。[0045]一種將阿拉泊韋與一或多種作為P-糖蛋白、0ATP1B1、MRP2、BSEP或NTCP中至少一者的底物的化合物共同施用的方法，其包括口服施用阿拉泊韋，且其中應(yīng)考慮對伴隨施用該化合物的患者減小劑量或臨床監(jiān)測或針對該化合物的禁忌共同給藥。[0046]一種阿拉泊韋與纈沙坦共同施用的方法，包括口服施用阿拉泊韋，且應(yīng)考慮減小纈沙坦劑量。[0047]一種阿拉泊韋與美沙酮（methadone)共同施用的方法，包括口服施用阿拉泊韋，且應(yīng)考慮減小美沙酮?jiǎng)┝俊0048]一種向需要阿拉泊韋療法或阿拉泊韋的患者施用阿拉泊韋以用于治療需要阿拉泊韋療法的患者的方法，其包括向患者給予治療有效量的阿拉泊韋及共同施用藥物，由此防止藥物不良相互作用。[0049]一種治療需要阿拉泊韋療法的患者的方法，以防止與給予同一患者的藥物的改變的藥代動力學(xué)及藥效特性相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)。[0050]在另一實(shí)施方式中，可將阿拉泊韋與用于治療慢性丙型肝炎的標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理中促進(jìn)抗病毒功效療法的其他藥劑一起施用。其他促進(jìn)抗病毒功效療法的藥劑包含直接作用抗病毒齊U，例如聚合酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、HCVNS3-4A絲氨酸蛋白酶的基于底物的蛋白酶抑制齊U、非基于底物的NS3蛋白酶抑制劑；菲醌、四氫噻唑和N-苯甲酰苯胺、核苷類似物、針對HCV基因組或病毒復(fù)制所需的任一細(xì)胞組分的反義分子、基于疫苗或抗體的HCV治療方式。[0051]直接作用抗病毒劑在本文中用于指干擾丙型肝炎病毒（HCV)復(fù)制循環(huán)中的特定步驟的藥劑。這類藥劑可以是（例如）利巴韋林（ribavirin)衍生物、蛋白酶抑制劑和聚合酶抑制劑（例如核苷和非核苷抑制劑）。典型的直接作用抗病毒劑包括：波普瑞韋（boc印revir)、特拉瑞韋（telaprevir)、Abbott的ABT-072、ABT-450、ABT-333;ACH1625(Achillion)、ANA598(AnadysPharmaceuticals)、AZD-7295(AstraZeneca)、BoehringerIngelheimPharma的BI201335、BI207127;BristolMyersSquibb的BMS650032、BMS790052、BMS791325、BMS824383;克立咪唑（Clemizole)(EigerBioPharmacetucials)、非利布韋（Filibuvir)(Pfizer)、Gilead的GS9190(特哥布韋(Tegobuvir))、GS9256;IDX375(Idenix)、INX-189(Inhibitex)、Pharmasset的PSI-7851、PSI-938、PSI-7977;RG7128(Pharmasset/Genethec)、PPI-461(Presidio)、RG7227(丹諾瑞韋（Danoprevir),InterMune/Genentech)、SCH900518(那拉瑞韋（Narlaprevir))、瓦尼瑞韋（Vaniprevir)(Merck)、TMC435(Medivir/Tibotec)、Vertex的VX-222、VX-759、VX-500、VX-916。[0052]在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明進(jìn)一步描述了治療需要阿拉泊韋療法的患者的方法，由此防止與施用于同一患者的藥物的改變的藥代動力學(xué)及藥效特性相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)，其中同一患者施用的藥物是選自波普瑞韋、特拉瑞韋、ACH1625、ACH2684、INX-189、INX-184、丹諾瑞韋、達(dá)拉他韋（Daclastavir)(也稱為BMS-790052)、ABT-450的一或多種直接作用抗病毒劑。[0053]在上述實(shí)施方式及本說明書全文中，標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理治療是用于治療慢性丙型肝炎感染的治療。目前用于所有基因型的標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理治療包括施用干擾素，具體地說是聚乙二醇干擾素與利巴韋林的組合。特別是對于基因1型HCV，標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理包括聚乙二醇干擾素及利巴韋林外加第三種藥物，它通常是NS3/4A蛋白酶抑制劑，一般是特拉瑞韋或波普瑞韋。[0054]在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明進(jìn)一步提供了和標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理組合用于治療感染丙型肝炎病毒的患者的阿拉泊韋，每天一次或兩次以約200mg到約600mg(例如約200mg、約350mg、約400mg、約450mg、約500mg、約550mg、約600mg、約650mg)的量施用阿拉泊韋。[0055]在其他方面，本發(fā)明提供了一種包裝，其包括關(guān)于根據(jù)本文所述的任一方法施用阿拉泊韋的說明書。[0056]在上述治療中，以組合物形式施用有效劑量的標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理藥劑，例如它們可以一起(例如同時(shí)）施用，但也可以單獨(dú)或按順序施用。一般而言，組合療法通常一起施用，其原理是同時(shí)施用能誘發(fā)同時(shí)針對病毒的多種應(yīng)激。具體的劑量將取決于藥物的吸收、失活和排泄速率以及其他因素。應(yīng)注意的是，劑量值也將隨著需緩解病狀的嚴(yán)重程度而變化。[0057]本文所用的術(shù)語"共同施用"或"組合施用"（combinedadministration或administeredincombinationwith)或類似用詞包含讓單一患者施用所選治療劑，且包含所述藥劑不必以相同施用途徑或同時(shí)施用的治療方案。固定組合也在本發(fā)明保護(hù)范圍內(nèi)。與僅使用一種藥物活性成份的單一療法相比或與目前的標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理療法相比，施用本發(fā)明的藥物組合能產(chǎn)生有益效應(yīng)，例如互相促進(jìn)或增加的療效。可通過任一常用途徑施用本文所闡述方法中使用的治療。可非經(jīng)腸施用一或多種組分，例如以可注射溶液或混懸液的形式或以可注射沉積物劑型（injectabledepositformulation)的形式。優(yōu)選地，以溶液或混懸液、片劑或膠囊的形式口服施用阿拉泊韋。用于口服的包含阿拉泊韋的藥物組合物通常進(jìn)一步包括一或多種藥學(xué)上可接受的載劑。通常，該類組合物經(jīng)過濃縮且在施用之前需要與適當(dāng)稀釋劑（例如水）進(jìn)行混合。用于非經(jīng)腸施用的藥物組合物通常也包含一或多種賦形劑?？蛇x的賦形劑包含等滲劑、緩沖劑或其他PH控制劑及防腐劑?？商砑舆@類賦形劑以維持組合物且獲得更好的pH范圍（約6.5-7.5)和同滲容摩（約300mosm/L)。[0058]本文所用的術(shù)語"有效量"或"治療有效量"是指所施用的至少一種藥劑足以達(dá)到期望結(jié)果（例如在一定程度上減輕所治療疾病或病狀的一或多種癥狀）的量。在某些情況下，結(jié)果可以是疾病的體征、癥狀或病因的降低及/或緩解或生物系統(tǒng)的任何其他期望的變化。在特定情況下，結(jié)果是降低至少一種異常增殖細(xì)胞（例如癌癥干細(xì)胞）的生長，殺死該細(xì)胞，或誘導(dǎo)該細(xì)胞的凋亡。在某些情況下，用于治療應(yīng)用的"有效量"是在臨床上顯著減輕疾病所需的包括本文所詳述的藥劑組合物的量。使用例如劑量遞增研究等任何合適的技術(shù)來確定任一個(gè)別案例下的適當(dāng)?shù)?有效"量。[0059]本文所用的術(shù)語"施用"和類似用詞是指能夠?qū)⑺巹┗蚪M合物傳送到期望的生物作用位點(diǎn)的方法。該類方法包含但不限于經(jīng)口、經(jīng)十二指腸、非經(jīng)腸注射（包含靜脈內(nèi)注射、皮下注射、腹膜腔內(nèi)注射、肌肉注射、血管內(nèi)注射或輸液）、局部表面與直腸施用。[0060]可使用標(biāo)準(zhǔn)方案監(jiān)測治療方案的功效。[0061]在HCV療法的情形下，可在治療后測定血清中的HCV且測定血清ALT含量。例如，可評估患者的血漿中HCVRNA的存在。可在治療期間每隔規(guī)則間隔時(shí)間測HCVRNA(IU/mL)，例如在第1天（服藥前及服藥后4、8及12小時(shí)）及在第2天、第3天、第8天、第15天、第29天，第12周、第24周、第36周、第48周、第72周（在適用時(shí)）和隨訪時(shí)的服藥前。此夕卜，可對患者體中的HCV菌株進(jìn)行測序且評估以鑒別選擇抗性突變。治療終點(diǎn)以病毒學(xué)應(yīng)答來指不，例如在治療過程結(jié)束時(shí)、在開始治療之后若干個(gè)月或在完成治療之后若干個(gè)月不存在HCV?？稍赗NA水平上通過例如定量RT-PCR或northern印跡等方法或在蛋白質(zhì)水平上通過病毒蛋白的酶免疫分析或增強(qiáng)化學(xué)發(fā)光免疫分析的方法來測量血清中的HCV。終點(diǎn)也可以通過確定血清ALT含量處于正常范圍來指示。[0062]可使用市售方法測量HCVRNA含量。個(gè)別方法可有其本身獨(dú)特的LOD和L0Q。如本文中所使用，LOD和LOQ分別指用此方法測量HCVRNA含量的檢測限值和量化限值。例如，在使用COBAS?TaqMan(S)HCV測試v2.0(RocheDiagnostics)評估HCVRNA含量時(shí)，已有報(bào)道LOQ為25IU/ml(I.3981ogl0)，LOD為10IU/ml(IloglO)。[0063]下述實(shí)施例用以說明上述發(fā)明。實(shí)施例[0064]1.與CYP3A4和細(xì)胞攝取及流出轉(zhuǎn)運(yùn)體的相互作用[0065]體外研究的結(jié)果確定阿拉泊韋是CYP3A4底物及CYP3A4的時(shí)間依賴性抑制劑。作為CYP3A4的底物，阿拉泊韋可受其他藥物和食物（例如葡萄柚汁）對于CYP3A4的強(qiáng)效誘導(dǎo)或抑制的影響。阿拉泊韋在體外也是P-gp、0ATP1B1、0ATP1B3、MRP2、BSEP和NTCP的抑制劑。這類抑制效應(yīng)可能在體內(nèi)導(dǎo)致與其他藥物發(fā)生臨床意義的相互作用。阿拉泊韋在體外對于CYP同功酶沒有誘導(dǎo)效應(yīng)且不會抑制UGTlAl或UGT2B7。[0066]2.阿拉泊韋對于其他藥物的影響[0067]使用阿拉泊韋及各種其他藥物實(shí)施開放標(biāo)記、單一劑量、隨機(jī)化、交叉的臨床研究。[0068]丁螺環(huán)酮是一種作用機(jī)理未知的抗焦慮劑。它對于血清素（5_HT(1A))受體表現(xiàn)出高親和力，對于腦D(2)-多巴胺受體表現(xiàn)出中等親和力，而對于苯二氮卓受體沒有明顯親和力。它對GABA結(jié)合沒有效果。其他細(xì)節(jié)可參見丁螺環(huán)酮的處方信息。[0069]5mg丁螺環(huán)酮是最低可用劑型規(guī)格且是推薦起始劑量（15mg)的三分之一，因此使得阿拉泊韋調(diào)節(jié)的CYP3A4抑制導(dǎo)致的可能增加的暴露量具有最大的安全邊際。丁螺環(huán)酮的最高推薦臨床劑量是60mg，通常分成兩至三個(gè)劑量。丁螺環(huán)酮的生物利用度隨著食物攝入而增加，為了最小化任何風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)在空腹時(shí)（在早餐之前大約1小時(shí)）施用丁螺環(huán)酮。[0070]地高辛是抑制鈉-鉀ATP酶的強(qiáng)心苷，它能增加細(xì)胞內(nèi)鈉濃度，從而增加細(xì)胞內(nèi)鈣濃度。[0071]該物質(zhì)的自發(fā)效應(yīng)包含類迷走神經(jīng)作用及壓力感受器敏化，它能引起正性肌力作用、減小交感神經(jīng)反應(yīng)及降低腎素血管緊張素系統(tǒng)輸出（神經(jīng)激素鈍化）。其他細(xì)節(jié)可參見地高辛的處方信息。[0072]在具有良好腎功能的70歲以下患者中，通常以0.25mg地高辛開始治療。在地高辛與具有高糠纖維的食物一起施用時(shí)，從口服劑量中吸收的量可能會減小。為得到變化較小的暴露量，應(yīng)在空腹時(shí)（在早餐之前約1小時(shí)）施用地高辛以使得在各部分中的暴露量保持一致。[0073]纈沙坦是非肽類血管緊張素II拮抗劑，其在例如血管平滑肌和腎上腺等組織中選擇性阻斷血管緊張素II與AT1受體的結(jié)合。在腎素-血管緊張素系統(tǒng)中，血管緊張素I被血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE)轉(zhuǎn)化形成血管緊張素II。血管緊張素II刺激腎上腺皮質(zhì)合成并分泌醛固酮，它能降低鈉的排泄且增加鉀的排泄。血管緊張素II也用作血管平滑肌中的血管收縮劑。纈沙坦通過阻斷血管緊張素Π與AT1受體的結(jié)合來促進(jìn)血管舒張并減小醛固酮的效果。血管緊張素II對于腎素分泌的負(fù)反饋調(diào)節(jié)被抑制，這導(dǎo)致血漿腎素濃度升高且引起血管緊張素II血漿濃度升高；然而，這些效果并不能抵消已發(fā)生的血壓降低效果。[0074]40mg纈沙坦是分別用于心肌梗塞后護(hù)理（20mgBID)和心臟衰竭（40mgBID)的初期治療的最低推薦每日劑量或個(gè)人劑量。[0075]40mg的劑量也是用于治療高血壓的推薦起始劑量（80mg/天）的一半。用于臨床應(yīng)用的最高推薦劑量為320mg/天，之前已顯示該劑量在血壓正常的個(gè)體中并沒有血壓降低效果。因此，若阿拉泊韋使得暴露量增加，40mg的單一劑量也能提供適當(dāng)?shù)陌踩呺H。纈沙坦的生物利用度隨著食物攝入而降低，因此應(yīng)在空腹時(shí)（在早餐之前約1小時(shí)）施用纈沙坦。[0076]可使用已驗(yàn)證的LC-MS/MS方法測定血漿及血清中的藥物濃度。[0077]通過線性混合效應(yīng)模型分析在不共同施用和共同施用阿拉泊韋的情形下丁螺環(huán)酮/地高辛/纈沙坦AUClast、AUCinf及Cmax的比例。對單獨(dú)分析中的每一藥物及PK參數(shù)進(jìn)行擬合。[0078]不存在嚴(yán)重不良事件或由不良事件所引起的中斷。[0079]已證實(shí)阿拉泊韋在體內(nèi)對于CYP3A4、P-gp(ABCBl)、MRP2(ABCC2)和0ATP1B1(SLC01B1)具有獨(dú)立的且臨床重要的抑制效應(yīng)。[0080]丁螺環(huán)酮（敏感性CYP3A4底物）[0081]在5mg單一口服劑量的丁螺環(huán)酮后，阿拉泊韋（600mg，BID，7天）使得丁螺環(huán)酮的AUC增加約6.6倍且使其Cmax增加4.5倍。丁螺環(huán)酮代謝物I-PP的AUC增加約12-15%。[0082]地高辛（P-gp底物）[0083]在0·25mg單一口服劑量的地高辛后，阿拉泊韋（600mg，BID，7天）使得地高辛的AUC增加約2.6倍且使其Cmax增加約1.8倍。阿拉泊韋不影響地高辛的腎清除率。[0084]纈沙坦（CYPHOATPIBl、OATPlB3及MRP2底物）[0085]在40mg單一口服劑量的纈沙坦后，阿拉泊韋（600mg，BID，7天）使得纈沙坦的AUC增加約6倍且使4-羥基纈沙坦的AUC增加約4倍。纈沙坦和4-羥基纈沙坦的Cmax分別增加約2.3倍和2倍。[0086]阿活他?。–YP3A4及0ATP1B1底物）[0087]在40mg單一口服劑量的阿活他汀后，阿拉泊韋（600mg，BID，10天）使得阿活他汀與對羥基阿活他汀的暴露量（AUC及Cmax)增加約21到23倍。鄰羥基阿活他?。硪涣u基化代謝物）的Cmax及AUC分別增加約7倍和9倍。在阿活他汀單獨(dú)或與阿拉泊韋一起施用時(shí)，阿活他汀及其代謝物的T1/2幾乎不變。[0088]阿奇霉素（Azithromycin)(CYP3A4底物）[0089]在IOOOmg單一口服劑量的阿奇霉素后，1200mg單一口服劑量的阿拉泊韋使得阿奇霉素的AUC增加約32-39%。[0090]特拉瑞韋（CYP3A4及p-gp底物）[0091]在健康人群中，在375mg單一口服劑量的特拉瑞韋后，阿拉泊韋（600mg，BID，7天；600mg，QD，再一天）使特拉瑞韋的AUC增加約3.2至3.6倍且使其Cmax增加約2.4倍。在將特拉瑞韋與阿拉泊韋一起施用時(shí)，特拉瑞韋的T1/2變長。[0092]在健康人群中，在600mg單一口服劑量的阿拉泊韋后，特拉瑞韋（750mg，TID，10天）使阿拉泊韋的AUC增加約7.5至7.8倍且使其Cmax增加3.6倍。在將阿拉泊韋與特拉瑞韋一起施用時(shí)，阿拉泊韋的T1/2變短。[0093]波普瑞韋（CYP3A4及P-gp底物）[0094]在健康人群中，在400mg單一口服劑量的波普瑞韋后，阿拉泊韋（600mg，BID，7天；600mg，QD，再一天）使波普瑞韋的AUC增加約43%至54%且使其Cmax增加約47%。在將波普瑞韋與阿拉泊韋一起施用時(shí)，波普瑞韋的T1/2幾乎不變。[0095]在健康人群中，在600mg單一口服劑量的阿拉泊韋后，波普瑞韋（800mg，TID，4天）使阿拉泊韋的AUC增加約3.3至3.4倍且使其Cmax增加2倍。在將阿拉泊韋與波普瑞韋一起施用時(shí)，阿拉泊韋的T1/2變短。[0096]非索非那定（p-gp底物，可能是OATlBl及BESP的底物）[0097]在健康人群中，在60mg單一口服劑量的非索非那定后，阿拉泊韋（600mg，BID，7天；600mg，QD，再兩天）使非索非那定的AUC增加約8.8至9.4倍且使其Cmax增加約6.6倍。在將非索非那定與阿拉泊韋一起施用時(shí)，非索非那定的T1/2幾乎不變。[0098]依他普侖（CYP2C19(37%)、CYP3A4(35%)及CYP2D6(28%)的底物）[0099]在健康人群中，在IOmg單一口服劑量的依他普侖后，阿拉泊韋（600mg，BID，7天；600mg，QD，再三天）使依他普侖的AUC增加約1.3倍且使其Cmax變化為約0.83倍（即降低17%)。在將依他普侖與阿拉泊韋一起施用時(shí)，依他普侖的T1/2幾乎不變。[0100]氟伐他?。–YP2C9、0ATP1B1/1B3及BSEP的底物）[0101]在健康人群中，在20mg單一口服劑量的氟伐他汀后，阿拉泊韋（600mg，BID，7天；600mg，QD，再一天）使氟伐他汀的AUC增加約2.5至2.6倍且使其Cmax增加約2.1倍。在將氟伐他汀與阿拉泊韋一起施用時(shí)，氟伐他汀的T1/2變長。[0102]3.阿拉泊韋對健康人群的循環(huán)膽紅素濃度的影響[0103]在健康人群及慢性丙型肝炎患者中觀察到與阿拉泊韋有關(guān)的暫時(shí)性高膽紅素血癥。已知若干藥物通過抑制膽紅素轉(zhuǎn)運(yùn)及/或偶聯(lián)而發(fā)生可逆的藥物相關(guān)的高膽紅素血癥。在體外，阿拉泊韋抑制攝取轉(zhuǎn)運(yùn)體0ATP1B1和0ATP1B3(IC500.7μΜ)及流出轉(zhuǎn)運(yùn)體MRP2(Ki5.9μΜ)，但不抑制偶聯(lián)酶UGT1A1，而這些都與膽紅素的正常運(yùn)作相關(guān)。由于利巴韋林相關(guān)的溶血作用在慢性丙型肝炎患者中導(dǎo)致明顯的膽紅素變化，所以在健康個(gè)體中研究與阿拉泊韋的最高預(yù)期治療暴露量相關(guān)的膽紅素變化的時(shí)程以描述ALV的特定效果。阿拉泊韋對于0ΑΤΡ1Β1、1Β3及MRP2底物纈沙坦的影響也被研究。[0104]在3個(gè)不同的藥物-藥物相互作用的研究中，給3組16名健康個(gè)體（總共48名）經(jīng)7天施用600mg阿拉泊韋（BID)，隨后再經(jīng)1、2或3天施用600mg(QD)。一組在施用阿拉泊韋之前和之后施用40mg繳沙坦。已知或懷疑患有任何遺傳性膽紅素病癥的個(gè)體已被排除。在基線水平下于第4、7、9、10/11天及研究結(jié)束時(shí)（在最后劑量之后的14±1天）實(shí)施實(shí)驗(yàn)室檢測。[0105]所有個(gè)體都完成研究并對阿拉泊韋耐受良好。在第7天與第9天之間總膽紅素自基線的平均變化為增加9.9-11.3μM(0.6-0.7mg/dL;2.3倍中值），而其他LFT并未共同變化。在基線為15μΜ(0.9mg/dL)的一名個(gè)體中，在第9天所觀察到的最大總膽紅素濃度為46μM(2.7mg/dL)。所有膽紅素增加都是無臨床癥狀且可逆的。在4名個(gè)體（8.3%)中總膽紅素超過ULN，且未偶聯(lián)（間接）膽紅素的增加占主要地位。[0106]纈沙坦暴露量增加約6倍。[0107]這表明阿拉泊韋在體內(nèi)抑制0ATP1BU0ATP1B3及MRP2,從而導(dǎo)致總膽紅素和纈沙坦增加?！緳?quán)利要求】1.一種阿拉泊韋與一或多種藥物共同施用的方法，其中該一或多種藥物的藥代動力學(xué)和總體體內(nèi)分布受CYP3A4、P-gp、0ATPlBl、0ATPlB3、MRP2、BSEP及NTCP中之至少一者影響，其中阿拉泊韋具有使所述藥物及/或阿拉泊韋以較低劑量、較少施用頻次或兩者兼具的方式達(dá)到且維持其類似安全性和功效的效果。2.-種如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述藥物是用于治療HCV感染的直接作用抗病毒藥物。3.-種提高通過細(xì)胞色素P450單加氧酶代謝的藥物的藥代動力學(xué)或增加其血漿水平的方法，包括向接受較低劑量的所述藥物治療的患者施用能夠提高藥代動力學(xué)或增加血漿濃度的有效量的阿拉泊韋。4.一種如權(quán)利要求2所述的方法，其中阿拉泊韋在藥物之前和/或基本上與該藥物同時(shí)施用，其中所述藥物的功效因其被細(xì)胞色素P450單加氧酶降解而受到損害。5.-種提高藥物的藥代動力學(xué)或增加其血漿水平的方法，該方法包括向接受所述藥物治療的患者施用能夠提高藥代動力學(xué)或增加血漿濃度的有效量的阿拉泊韋，其中該藥物是P-糖蛋白和/或細(xì)胞色素P450單加氧酶3A4底物。6.-種提高藥物的藥代動力學(xué)或增加該藥物的血漿水平的方法，該方法包括向接受所述藥物治療的患者共同施用能夠提高藥代動力學(xué)或增加血漿濃度的有效量的阿拉泊韋，其中該藥物是P-糖蛋白和細(xì)胞色素P450單加氧酶3A4底物。7.-種將阿拉泊韋與一或多種化合物共同施用的方法，所述化合物通過細(xì)胞色素P450單加氧酶3A4代謝。8.-種將阿拉泊韋與一或多種化合物共同施用的方法，其中所述化合物通過細(xì)胞色素P450單加氧酶3A4代謝，該方法包括口服施用阿拉泊韋，且其中應(yīng)考慮對伴隨施用該化合物的患者減少劑量或臨床監(jiān)測、或針對該化合物的禁忌共同給藥。9.一種將阿拉泊韋與一或多種化合物共同施用的方法，所述化合物是P-糖蛋白、0ATP1B1、MRP2、BSEP或NTCP底物，該方法包括口服施用阿拉泊韋，且其中應(yīng)考慮對伴隨施用該化合物的患者減少劑量或臨床監(jiān)測、或針對該化合物禁忌共同給藥。10.-種將阿拉泊韋與纈沙坦共同施用的方法，該方法包括口服施用阿拉泊韋，且其中應(yīng)考慮減少纈沙坦的劑量。11.一種將阿拉泊韋與特拉瑞韋或波普瑞韋共同施用的方法，該方法包括口服施用阿拉泊韋，且其中應(yīng)考慮減少阿拉泊韋、特拉瑞韋或波普瑞韋的劑量。12.-種向需要阿拉泊韋療法或阿拉泊韋的患者施用阿拉泊韋以用于治療需要阿拉泊韋療法的患者的方法，其包括向患者施用治療有效量的阿拉泊韋和共同施用藥劑，由此防止不良藥物相互作用。13.-種治療需要阿拉泊韋療法的患者的方法，由此防止與施用于同一患者的藥物的改變的藥代動力學(xué)和藥效特性相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)?！疚臋n編號】A61K38/13GK104284671SQ201380024293【公開日】2015年1月14日申請日期:2013年5月6日優(yōu)先權(quán)日:2012年5月7日【發(fā)明者】S·科瓦奇,J·柯申請人:諾華股份有限公司