用于遞送活性成分至皮膚的包含成膜聚合物的局部組合物的制作方法
【專利摘要】用于皮膚涂敷的成膜藥物組合物，包含至少一種溶解于揮發(fā)性溶劑中的治療活性成分，所述組合物還包含成膜聚合物、增塑劑和油性釋放增強劑。所述組合物能夠在涂敷于皮膚上和蒸發(fā)溶劑后形成連續(xù)相和分散相，連續(xù)相包含成膜聚合物和增塑劑，并且分散相包含油性釋放增強劑的液滴。
【專利說明】用于遞送活性成分至皮膚的包含成膜聚合物的局部組合物 發(fā)明領域
[0001] 本發(fā)明涉及用于涂敷于皮膚上并且含有成膜聚合物和至少一種活性成分的藥物 組合物，所述組合物在溶劑蒸發(fā)時在皮膚上形成薄的透明兩相膜。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 人的皮膚，特別是外層、角質層，提供了抵抗微生物病原體和毒性化學物質穿透的 有效屏障。盡管這種皮膚性質通常有益，但是其使藥物的皮膚施用復雜化，因為涂敷于罹患 皮膚疾病的患者的皮膚上的大量（如果不是大多數(shù)）活性成分可能未穿透進入到發(fā)揮其活 性的有活力的皮膚層。為了確保活性成分充分穿透到皮膚和表皮中，一般優(yōu)選包括呈溶解 狀態(tài)的活性成分，通常在還可用作活性成分的穿透增強劑的低分子揮發(fā)性溶劑諸如醇，例 如乙醇或二醇（例如丙二醇）存在下。使活性成分穿透進入皮膚的另一種方法是通過在疏 水性媒介物諸如礦脂中配制活性成分來提供包藏。然而，含有礦脂的軟膏劑一般具有在涂 敷后持續(xù)很長一段時間的發(fā)粘感或滑膩感，并且因此在美容學上是不可接受的。
[0004] 作為常規(guī)制劑諸如軟膏劑的替代方案，已開發(fā)含有已摻入活性成分的成膜聚合物 的組合物。成膜組合物主要用于提供活性成分的經(jīng)皮遞送，諸如在經(jīng)皮貼劑中，或者最近作 為由成膜聚合物、增塑劑和用于活性成分的低分子揮發(fā)性溶劑組成的成膜溶液。當所述溶 液涂敷于皮膚上時，在蒸發(fā)溶劑后形成聚合物薄膜。
[0005] EP 515 312 Bl公開了含有作為活性成分的特比萘芬和成膜聚合物例如聚乙酸乙 烯酯或丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯共聚物的局部用制劑，其在治療甲癬中用作指甲油。
[0006] WO 2006/111426公開了在治療指甲銀屑病中用作指甲油的含有維生素 D衍生物 和皮質類固醇的成膜溶液。成膜聚合物可選自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯基甲基醚的丁酯和 馬來酸共聚物以及丙烯酸酯和甲基丙烯酸銨共聚物。組合物可含有作為溶劑的乙醇并且可 另外含有穿透增強劑。
[0007] US 2007/0248658公開了包含成膜的聚氨酯或聚氨酯和丙烯酸酯共聚物以及一種 或多種活性成分的組合物，用于皮膚或經(jīng)皮遞送一種或多種活性成分諸如炔雌醇。組合物 可另外含有低分子揮發(fā)性溶劑諸如乙醇或異丙醇以及穿透增強劑諸如油酸、油醇、丙二醇、 碳酸丙烯酯、N-甲基吡咯烷酮和肉豆蘧酸異丙酯。
[0008] US 2004/0213744公開了用于局部涂敷的可噴涂組合物，包含成膜聚合物、滲透增 強劑、增溶劑、增塑劑和活性成分。成膜聚合物可以為丙烯酸聚合物或共聚物、甲基丙烯酸 聚合物或共聚物、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮或纖維素聚合物。滲透增強劑 可選自表面活性劑、油酸、癸酸和辛酸的混合物酯、多元醇、肉豆蘧酸異丙酯等。增溶劑可以 為表面活性劑、多元醇或二甲胺乙基甲基丙烯酸酯的共聚物和甲基丙烯酸酯共聚物。增塑 劑可選自檸檬酸三乙酯、異山梨醇二甲醚、乙?；鶛幟仕崛□?、蓖麻油、丙二醇等。組合物 還可以包括推進劑、例如烴、氫氟烴、二甲醚、氮、二氧化碳等。
[0009] WO 2007/031753公開了成膜組合物，其包含以至少80%飽和度存在的活性成分、 成膜聚合物諸如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、丙烯酸聚合物及共聚物、甲基丙烯酸聚合物及 共聚物和纖維素聚合物、低分子揮發(fā)性溶劑諸如乙醇、推進劑諸如氫氟烷烴，以及優(yōu)選還包 含抗成核劑諸如聚乙烯醇和增塑劑諸如甘油、聚乙二醇、油酸、檸檬酸、脂肪酸酯、烴等。
[0010] 本發(fā)明的目的是提供薄且透明的成膜組合物，以使它們在皮膚上形成近乎看不見 的膜，所述膜為柔性的、快速干燥的且非粘性的。
[0011] 本發(fā)明的另一目的是提供能夠在延長的時段內將摻入其中的活性成分釋放到皮 膚上層的成膜組合物，以使組合物的施用頻率低于常規(guī)局部組合物諸如霜劑、軟膏劑或凝 膠。
[0012] 本發(fā)明的又一目的是提供其中活性成分在整個組合物的貯存期限中未被顯著降 解，而保持在化學和物理上穩(wěn)定的組合物。
[0013] 發(fā)明概沭
[0014] 在文獻中公開的成膜組合物具有摻入其中的活性成分僅較小比例從組合物釋放 的缺點。在導致本發(fā)明的研究中，我們已令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，如果將油性組分加入到成膜溶 液，可增加活性成分隨著時間從所得膜中的釋放。因此，可能在數(shù)天的時間內獲得活性成分 的緩釋并因此省去每天涂敷局部組合物（這目前是標準操作）。
[0015] 因此，一方面，本發(fā)明涉及用于皮膚涂敷的成膜藥物組合物，所述組合物包含 至少一種溶解于藥學上可接受的揮發(fā)性溶劑中的治療活性成分，所述治療活性成分以 50-99. 5% w/w的組合物的量存在，所述組合物還包含0. 1-50% w/w的量的成膜聚合物、 0. 1-10% w/w的量的增塑劑和0. 1-15% w/w的量的油性釋放增強劑；
[0016] 所述組合物能夠在涂敷于皮膚上和蒸發(fā)溶劑后形成包含成膜聚合物和增塑劑的 連續(xù)相以及包含油性釋放增強劑的液滴的分散相。
[0017] 在另一方面，本發(fā)明涉及包含至少一種治療活性成分的兩相藥物組合物，連續(xù)相 包含由55-90% w/w的干燥組合物的量的成膜聚合物和10-25% w/w的干燥組合物的量的 增塑劑形成的基質，并且分散相包含10-25% w/w的干燥組合物的量的油性釋放增強劑的 液滴，所述兩相組合物在將所述組合物涂敷于皮膚上和溶劑蒸發(fā)后形成。
[0018] 已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的成膜組合物在涂敷于皮膚上時形成薄的透明膜。所述組合物幾乎 看不見，因此與可見的貼劑相比在美容學上更為患者所接受。此外，成膜組合物快速干燥且 為非粘性，因此避免粘結于患者的衣服。當測試親合性（SUbstantivity)，即在涂敷于皮膚 上后抵抗由洗滌或普通穿著所產(chǎn)生的磨損的能力時，包含疏水性成膜聚合物的組合物相對 于含有親水性成膜聚合物的組合物趨于展現(xiàn)出在皮膚上的親合性增加。
[0019] 在導致本發(fā)明的研究過程中，令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，油性釋放增強劑在蒸發(fā)溶劑后在 膜中形成油滴（參見實施例8和9,其顯示本文公開的成膜組合物的原子力顯微鏡（AFM)測 量的結果）。不限于任何特定理論，推測由包含油性釋放增強劑的成膜組合物獲得的釋放增 加可以是活性成分從成膜聚合物和增塑劑的基質擴散到油滴的結果，活性成分從油滴中釋 放，導致從成膜組合物的釋放增加且持續(xù)。此外，油性的釋放增強劑可用作潤膚劑以改善皮 膚的水化以及控制經(jīng)表皮的水損失，因此增強成膜聚合物的封閉效果。
[0020] 另一方面，本發(fā)明涉及本文公開的用于治療皮膚疾病和疾患的組合物。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0021] 圖1顯示，與戊酸倍他米松（BMV)從不含增塑劑或油性釋放增強劑的成膜組合物 的釋放相比，在72小時的時間內BMV從含有Klucel LF和20% (以干燥的成膜聚合物的重 量計）的增塑劑TEC、TBC和DBS、或油性釋放增強劑MCT的成膜組合物的釋放。
[0022] 圖2顯示，與BMV從不含增塑劑或油性釋放增強劑的成膜組合物的釋放相比，在72 小時的時間內BMV從含有Eudragit RS PO和20% (以干燥的成膜聚合物的重量計）的增 塑劑TEC、TBC和DBS、或油性釋放增強劑MCT的成膜組合物的釋放。
[0023] 圖3顯示在24小時的過程中來自所有三種測試組合物的BMV的穿透。
[0024] 圖4顯示在1天和7天后在無毛大鼠皮膚中二丙酸倍他米松（BDP)及其代謝物倍 他米松的濃度。
[0025] 圖5顯示將成膜組合物和對比的軟膏劑涂敷于無毛大鼠皮膚上在24h內倍他米松 的血清濃度。
[0026] 圖6是從含有Dermacryl 79作為成膜聚合物或Dermacryl連同Arlamol E、 Dermacryl連同Arlamol E和聚山梨酯80以及Dermacryl連同Arlamol E、朽1樣酸三丁酯 和聚山梨酯80的成膜組合物釋放的BDP的量作為時間的函數(shù)的圖。
[0027] 圖7顯示，從含有Eudragit RS PO作為成膜聚合物、Eudragit RS PO連同檸檬 酸三丁酯、Eudragit RS PO連同20% (以干燥的成膜聚合物的重量計）中鏈甘油三酯 (MCT)、Eudragit RS PO連同檸檬酸三丁酯和20% (以干燥的成膜聚合物的重量計）MCT和 Eudragit RS PO連同檸檬酸三丁酯和40% (以干燥的成膜聚合物的重量計）MCT的成膜組 合物釋放的BDP的量作為時間的函數(shù)的圖。
[0028] 圖8 (a)是由包含Eudragit RS PO作為成膜聚合物的成膜組合物的原子力顯微術 (AFM)產(chǎn)生的圖像，圖8(b)是包含Eudragit RS PO和檸檬酸三乙酯作為增塑劑的成膜組合 物的AFM圖像，和圖8(c)是包含Eudragit RS PO和MCT作為油性釋放增強劑的成膜組合物 的AFM圖像。包含該油的液滴的膜的兩相局部結構（topograghy)在圖8(c)中是清晰可見 的。圖8(d) i-iii顯示，通過使用AFM探針尖端向樣品表面施加不同的力而獲得的AFM圖 像（樣品為含有Eudragit RS PO和20% MCT的膜）：i)施加初始力，ii)施加5x初始力， iii)施加17x初始力。
[0029] 圖9是由包含Eudragit RS PO作為成膜聚合物、檸檬酸三丁酯作為增塑劑和MCT 作為油性釋放增強劑的成膜組合物的AFM產(chǎn)生的圖像。包含MCT液滴的膜的兩相局部結構 在圖中是清晰可見的。
[0030] 發(fā)明詳沭
[0031] 定義
[0032] 術語"維生素 D衍生物"旨在指示維生素 D3的生物活性代謝物，諸如骨化三醇、或 此類代謝物的前體，諸如阿法骨化醇。
[0033] 術語"維生素 D類似物"旨在指示采用側鏈修飾和/或骨架自身修飾的包含維生 素 D骨架的合成化合物。類似物展現(xiàn)出對維生素 D受體具有與天然存在的維生素 D化合物 類似的生物活性。
[0034] "卡泊三醇"是具有下式的維生素 D類似物，
[0035]

【權利要求】
1. 用于皮膚涂敷的成膜藥物組合物，所述組合物包含至少一種溶解于藥學上可接受的 揮發(fā)性溶劑中的治療活性成分，所述治療活性成分W 50-99. 5% w/w的組合物的量存在，所 述組合物還包含0. 1-50% w/w的量的成膜聚合物、0. 1-10% w/w的量的增塑劑和0. 1-15% w/w的量的油性釋放增強劑； 所述組合物能夠在涂敷于皮膚上和蒸發(fā)所述溶劑后形成包含所述成膜聚合物和所述 增塑劑的連續(xù)相W及包含所述油性釋放增強劑的液滴的分散相。
2. 根據(jù)權利要求1的組合物，其中所述成膜聚合物選自由纖維素衍生物、丙帰酸聚合 物、丙帰酸共聚物、甲基丙帰酸醋聚合物、甲基丙帰酸醋共聚物、聚氨醋、聚己帰醇或其衍生 物如聚己酸己帰醋、娃麗聚合物和娃麗共聚物、或其共聚物組成的組。
3. 根據(jù)權利要求2的組合物，其中所述纖維素衍生物選自由己基纖維素、甲基纖維素、 輕己基纖維素、輕丙基纖維素、輕丙基甲基纖維素組成的組。
4. 根據(jù)權利要求2的組合物，其中所述丙帰酸聚合物選自由甲基丙帰酸甲醋和甲基丙 帰酸下醋共聚物、丙帰酸己醋和甲基丙帰酸甲醋共聚物、丙帰酸醋和甲基丙帰酸饋共聚物A 型和B型、W及丙帰酸醋/辛基丙帰醜胺共聚物組成的組。
5. 根據(jù)權利要求1-4中任一項的組合物，其中所述成膜聚合物的量為5-20% w/w，例如 10-15% w/w。
6. 根據(jù)權利要求1-5中任一項的組合物，其中所述增塑劑選自由巧樣酸H己醋、巧樣 酸H下醋、己醜基巧樣酸H己醋、H己酸甘油醋、癸二酸二下醋和聚己二醇100-1000組成 的組。
7. 根據(jù)權利要求1-6中任一項的組合物，其中所述增塑劑的量為2-5% w/w。
8. 根據(jù)權利要求1-7中任一項的組合物，其中所述油性釋放增強劑選自由W下組成的 組： (a)聚氧丙帰脂肪焼基離； 化）直鏈或支鏈。。_18鏈焼酸或鏈帰酸的異丙醋； (C)Cs_i4脂肪酸的丙二醇單醋或二醋； (d) 直鏈或支鏈C8_24焼醇或鏈帰醇； (e) Ce_22醜基甘油醋； (f) N-焼基化咯焼麗或N-焼基脈巧麗； (g) 礦物油，例如液體石蠟。
9. 根據(jù)權利要求8的組合物，其中所述聚氧丙帰脂肪焼基離選自由聚氧丙帰-15-硬 脂基離、聚氧丙帰-11-硬脂基離、聚氧丙帰-14-下基離、聚氧丙帰-10-錄蠟基離或聚氧丙 帰-3-肉豆證基離組成的組。
10. 根據(jù)權利要求8的組合物，其中所述直鏈或支鏈。。_18鏈焼酸或鏈帰酸的異丙醋為 肉豆證酸異丙醋、蹤擱酸異丙醋、異硬脂酸異丙醋、亞油酸異丙醋或單油酸異丙醋。
11. 根據(jù)權利要求8的組合物，其中所述Cs_i4脂肪酸的丙二醇單醋為丙二醇單月桂酸 醋或丙二醇單辛酸醋，并且其中所述Cs_i4脂肪酸的丙二醇二醋為二壬酸丙二醇醋。
12. 根據(jù)權利要求8的組合物，其中所述直鏈Cs_24焼醇為辛醇、月桂醇、錄蠟醇、硬脂 醇、油醇、亞油醇或肉豆證醇，或其中所述支鏈Cs_24焼醇為支鏈Ci8_24焼醇例如2-辛基十二 焼醇。
13. 根據(jù)權利要求8的組合物，其中所述Ce_22醜基甘油醋為植物油，例如芝麻油、向日 葵油、蹤擱仁油、玉米油、紅花油、橄攬油、鱷梨油、希蒙得木油、葡萄巧油、菜巧油、麥胚油、 杏仁油、棉巧油、花生油、核桃油或大豆油，高度純化的植物油、例如中鏈甘油H醋（辛酸/ 癸酸甘油H醋）、長鏈甘油H醋、當麻油、辛酸甘油單醋、辛酸/癸酸甘油單醋和甘油二醋或 辛酸/癸酸甘油單醋、甘油二醋和甘油H醋。
14. 根據(jù)權利要求8的組合物，其中所述N-焼基化咯焼麗為N-甲基化咯焼麗。
15. 根據(jù)權利要求1-14中任一項的組合物，其中所述油性釋放增強劑的量為1-10% w/ W，例如 2-6% w/w。
16. 根據(jù)權利要求1-15中任一項的組合物，其中所述揮發(fā)性溶劑為低級醇例如甲醇、 己醇、正丙醇、異丙醇或下醇，Ci_4駿酸的醋例如己酸甲醋、己酸己醋、己酸下醋、甲酸甲 醋或丙酸丙醋，丙麗或揮發(fā)性娃麗油例如環(huán)聚甲基娃氧焼、聚二甲基娃氧焼或六甲基二娃 氧焼。
17. 根據(jù)權利要求1-16中任一項的組合物，其中所述揮發(fā)性溶劑的量為70-80% w/w 或 80-90% w/w。
18. 根據(jù)權利要求1-17中任一項的組合物，其還包含抗成核劑。
19. 根據(jù)權利要求18的組合物，其中所述抗成核劑選自由聚己帰醇、輕丙基纖維素、輕 丙基甲基纖維素、甲基纖維素、聚己帰化咯焼麗和駿甲基纖維素組成的組。
20. 根據(jù)權利要求1-19中任一項的組合物，其為基本上無水的。
21. 根據(jù)權利要求1-20中任一項的組合物，其中所述治療活性成分選自由W下組成的 組；維生素D衍生物或類似物、皮質類固醇、磯酸二醋酶4抑制劑、巨大戟醇衍生物、類視黃 醇類例如阿達帕林、JAK抑制劑、NK-1受體枯抗劑、巧調磯酸酶抑制劑例如他克莫司或化美 莫司、溶角蛋白劑例如水楊酸或乳酸、抗生素例如夫西地酸或克林霉素、非留體抗炎劑和局 部麻醉劑例如利多卡因。
22. 根據(jù)權利要求21的組合物，其包含卡泊H醇或卡泊H醇一水合物作為所述維生素 D類似物W及二丙酸倍他米松或戊酸倍他米松作為所述皮質類固醇。
23. 根據(jù)權利要求1-20中任一項的組合物，其包含治療活性成分和
24. 根據(jù)權利要求1-20中任一項的組合物，其包含治療活性成分和
25. 根據(jù)權利要求1-24中任一項的組合物，其為噴霧劑形式。

26. 包含至少一種治療活性成分、連續(xù)相和分散相的基本上無水的兩相藥物組合物，連 續(xù)相包含由50-90% w/w的干燥組合物的量的成膜聚合物和10-25% w/w的干燥組合物的 量的增塑劑所形成的基質，并且分散相包含10-25% w/w的干燥組合物的量的油性釋放增 強劑的液滴，所述兩相組合物在將組合物涂敷于皮膚上和溶劑蒸發(fā)后形成。
27. 根據(jù)權利要求26的組合物，其中所述成膜聚合物選自由纖維素衍生物、丙帰酸聚 合物、丙帰酸共聚物、甲基丙帰酸醋聚合物、甲基丙帰酸醋共聚物、聚氨醋、聚己帰醇或其衍 生物例如聚己酸己帰醋、娃麗聚合物和娃麗共聚物、或其共聚物組成的組。
28. 根據(jù)權利要求26的組合物，其中所述纖維素衍生物選自由己基纖維素、甲基纖維 素、輕己基纖維素、輕丙基纖維素、輕丙基甲基纖維素組成的組。
29. 根據(jù)權利要求26的組合物，其中所述丙帰酸聚合物選自由甲基丙帰酸甲醋和甲基 丙帰酸下醋共聚物、丙帰酸己醋和甲基丙帰酸甲醋共聚物、丙帰酸醋和甲基丙帰酸饋共聚 物A型和B型、W及丙帰酸醋/辛基丙帰醜胺共聚物組成的組。
30. 根據(jù)權利要求26-29中任一項的組合物，其中所述增塑劑選自由巧樣酸H己醋、巧 樣酸H下醋、己醜基巧樣酸H己醋、H己酸甘油醋、癸二酸二下醋和聚己二醇100-1000組 成的組。
31. 根據(jù)權利要求26-30中任一項的組合物，其中所述油性釋放增強劑選自由W下組 成的組： (a)聚氧丙帰脂肪焼基離； 化）直鏈或支鏈。。_18鏈焼酸或鏈帰酸的異丙醋； (C)Cs_i4脂肪酸的丙二醇單醋或二醋； (d) 直鏈或支鏈C8_24焼醇或鏈帰醇； (e) Ce_22醜基甘油醋； 訊N-焼基化咯焼麗或N-焼基脈巧麗；和 (g)礦物油，例如液體石蠟。
32. 根據(jù)權利要求31的組合物，其中所述聚氧丙帰脂肪焼基離選自由聚氧丙帰-15-硬 脂基離、聚氧丙帰-11-硬脂基離、聚氧丙帰-14-下基離、聚氧丙帰-10-錄蠟基離或聚氧丙 帰-3-肉豆證基離組成的組。
33. 根據(jù)權利要求31的組合物，其中所述直鏈或支鏈。。_18鏈焼酸或鏈帰酸的異丙醋為 肉豆證酸異丙醋、蹤擱酸異丙醋、異硬脂酸異丙醋、亞油酸異丙醋或單油酸異丙醋。
34. 根據(jù)權利要求31的組合物，其中所述Cs_i4脂肪酸的丙二醇單醋為丙二醇單月桂酸 醋或丙二醇單辛酸醋，或其中所述Cs_i4脂肪酸的丙二醇二醋為二壬酸丙二醇醋。
35. 根據(jù)權利要求31的組合物，其中所述直鏈C8_24焼醇為辛醇、月桂醇、錄蠟醇、硬脂 醇、油醇、亞油醇或肉豆證醇，或其中所述支鏈Cs_24焼醇為支鏈Ci8_24焼醇例如2-辛基十二 焼醇。
36. 根據(jù)權利要求31的組合物，其中所述Ce_22醜基甘油醋為植物油，例如芝麻油、向日 葵油、蹤擱仁油、玉米油、紅花油、橄攬油、鱷梨油、希蒙得木油、葡萄巧油、菜巧油、麥胚油、 杏仁油、棉巧油、花生油、核桃油或大豆油，高度純化的植物油、例如中鏈甘油H醋（辛酸/ 癸酸甘油H醋）、長鏈甘油H醋、當麻油、辛酸甘油單醋、辛酸/癸酸甘油單醋和甘油二醋或 辛酸/癸酸甘油單醋、甘油二醋和甘油H醋。
37. 根據(jù)權利要求31的組合物，其中所述N-焼基化咯焼麗為N-甲基化咯焼麗。
38. 根據(jù)權利要求26-37中任一項的組合物，其還包含抗成核劑。
39. 根據(jù)權利要求38的組合物，其中所述抗成核劑選自由聚己帰醇、輕丙基纖維素、輕 丙基甲基纖維素、甲基纖維素、聚己帰化咯焼麗和駿甲基纖維素組成的組。
40. 根據(jù)權利要求26-39中任一項的組合物，其中所述治療活性成分選自由W下組成 的組；維生素D衍生物或類似物、皮質類固醇、磯酸二醋酶4抑制劑、巨大戟醇衍生物、類視 黃醇類例如阿達帕林、JAK抑制劑、NK-1受體枯抗劑、巧調磯酸酶抑制劑例如他克莫司或化 美莫司、溶角蛋白劑例如水楊酸或乳酸、抗生素例如夫西地酸或克林霉素、非留體抗炎劑和 局部麻醉劑例如利多卡因。
41. 根據(jù)權利要求40的組合物，其包含卡泊H醇或卡泊H醇一水合物作為所述維生素 D類似物W及二丙酸倍他米松或戊酸倍他米松作為所述皮質類固醇。
42. 根據(jù)權利要求1-41中任一項的組合物，其用于治療皮膚疾病或疾患。
43. 根據(jù)權利要求42的組合物，其中所述皮膚疾病或疾患選自由銀屑病、掌妬賊瘡病、 魚鱗病、特應性皮炎、接觸性皮炎、濕疹、光化性角化病、瘦癢癥、酒糟鼻和瘦瘡組成的組。
【文檔編號】A61K9/00GK104427973SQ201380036067
【公開日】2015年3月18日 申請日期:2013年7月5日 優(yōu)先權日:2012年7月6日
【發(fā)明者】K·彼得松, K·弗雷德里克森, D·歐姆克威斯特, J·詹森 申請人:利奧制藥有限公司