含泊洛沙姆407和油性介質(zhì)的抗菌藥物注射劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明將抗菌藥物與泊洛沙姆407組合，制備成載藥微粒；進(jìn)一步將載藥微粒分散于油性介質(zhì)中，經(jīng)研磨，制備成含抗菌藥物／泊洛沙姆407載藥微粒的油質(zhì)長(zhǎng)效注射劑。在載藥微粒中還可加入羥丙基甲基纖維素或高取代羥丙基纖維素，它們的加入會(huì)明顯的增強(qiáng)制劑的緩釋作用。該注射劑制備工藝簡(jiǎn)單、釋藥均勻、生物相容性好、對(duì)注射部位的組織無不可逆損傷、所用的緩釋載體可降解和排泄。
【專利說明】含泊洛沙姆407和油性介質(zhì)的抗菌藥物注射劑
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于獸藥制劑制備技術(shù)，具體涉及用泊洛沙姆407和油性介質(zhì)為載體，制備含抗菌藥物的獸用長(zhǎng)效注射劑。
【背景技術(shù)】
[0002]泊洛沙姆為聚氧乙烯-聚氧丙烯醚類共聚物，此類聚合物有多種規(guī)格，其中泊洛沙姆407 (以下簡(jiǎn)稱P407)的水溶液具有“隨溫度升高由溶膠向凝膠轉(zhuǎn)化的特性”，一定濃度的P407水溶液一般在28°C以上即發(fā)生膠凝，據(jù)此特性，P407被用于緩釋注射劑的制備，該制劑被稱之為原位膠凝制劑。含P407的原位膠凝注射劑注入體內(nèi)后，在體溫的作用下，一般在I分鐘左右，即由溶膠轉(zhuǎn)變?yōu)槟z(半固體)，藥物被包裹在凝膠中，從而減緩了釋藥速率，使藥效維持時(shí)間延長(zhǎng)。文獻(xiàn)和專利公開的含P407的原位膠凝注射劑，其制劑的溶劑為水，制劑中P407的濃度要達(dá)到20%以上才會(huì)有較好的緩釋作用；在制劑中加入一定量的甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、高取代羥丙基纖維素(H-HPC)或羥丙基甲基纖維素(HPMC)等阻滯劑，可增強(qiáng)緩釋作用，但會(huì)導(dǎo)致制劑粘度升高，使注射更加困難。
[0003]P407也是一種水溶性很好的非離子表面活性劑，更多的是被用于制備乳劑、乳膏劑、水性栓劑、滴丸劑等；P407也被作為難溶藥物(水溶性很差的藥物)的分散載體，用于制備固溶體，已公開的用P407制備的固溶體，多是用于內(nèi)服制劑的制備。
[0004]本發(fā)明不同于已公開的技術(shù)，本發(fā)明是將藥物與P407(或與P407和纖維素醚類)組成固溶體或其它形式的載藥微粒(如附聚體)，并用油性介質(zhì)(十四烷酸異丙酯，以下簡(jiǎn)稱IPM;植物油)替代水來制備含P407載藥微粒的油質(zhì)注射劑。本制劑注入動(dòng)物皮下或肌內(nèi)，載藥微粒在“突破”油相接觸體液(水)后，借助于P407 “吸水(體液)”或吸水溶脹(在HPMC或H-HPC存在時(shí))，“`粘聚”在一起，在注射部位形成高濃度與高粘度的、并具有“生物粘附性”(在H-HPC或HPMC存在時(shí))的半固體團(tuán)塊，藥物被包裹在團(tuán)塊中，從而有效的延長(zhǎng)了藥物的釋放時(shí)間。并且由于P407的分散作用，使難溶藥物釋藥較完全，從而提高了疏水性藥物的生物利用度，減少了注射部位藥物殘留。
[0005]本發(fā)明涉及的抗菌藥物包括:延胡索酸泰妙菌素、恩諾沙星、甲磺酸達(dá)氟沙星、馬波沙星、乙酰甲喹、替米可星、泰樂菌素、鹽酸土霉素、硫酸粘桿菌素、鹽酸頭孢噻呋、硫酸頭孢喹諾、硫酸慶大霉素、鹽酸林可霉素、氟苯尼考、紅霉素。
[0006]實(shí)驗(yàn)表明，以上這些抗菌藥物都能與P407或與P407 / HPMC (或H-HPC)組合成固溶體微粒或其它形式的載藥微粒(如附聚體)，并分散于油性介質(zhì)中，制備出期望的緩釋注射劑。
[0007]以上抗菌藥物的“性狀、藥理和用途”等在《獸藥手冊(cè)》(朱模忠主編，化學(xué)工業(yè)出版社，2002年7月第I版)中均有記載和描述。含這些抗菌藥物的市售注射劑，多數(shù)是以水為主要溶劑或以有機(jī)溶劑(如1，2_丙二醇、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲醛縮甘油等)為主要溶劑制備的溶液型制劑，也有以植物油或人工合成的油質(zhì)類化合物為介質(zhì)制備的油質(zhì)注射劑；文獻(xiàn)或?qū)＠_的含上述抗菌藥物的注射劑有溶液型制劑、混懸型制劑、乳劑，有含不同緩釋載體的長(zhǎng)效注射劑，也有以水為介質(zhì)的含P407的原位膠凝注射劑。但含抗菌藥物/ P407載藥微粒的油質(zhì)長(zhǎng)效注射劑未見報(bào)道。在油性介質(zhì)中加入合適的緩釋載體材料，對(duì)傳統(tǒng)的油質(zhì)注射劑進(jìn)行改進(jìn)，是開發(fā)經(jīng)濟(jì)高效獸用長(zhǎng)效注射劑的可行途徑。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]將藥物與P407，或?qū)⑺幬锱cP407和HPMC (或H-HPC)組成載藥微粒，以載藥微粒狀態(tài)懸浮于制劑中，制備成油質(zhì)長(zhǎng)效注射劑，這是本制劑的突出特征。
[0009]本制劑組成和制備方法描述如下:
[0010]制劑組成:本制劑主要由抗菌藥物、P407和油性介質(zhì)組成。每升注射劑中含抗菌藥物25-200g、P407 25_150g、油性介質(zhì)加至I升。
[0011]所述的抗菌藥物包括:延胡索酸泰妙菌素、恩諾沙星、甲磺酸達(dá)氟沙星、馬波沙星、乙酰甲喹、替米可星、泰樂菌素、鹽酸土霉素、硫酸粘桿菌素、鹽酸頭孢噻呋、硫酸頭孢喹諾、硫酸慶大霉素、鹽酸林可霉素、氟苯尼考、紅霉素。這些抗菌藥物都是已商品化的藥物，在《中國(guó)獸藥典》和獸藥手冊(cè)及相關(guān)文獻(xiàn)中均可查到。
[0012]所述的油性介質(zhì)為IPM、注射用大豆油、玉米油、茶籽油中的一種。
[0013]所述的每升注射劑中還可加入20-60g HPMC或H_HPC，HPMC或H-HPC需與P407組合成固溶體或與P407和抗菌藥物一起組成載藥微粒，才能用于本制劑的制備。H-HPC在甲醇、乙醇等低沸點(diǎn)有機(jī)溶劑中有很好的溶解性，多數(shù)抗菌藥物在這些低沸點(diǎn)有機(jī)溶劑中同樣有很好的溶解性，這 是H-HPC、P407和抗菌藥物能夠組成一體，制備成載藥微粒的重要基礎(chǔ)。
[0014]H-HPC和HPMC無毒、無藥理作用，在生理活性上表現(xiàn)出極端惰性。HPMC、H-HPC或P407在IPM等油性介質(zhì)中不溶，因此，將H-HPC或HPMC與P407組成微粒，即使以較高的濃度分散于油性介質(zhì)中，也不會(huì)使制劑粘度明顯升高，但含高濃度H-HPC或HPMC的載藥微粒在注射部能吸水溶脹，形成高粘度的團(tuán)塊，高粘度的團(tuán)塊具有更強(qiáng)的阻滯(減緩)藥物釋放的作用，因此，在載藥微粒中添加適量的H-HPC和HPMC，可達(dá)到預(yù)期的緩釋效果，尤其是對(duì)于制備含水溶性抗菌藥物的長(zhǎng)效注射劑，在載藥微粒中加入一定量的H-HPC和HPMC是十分必要的。
[0015]在每升注射劑中還可加入0.2-2g抗氧劑，抗氧劑包括叔丁基-4-羥基茴香醚(BHA)、二丁基羥基甲苯(BHT)、沒食子酸丙酯(PG)或抗壞血酸棕櫚酸酯中的一種或一種以上任何比例的混合物。
[0016]制備方法:由于不同的抗菌藥物在低沸點(diǎn)溶劑中的溶解度不同，穩(wěn)定性不同(主要是熱穩(wěn)定性)，因此制備方法也不同，歸納起來主要有以下三種。
[0017](I)在加熱或常溫下，將抗菌藥物與P407、或抗菌藥物與P407和HPMC、或抗菌藥物與P407和H-HPC —起用低沸點(diǎn)溶劑溶解，然后減壓蒸餾或真空凍干，除去低沸點(diǎn)溶劑，得抗菌藥物/ P407固溶體或抗菌藥物/ P407 / HPMC固溶體或抗菌藥物/ P407 / H-HPC固溶體；將制備的固溶體粉碎過40目篩，得載藥微粒，將載藥微粒分散于部分油性介質(zhì)中，用膠體磨研磨至粒徑小于100 μ m,再用砂磨機(jī)研磨至粒徑小于20 μ m,加入剩余介質(zhì)至終體積，用高剪切均質(zhì)機(jī)在5000-10000rpm下進(jìn)一步均質(zhì)化即得本制劑。
[0018](2)將藥物分散于油性介質(zhì)中，用膠體磨研磨至粒徑小于100 μ m，再用砂磨機(jī)研磨至粒徑小于1 μ m，經(jīng)離心分離后備用dfP407于60-70°C使之融化，然后將以上制備的粒徑小于1 μ m的藥物加入到融化的P407中，攪拌混勻，經(jīng)冷卻固化、粉碎過篩，得載藥微粒，將載藥微粒分散于油性介質(zhì)中，進(jìn)一步用膠體磨和砂磨機(jī)研磨至粒徑小于20 μ m,加入剩余介質(zhì)，用高剪切均質(zhì)機(jī)均質(zhì)化即得本制劑。
[0019](3)將藥物和P407或藥物和固溶體(P407 / HPMC或P407 / H-HPC)分散于部分油性介質(zhì)中，用膠體磨和砂磨機(jī)研磨至粒徑小于20 μ m，加入剩余介質(zhì)，用均質(zhì)機(jī)均質(zhì)化得本制劑。
[0020]P407 / H-HPC或P407 / HPMC固溶體制備:在加熱條件下，將HPMC或H-HPC和P407溶于甲醇或溶于80%乙醇溶液中，混勻，在攪拌下減壓除去溶劑即得。
[0021]本制劑制備過程需在無菌條件下進(jìn)行，研磨時(shí)物料溫度不可超過40°C，制劑中固體微粒的粒徑應(yīng)小于20 μ m,以小于10 μ m較合適。制備含水溶性藥物的混懸注射劑時(shí),藥物顆粒越小，緩釋效果越好，這可能與水溶性藥物顆粒較大時(shí)不易被膠團(tuán)裹住，易發(fā)生藥物微?！皾B濾”所致。
[0022]本發(fā)明特點(diǎn)歸納如下:
[0023]本藥劑釋藥過程不同于以水為介質(zhì)的原位膠凝制劑，也不同于傳統(tǒng)的油劑，主要不同之處是存在載藥微?！巴黄啤庇拖嗯c體液接觸并吸水形成高粘度團(tuán)塊過程。
[0024]將適量的H-HPC或HPMC與P407組成固溶體顆粒，分散于油相中，解決了單純用H-HPC(或HPMC)包裹藥物很難研磨成細(xì)微顆粒(小于20μπι)的技術(shù)難題，同時(shí)保留了H-HPC和HPMC具有吸水(體液)溶脹，形成高粘度團(tuán)塊的特性。含藥“團(tuán)塊”粘附于注射部位組織中，有利于藥物更好的吸收，并且保證了一定程度的緩釋效果，這是本劑具有生物利用度高，又有長(zhǎng)效作用的基礎(chǔ)。
[0025]將難溶于水的抗菌藥物，與Ρ407等水溶性載體組成載藥微粒應(yīng)用，可提高其生物利用度，減少注射位點(diǎn)藥物殘留量。
[0026]用油性介質(zhì)替代水制備含Ρ407的緩釋注射劑，可減少Ρ407的用量，Ρ407用量在5-10%時(shí)，制劑就有很好的緩釋作用。以水為溶劑制備含Ρ407的原位膠凝注射劑，Ρ407的用量要達(dá)到20~45%，制劑才能顯示出很好的緩釋作用。目前國(guó)產(chǎn)Ρ407價(jià)格較貴(醫(yī)用級(jí)在160~200元/ kg)，因此，P407在制劑中用量越多，制備成本越高，不利于在獸醫(yī)領(lǐng)域
推廣應(yīng)用。
【具體實(shí)施方式】
[0027]實(shí)施例1、制備10%鹽酸頭孢噻呋注射劑
[0028]制劑組成:90%鹽酸頭孢噻呋110g、P407 60g、H-HPC 30g、注射用大豆油加至I升。
[0029]制備方法:(1)將P407于60_70°C融化，加入H-HPC混勻后加入相當(dāng)于鹽酸頭孢噻呋2倍量的甲醇，待H-HPC溶解后降至室溫，加入鹽酸頭孢噻呋，充分混勻，減壓除凈甲醇，冷卻，固化后粉碎，過40目篩，得含鹽酸頭孢噻呋的載藥微粒。(2)將載藥微粒分散于部分大豆油中，過膠體磨研磨至粒徑小于50 μ m,進(jìn)一步用砂磨機(jī)研磨,研至粒徑小于10 μ m,加入剩余介質(zhì)，用高剪切均質(zhì)機(jī)在約5000rpm條件下,經(jīng)多次均質(zhì)化后,制得粒徑小于10 μ m的鹽酸頭孢噻呋注射劑。[0030]實(shí)施例2、制備8%鹽酸頭孢噻呋注射劑
[0031]制劑組成:90%鹽酸頭孢噻呋90g、P407 80g, IPM加至I升。
[0032]制備方法:(I)將P407于60_70°C融化，加入鹽酸頭孢噻呋超微粉，充分混勻，冷卻，固化后粉碎，過40目篩，得含鹽酸頭孢噻呋的載藥微粒。(2)將載藥微粒分散于部分IPM中，過膠體磨研磨至粒徑小于100 μ m,進(jìn)一步用砂磨機(jī)研磨,研至粒徑小于20 μ m,加入剩余介質(zhì)，用高剪切均質(zhì)機(jī)在約5000rpm條件下,經(jīng)多次均質(zhì)化后，制得粒徑小于20 μ m的鹽酸頭孢噻呋注射劑。
[0033]實(shí)施例3、血藥濃度檢測(cè)
[0034]對(duì)照制劑:鹽酸頭孢噻呋超微粉9g、P407 Sg,無菌水加至100ml，現(xiàn)用現(xiàn)配。
[0035]選體重約30公斤的健康豬6只，隨機(jī)分成A、B兩組，每組3只，分別肌注對(duì)照制劑和實(shí)施例2制劑,給藥劑量為8mg / kg b.w.,采用交叉試驗(yàn)法,兩次試驗(yàn)間隔20天,按時(shí)采血，離心分離血漿，將同一組同一時(shí)間的血漿樣品等量混合，經(jīng)提取、凈化、濃縮等過程得測(cè)試樣，采用高壓液相色譜法(C18柱)測(cè)定血漿中的頭孢噻呋濃度。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表1和表2。
[0036]表1.第一次試驗(yàn)檢測(cè)結(jié)果
【權(quán)利要求】
1.一種含抗菌藥物的獸用注射劑，其特征在于每升注射劑中包括以下組份: 抗菌藥物 25-200g 泊洛沙姆407 25-150g 油性介質(zhì)加至I升 所述的油性介質(zhì)為十四烷酸異丙酯、注射用大豆油、玉米油、茶籽油中的一種； 所述的抗菌藥物包括:恩諾沙星、甲磺酸達(dá)氟沙星、馬波沙星、乙酰甲喹、泰樂菌素、延胡索酸泰妙菌素、替米可星、鹽酸土霉素、硫酸粘桿菌素、鹽酸頭孢噻呋、硫酸頭孢喹諾、硫酸慶大霉素、鹽酸林可霉素、氟苯尼考、紅霉素。
2.按權(quán)利要求1所述的獸用注射劑，其特征在于在每升注射劑中還可以加入20-60g的羥丙基甲基纖維素或高取代羥丙基纖維素。
3.按權(quán)利要求1所述的獸用注射劑，其特征在于在每升注射劑中還可加入0.2-2g抗氧齊?，抗氧劑為叔丁基-4-羥基茴香醚、二丁基羥基甲苯、沒食子酸丙酯或抗壞血酸棕櫚酸酯中的一種或一種以上任何比例的混合物。
4.按權(quán)利要求1或權(quán)利要求3任意一項(xiàng)所述的獸用注射劑，其特征在于將抗菌藥物與泊洛沙姆407制備成載藥粒，然后將載藥微粒分散于油性介質(zhì)中，經(jīng)研磨制備成含抗菌藥物/泊洛沙姆407載藥微粒的油質(zhì)注射劑，在制劑中載藥微粒的重量百分比含量為5-35%。
5.按權(quán)利要求1-3任意一項(xiàng)所述的獸用注射劑，其特征在于將抗菌藥物與泊洛沙姆407和高取代羥丙基纖維素 制備成載藥微粒，然后將載藥微粒分散于油性介質(zhì)中，經(jīng)研磨制備成含抗菌藥物/泊洛沙姆407 /高取代羥丙基纖維素載藥微粒的油質(zhì)注射劑。
6.按權(quán)利要求1-3任意一項(xiàng)所述的獸用注射劑，其特征在于將抗菌藥物與泊洛沙姆407和羥丙基甲基纖維素制備成載藥微粒，然后將載藥微粒分散于油性介質(zhì)中，經(jīng)研磨制備成含抗菌藥物/泊洛沙姆407 /羥丙基甲基纖維素載藥微粒的油質(zhì)注射劑。
【文檔編號(hào)】A61K47/12GK103705452SQ201410005508
【公開日】2014年4月9日 申請(qǐng)日期:2014年1月7日 優(yōu)先權(quán)日:2014年1月7日
【發(fā)明者】王玉萬, 戴曉曦, 潘貞德, 任雅楠, 翁志飛, 沈力 申請(qǐng)人:王玉萬