一種注射用硫酸阿米卡星的抗菌組合藥物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種注射用硫酸阿米卡星的抗菌組合藥物，其含有鹽酸小檗堿和硫酸阿米卡星，鹽酸小檗堿和硫酸阿米卡星的重量比為1?12:1。本發(fā)明的抗菌組合藥物具有顯著的協(xié)同抗菌作用，能夠有效增強(qiáng)硫酸阿米卡星單獨(dú)使用時(shí)對產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌或肺炎克雷伯菌的抗菌活性，解決了耐藥菌對硫酸阿米卡星產(chǎn)生的耐藥性問題，并廣泛適用于由大腸埃希菌或肺炎克雷伯菌敏感菌引起的各種感染。
【專利說明】
一種注射用硫酸阿米卡星的抗菌組合藥物
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及一種有協(xié)同增效作用抗耐藥菌的中藥成分與硫酸阿米卡星聯(lián)用的藥 物組合物，尤其涉及治療產(chǎn)超廣譜內(nèi)酰胺酶(ESBLs)大腸埃希菌或肺炎克雷伯菌引起的 阿米卡星耐藥型感染性疾病。
【背景技術(shù)】
[0002] 革蘭陰性桿菌是醫(yī)院病原菌監(jiān)測中最常見的病原菌，其中又以大腸埃希菌和肺炎 克雷伯菌最為常見，隨著新一代內(nèi)酰胺類抗生素在臨床得到廣泛應(yīng)用，細(xì)菌產(chǎn)超廣譜0-內(nèi)酰胺酶(ESBLs)菌株也逐年增多，特別是產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌及肺炎克雷伯菌，其檢出率 及耐藥率均逐年升高。ESBLs主要通過質(zhì)粒介導(dǎo)，可使耐藥基因在細(xì)菌之間擴(kuò)散，是造成院 內(nèi)感染、院外耐藥基因擴(kuò)散的主要原因之一。抗生素的不合理應(yīng)用是細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的根 源，因此盡管醫(yī)學(xué)界采取建立細(xì)菌抗藥性監(jiān)測體系指導(dǎo)臨床合理用藥，加強(qiáng)藥政管理，開發(fā) 新的抗菌藥物等對抗細(xì)菌抗藥性等策略，細(xì)菌對抗生素的抗藥性問題仍然越來越嚴(yán)重，現(xiàn) 代研究表明中藥含有很多抑菌成分，可作用于細(xì)菌的不同部位和繁殖的不同階段，并對細(xì) 菌的多個(gè)代謝環(huán)節(jié)產(chǎn)生作用。相對于抗生素類藥物，中藥不易使病原菌產(chǎn)生抗藥性，同時(shí)某 些中藥成分又能產(chǎn)生協(xié)同抗菌作用，因此中藥與抗生素的聯(lián)合用藥既能夠有效逆轉(zhuǎn)細(xì)菌的 耐藥性，同時(shí)還有可能降低抗生素的用藥量，減低臨床用藥風(fēng)險(xiǎn)，成為一種有效的臨床治療 方案。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明提供一種注射用硫酸阿米卡星的抗菌組合藥物，一種能夠治療產(chǎn)ESBLs大 腸埃希菌或肺炎克雷伯菌感染的中藥組分與硫酸阿米卡星的聯(lián)合用藥方案。
[0004] 本發(fā)明是這樣來實(shí)現(xiàn)的，一種注射用硫酸阿米卡星的抗菌組合藥物，它含有鹽酸 小檗堿和硫酸阿米卡星，所述鹽酸小檗堿和硫酸阿米卡星的重量比為1-12:1。本發(fā)明的優(yōu) 選方案是所含的鹽酸小檗堿和硫酸阿米卡星重量比1~6:1。本發(fā)明藥物的制備工藝按照常 規(guī)制藥操作工藝進(jìn)行即可。
[0005] 本發(fā)明的抗菌組合藥物具有顯著的協(xié)同抗菌作用，能夠有效增強(qiáng)硫酸阿米卡星單 獨(dú)使用時(shí)對產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌或肺炎克雷伯菌的抗菌活性，解決了耐藥菌對硫酸阿米卡 星產(chǎn)生的耐藥性問題，并廣泛適用于由大腸埃希菌或肺炎克雷伯菌敏感菌引起的各種感 染。
[0006] 本發(fā)明的抗菌組合藥物經(jīng)體外試驗(yàn)證明，其抗菌活性比單獨(dú)使用硫酸阿米卡星時(shí) 作用更強(qiáng)(實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表1)。為了驗(yàn)證本發(fā)明的體內(nèi)抗菌效果，發(fā)明人進(jìn)行了如下實(shí)驗(yàn)：
[0007] 1.聯(lián)合用藥對產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌腹腔感染小鼠的保護(hù)作用實(shí)驗(yàn)
[0008] 1.1試驗(yàn)材料
[0009] 1.1.1實(shí)驗(yàn)藥品
[0010] 硫酸阿米卡星，鹽酸小檗堿:硫酸阿米卡星(1:1，3:1，6:1，12:1)
[0011] 1.1.2菌株
[0012]產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌(編號(hào)：131180，源自九江學(xué)院附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科，分離自臨床病 人），參照NCCLS2013推薦的紙片擴(kuò)散確證法進(jìn)行檢測。用每片含30yg頭孢他啶、30yg頭孢噻 肟和頭孢他啶/克拉維酸（3〇yg/l〇yg)或頭孢噻肟/克拉維酸（3〇yg/l〇yg)的復(fù)合紙片進(jìn)行 試驗(yàn)，當(dāng)任何一種復(fù)合紙片抑菌圈直徑大于或等于其單獨(dú)藥敏紙片抑菌圈直徑5mm時(shí)可確 證該菌株產(chǎn)ESBLs。
[0013] 1.1.3實(shí)驗(yàn)動(dòng)物
[0014] 昆明種小鼠，18_22g，雌雄各半，實(shí)驗(yàn)前在動(dòng)物房喂養(yǎng)3-5天。
[0015] 1.2試驗(yàn)方法
[0016] 1.2.1小鼠最小致死量(MLD)測定
[0017] 將實(shí)驗(yàn)菌株經(jīng)MH培養(yǎng)液培養(yǎng)后，用5 %高活性干酵母液稀釋至感染動(dòng)物所需終濃 度，經(jīng)腹腔感染小鼠，〇. 5mL/只，每組10只，測定出實(shí)驗(yàn)菌株引起小鼠100%死亡率的MLD。
[0018] 1.2.2藥效實(shí)驗(yàn)
[0019] 60只小鼠，雌雄各半，隨機(jī)分為6組，每組10只，除空白對照組外，其它組均腹腔感 染試驗(yàn)菌液(MLD)，腹腔注射硫酸阿米卡星，鹽酸小檗堿:硫酸阿米卡星（1:1)，鹽酸小檗堿： 硫酸阿米卡星(3:1 )，鹽酸小檗堿:硫酸阿米卡星(6:1 )，鹽酸小檗堿:硫酸阿米卡星（12:1)， 生理鹽水，給藥劑量按照硫酸阿米卡星計(jì)算，按照體表面積換算為小鼠給藥劑量。每天注射 2次，連續(xù)3天，觀察記錄小鼠感染1-3天的存活數(shù)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表2。
[0020] 1.3實(shí)驗(yàn)結(jié)果
[0021 ]從實(shí)驗(yàn)結(jié)果來看，聯(lián)合給藥組的效果明顯強(qiáng)于硫酸阿米卡星單獨(dú)給藥組，且聯(lián)合 給藥組小鼠48h后已基本從感染中恢復(fù)，生命體征及活動(dòng)狀態(tài)與空白對照組基本無差異。
[0022]表1鹽酸小檗堿+硫酸阿米卡星的體外抗菌活性(yg/mL)
[0024]表2各給藥組的體內(nèi)抗產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌耐藥菌活性試驗(yàn)
[0026] 2.聯(lián)合用藥對產(chǎn)ESBLs肺炎克雷伯菌腹腔感染小鼠的保護(hù)作用實(shí)驗(yàn)
[0027] 2.1試驗(yàn)材料
[0028] 2.1.1實(shí)驗(yàn)藥品
[0029] 硫酸阿米卡星，鹽酸小檗堿:硫酸阿米卡星(1:1，3:1，6:1，12:1)
[0030] 2.1.2菌株
[0031]產(chǎn)ESBLs肺炎克雷伯菌(編號(hào)：136472,源自九江學(xué)院附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科，分離自臨床 病人），參照NCCLS2013推薦的紙片擴(kuò)散確證法進(jìn)行檢測。用每片含30yg頭孢他啶、30yg頭孢 噻肟和頭孢他啶/克拉維酸（30yg/10yg)或頭孢噻肟/克拉維酸(30yg/10yg)的復(fù)合紙片進(jìn) 行試驗(yàn)，當(dāng)任何一種復(fù)合紙片抑菌圈直徑大于或等于其單獨(dú)藥敏紙片抑菌圈直徑5mm時(shí)可 確證該菌株產(chǎn)ESBLs。
[0032] 2.1.3實(shí)驗(yàn)動(dòng)物
[0033]昆明種小鼠，18_22g，雌雄各半，實(shí)驗(yàn)前在動(dòng)物房喂養(yǎng)3-5天。
[0034] 2.2試驗(yàn)方法
[0035] 2 ? 2 ? 1小鼠最小致死量(MLD)測定
[0036] 將實(shí)驗(yàn)菌株經(jīng)MH培養(yǎng)液培養(yǎng)后，用5 %高活性干酵母液稀釋至感染動(dòng)物所需終濃 度，經(jīng)腹腔感染小鼠，〇. 5mL/只，每組10只，測定出實(shí)驗(yàn)菌株引起小鼠100%死亡率的MLD。
[0037] 2.2.2藥效實(shí)驗(yàn)
[0038] 60只小鼠，雌雄各半，隨機(jī)分為6組，每組10只，除空白對照組外，其它組均腹腔感 染試驗(yàn)菌液(MLD)，腹腔注射硫酸阿米卡星，鹽酸小檗堿:硫酸阿米卡星（1:1)，鹽酸小檗堿： 硫酸阿米卡星(3:1 )，鹽酸小檗堿:硫酸阿米卡星(6:1 )，鹽酸小檗堿:硫酸阿米卡星（12:1)， 生理鹽水，給藥劑量按照硫酸阿米卡星計(jì)算，按照體表面積換算為小鼠給藥劑量。每天注射 2次，連續(xù)3天，觀察記錄小鼠感染1-3天的存活數(shù)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表3。
[0039] 2.3實(shí)驗(yàn)結(jié)果
[0040]從實(shí)驗(yàn)結(jié)果來看，聯(lián)合給藥組的效果明顯強(qiáng)于硫酸阿米卡星單獨(dú)給藥組，且聯(lián)合 給藥組小鼠24h后已基本從感染中恢復(fù)，生命體征及活動(dòng)狀態(tài)與空白對照組基本無差異。 [0041 ]表3各給藥組的體內(nèi)抗產(chǎn)ESBLs肺炎克雷伯菌活性試驗(yàn)

【具體實(shí)施方式】
[0043]實(shí)施例一、在無菌潔凈的條件下，將鹽酸小檗堿200g與硫酸阿米卡星200g混合，按 粉針劑制備工藝進(jìn)行操作，制得硫酸阿米卡星抗菌組合藥物1000支。
[0044] 實(shí)施例二、在無菌潔凈的條件下，將鹽酸小檗堿600g與硫酸阿米卡星200g混合，按 粉針劑制備工藝進(jìn)行操作，制得硫酸阿米卡星抗菌組合藥物1000支。
[0045] 實(shí)施例三、在無菌潔凈的條件下，將鹽酸小檗堿1200g與硫酸阿米卡星200g混合， 按粉針劑制備工藝進(jìn)行操作，制得硫酸阿米卡星抗菌組合藥物1000支。
[0046] 實(shí)施例四：在無菌潔凈的條件下，將鹽酸小檗堿2400g與硫酸阿米卡星200g混合， 按粉針劑制備工藝進(jìn)行操作，制得硫酸阿米卡星抗菌組合藥物1000支。
[0047] 實(shí)施例五、在無菌潔凈的條件下，將鹽酸小檗堿200g與硫酸阿米卡星200g混合，按 注射液制備工藝進(jìn)行操作，制得硫酸阿米卡星抗菌組合藥物1000支。
[0048] 實(shí)施例六、在無菌潔凈的條件下，將鹽酸小檗堿600g與硫酸阿米卡星200g混合，按 注射液制備工藝進(jìn)行操作，制得硫酸阿米卡星抗菌組合藥物1000支。
[0049] 實(shí)施例七、在無菌潔凈的條件下，將鹽酸小檗堿1200g與硫酸阿米卡星200g混合， 按注射液制備工藝進(jìn)行操作，制得硫酸阿米卡星抗菌組合藥物1000支。
[0050] 實(shí)施例八:在無菌潔凈的條件下，將鹽酸小檗堿2400g與硫酸阿米卡星200g混合， 按注射液制備工藝進(jìn)行操作，制得硫酸阿米卡星抗菌組合藥物1000支。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種注射用硫酸阿米卡星的抗菌組合藥物，其含有鹽酸小檗堿和硫酸阿米卡星，其 特征在于，所述鹽酸小檗堿和硫酸阿米卡星的重量比為1-12:1。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用硫酸阿米卡星的抗菌組合藥物，其特征在于，所述鹽酸 小檗堿和硫酸阿米卡星的優(yōu)選重量比為1-6:1。
【文檔編號(hào)】A61K31/7036GK105853449SQ201610298181
【公開日】2016年8月17日
【申請日】2016年5月6日
【發(fā)明人】姜登釗, 帥麗華, 張麗芳, 張亞平
【申請人】九江學(xué)院