二氫卟吩類(lèi)化合物、其制備方法、藥物組合物和應(yīng)用的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一類(lèi)二氫卟吩類(lèi)化合物、其制備方法、藥物組合物和應(yīng)用。本發(fā)明提供了一種如式1所示的二氫卟吩類(lèi)化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、代謝前體或其藥物前體。本發(fā)明克服了現(xiàn)有光敏劑存在的靶向性不高、光毒性大和組份復(fù)雜的缺陷或者存在的光響應(yīng)不敏感、易發(fā)生降解及吸收光譜不佳的缺陷。本發(fā)明的化合物結(jié)構(gòu)明確、純度高、光動(dòng)力敏化作用的光譜處于紅光最佳波段，且吸收系數(shù)高，對(duì)疾病組織殺傷作用強(qiáng)?？梢杂糜陬A(yù)防、治療或輔助治療與光動(dòng)力療法相關(guān)的多種疾病的藥物。
【專(zhuān)利說(shuō)明】二氫卟吩類(lèi)化合物、其制備方法、藥物組合物和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于二氫卟吩類(lèi)化合物領(lǐng)域，特別涉及一類(lèi)二氫卟吩％類(lèi)化合物、其制備方法、藥物組合物和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]光動(dòng)力療法(PDT)是近20年發(fā)展起來(lái)的一種非常有前途的新技術(shù)。自20世紀(jì)70年代進(jìn)入臨床研究以來(lái)，已經(jīng)在腫瘤的治療上取得了突破性進(jìn)展。目前光動(dòng)力療法不僅局限于惡性腫瘤的治療，在其他多種疾病的治療中也表現(xiàn)良好的前景，比如應(yīng)用于光動(dòng)力治療繼發(fā)于年齡相關(guān)性黃斑變性的維替泊芬(Vert印orfin)。與腫瘤傳統(tǒng)療法相比，其突出的優(yōu)點(diǎn)是:(1)選擇性損傷腫瘤組織而不危及機(jī)體正常組織；(2)與化療和放療有一定程度協(xié)同作用；(3)能借助熒光指示腫瘤的范圍或浸潤(rùn)深度，有助于指引并縮小手術(shù)范圍。
[0003]在光動(dòng)力治療中，光敏劑作為能量的載體、反應(yīng)的橋梁而起著決定性的作用。第一代光敏劑是以1993年在荷蘭上市的第一個(gè)光敏劑Photofrin II為代表，它是組成復(fù)雜的血卟啉衍生物的混合物，其適應(yīng)癥為腫瘤。國(guó)內(nèi)使用的喜泊芬其初上市的名稱(chēng)為血卟啉鈉，是仿照國(guó)外早年報(bào)道的血卟啉衍生物，其主要成分為血卟啉。它的缺點(diǎn)是對(duì)腫瘤組織無(wú)選擇性潴留作用、紅光區(qū)吸收系數(shù)相對(duì)較小，限制了輻照光的有效穿透和PDT治療效果。另一個(gè)光動(dòng)力治療藥物替姆泊芬(Temoporfin)已被歐洲藥品機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)進(jìn)入市場(chǎng)，同時(shí)也正在美國(guó)FDA進(jìn)入III臨床，用于治療頭頸癌。替姆泊芬對(duì)正常組織的光毒性或暗毒性高，并且由于分子結(jié)構(gòu)中存在酚羥基，易被氧化，不夠穩(wěn)定。上述的缺點(diǎn)從安全、有效和質(zhì)量控制三方面限制了它們作為新藥的發(fā)展。
【權(quán)利要求】
1.一種如式I所示的二氫卟吩類(lèi)化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、代謝前體或其藥物前體，
2.如權(quán)利要求1所述的如式I所示的二氫卟吩類(lèi)化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、代謝前體或其藥物前體，其特征在于:如式I所示的二氫卟吩類(lèi)化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、代謝前體或其藥物前體為如式II或III所示的化合物:
3.如權(quán)利要求1所述的如式I所示的化合物的制備方法，其特征在于包括以下的步驟:(1)市售的二氫卟吩e6經(jīng)純化后在溶劑中與鹵化氫進(jìn)行加成反應(yīng)，得到2，7，12，18-四甲基-3-(1-鹵代乙基)-8-乙基-13-羧基-15-乙酸-17-丙酸-17，18-二氫卟吩； (2)2，7，12，18-四甲基-3-(1-鹵代乙基)_8_乙基-13-羧基-15-乙酸-17-丙酸-17，18-二氫卟吩與醇或胺進(jìn)行取代反應(yīng)，經(jīng)純化后得到2，7，12，18-四甲基-3-(1-取代乙基)-8-乙基-13-羧基-15-乙酸-17-丙酸-17，18-二氫卟吩； (3)2，7，12，18-四甲基-3-(1-取代乙基)-8-乙基-13-羧基-15-乙酸-17-丙酸-17，18-二氫卟吩與醇或胺用縮合劑進(jìn)行縮合反應(yīng)，純化后得到化合物1，其中，各取代基的定義均同權(quán)利要求1所述。
4.如權(quán)利要求1所述的如式I所示的化合物的制備方法，其特征在于包括以下的步驟: (1)市售的二氫卟吩％經(jīng)純化后首先與醇或胺用縮合劑進(jìn)行縮合反應(yīng)，純化后得到2，7，12，18-四甲基-3-乙烯基-8-乙基-13-羧基-15-取代酰乙基-17-丙酸-17，18- 二氫卟吩； (2)2，7，12, 18-四甲基-3-乙烯基-8-乙基-13-竣基-15-取代酸乙基-17-丙酸-17，18-二氫卟吩在溶劑中與鹵化氫進(jìn)行加成反應(yīng)，得到2，7，12，18-四甲基-3-(1-鹵代乙基)-8-乙基-13-羧基-15-取代酰乙基-17-丙酸-17，18-二氫卟吩； (3)2，7，12，18-四甲基-3-(1-鹵代乙基)-8-乙基-13-羧基-15-取代酰乙基-17-丙酸-17，18-二氫卟吩與醇或胺進(jìn)行進(jìn)行取代反應(yīng)，純化后得到化合物1，其中，各取代基的定義均同權(quán)利要求1所述。
5.如權(quán)利要求3或4所述的制備方法，其中所述的原料和化合物的純化采用硅膠柱色譜分離，展開(kāi)劑為常規(guī)溶劑，優(yōu)選二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、丙酮和石油醚(60~90)中的一種或多種且其中含總體積2~0.5%的甲酸，優(yōu)選1.2~0.8%甲酸。
6.如權(quán)利要求1的如式I所示的二氫卟吩類(lèi)化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、代謝前體或其藥物前體，在制備治療和/或預(yù)防與光動(dòng)力治療相關(guān)的疾病的藥物中的應(yīng)用。
7.—種藥物組合物，其特征在于含有治療有效量的如權(quán)利要求1所述的如式I所示的二氫卟吩類(lèi)化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、代謝前體或其藥物前體，以及藥學(xué)上可接受的一種或多種藥用輔料；所述的治療有效量為質(zhì)量百分含量為1%~99% ；所述的質(zhì)量百分含量為如式I所示的二氫卟吩類(lèi)化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、代謝前體或其藥物前體，占藥物組合物總質(zhì)量的百分比；所述的藥物組合物中各組份的質(zhì)量百分含量之和為100%。
【文檔編號(hào)】A61K41/00GK103833762SQ201410060902
【公開(kāi)日】2014年6月4日 申請(qǐng)日期:2014年2月24日 優(yōu)先權(quán)日:2013年8月13日
【發(fā)明者】沈鳳明 申請(qǐng)人:海寧市綠升醫(yī)藥科技有限公司