一種含伊維菌素、丙硫亞砜和吡喹酮復(fù)方長(zhǎng)效微球驅(qū)蟲藥的制作方法
【專利摘要】一種含伊維菌素、丙硫亞砜和吡喹酮復(fù)方長(zhǎng)效微球驅(qū)蟲藥。本發(fā)明是提供了聚乳酸微球包載伊維菌素、丙硫亞砜和吡喹酮工藝，以聚乳酸水溶液高速分散含伊維菌素、丙硫亞砜和吡喹酮的有機(jī)溶劑，在揮發(fā)有機(jī)溶劑后，離心分離、真空干燥得到穩(wěn)定的含藥微球。本方法有設(shè)備簡(jiǎn)單、生產(chǎn)程序綠色環(huán)保，有非常大的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)效益。
【專利說明】一種含伊維菌素、丙硫亞砜和吡喹酮復(fù)方長(zhǎng)效微球驅(qū)蟲藥
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種復(fù)方驅(qū)蟲獸藥的制劑制備，具體涉及獸藥原料為伊維菌素、丙硫亞砜和吡喹酮，藥用輔料為聚乳酸，制備成緩釋、長(zhǎng)效注射抗寄生蟲獸藥。
【背景技術(shù)】
[0002]畜禽類寄生蟲藥物一直是獸藥研究界關(guān)注的熱點(diǎn)之一，開發(fā)療效好、作用持久、副作用小、無(wú)殘留的廣譜抗寄生蟲藥物是農(nóng)業(yè)部重點(diǎn)攻關(guān)課題。我國(guó)大多數(shù)動(dòng)物飼養(yǎng)環(huán)境差，動(dòng)物寄生蟲容易滋生，經(jīng)調(diào)查大約有2000多種寄生蟲，因?yàn)榧纳x疾病給我國(guó)畜牧業(yè)帶來的損失巨大。美國(guó)養(yǎng)牛業(yè)因線蟲和寄生蟲導(dǎo)致的損失為每年40億美元，澳大利亞的養(yǎng)羊業(yè)因蠕蟲病每年損失2.2億澳元，而全球每年因?yàn)榘拓惤z蟲病的經(jīng)濟(jì)損失達(dá)70多億美元。從已有的單療效抗寄生蟲獸藥中篩選并進(jìn)行復(fù)方組合，是目前常用的最好佳方式。伊維菌素、丙硫亞砜和吡喹酮是常用獸藥中療效和應(yīng)用最好的幾種。
[0003]伊維菌素是Merk公司對(duì)最優(yōu)良的廣譜抗寄生蟲藥物阿維菌素進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造得到的一個(gè)更加廣譜、高效、高安全性的衍生物，同時(shí)還有不產(chǎn)生耐藥性和能同時(shí)殺滅體內(nèi)外寄生蟲(馬廣鵬，張龍現(xiàn)，齊萌，巨大經(jīng)濟(jì)損失及其公共衛(wèi)生防控漏洞-對(duì)動(dòng)物寄生蟲病危害性的重新審視.中國(guó)動(dòng)物保健.2009，(7): 32-37.Brown CGD.Dynamics and impact oftick borne diseases of cattle, Tropical animal Health and Production, 1997，(29): 1-3.) o
[0004]丙硫亞砜是丙硫咪唑的氧化物，其前體為丙硫咪唑，其鹽酸鹽在水和某些醇類中的溶解度很高。它在家畜寄生蟲防治和農(nóng)用殺菌劑方面顯示了其潛在的應(yīng)用前景:(I)由于其水溶性好，為此，可制備成更多的劑型滿足不同的需求。(2)吸收好，生物利用度高，這是丙硫咪唑所不及的。其作用機(jī)制為通過影響寄生蟲體內(nèi)多種生化代謝途徑，可迅速有效殺死蟲體(Horton J.Albendazole: a broad spectrum anthelminthic for treatment ofindividuals and populations.Curr Opin Infect Dis, 2002, 15(6):599-608.FentonLD, Morris DL.The management of hydatid disease of the liver.Trop Doct.1997,27(2):87-88.)。
[0005]吡喹酮是一種雜環(huán)吡嗪異喹啉化合物，其在抗血吸蟲方面有著良好的效果。具有高效、低毒的優(yōu)點(diǎn)，在安全度方面表現(xiàn)特別優(yōu)異。但是，其特殊的結(jié)構(gòu)有表現(xiàn)出首過效應(yīng)大、生物利用度低的缺點(diǎn)(錢明心，劉約翰，王小根.左旋吡喹酮在體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué).中國(guó)藥理學(xué)通訊，1985，5 (3):62-63.林孝甫，毛官元，張圣虎.肌肉注射吡喹酮治療奶牛的血吸蟲病.中國(guó)獸醫(yī)雜質(zhì)，1991，3(17)40-41.)。
[0006]綜上所訴，伊維菌素、丙硫亞砜和吡喹酮的抗寄生蟲活性都很優(yōu)良、且毒副作用小，但是相對(duì)于兩千多種寄生蟲，以上藥物單一使用難以大范圍殺死多種蟲類。聯(lián)合用藥對(duì)于野外大面積、大范圍使用有極大的不方便。為此，開發(fā)出一種復(fù)方，能同時(shí)含有以上三種活性成分，且能有廣 譜、長(zhǎng)效的注射劑抗寄生蟲獸藥是非常必要的。
[0007]為了克服單一用藥和普通聯(lián)合用藥的缺點(diǎn)，本發(fā)明創(chuàng)新采用獨(dú)特的微球制備技術(shù)，工藝簡(jiǎn)單，操作容易和環(huán)保的路線，以聚乳酸為藥用載體輔料，有機(jī)溶劑溶解原料藥。經(jīng)過篩選和優(yōu)化，建立合適的各種原輔料比例和制備最佳工藝，制備出符合緩釋注射劑使用的含伊維菌素、丙硫亞砜和吡喹酮的藥物微球。可以應(yīng)用于各種抗寄生蟲獸藥緩釋劑。
[0008]本發(fā)明特征之處在于:(1)篩選出了原料藥復(fù)方組，包括伊維菌素、丙硫亞砜和吡喹酮。(2)根據(jù)三種原料藥的抗寄生蟲特性和藥理、藥效特點(diǎn)，其使用比例為10:5:3。(3)以聚乳酸為藥物載體，聚乳酸用量為原料藥的5-10倍。(4)采用溶劑揮發(fā)、高速攪拌和冷凍干燥等核心工藝制備含藥微球。以上從操作簡(jiǎn)單性、流程可控制性等方面都適于工業(yè)化生產(chǎn)之路線。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009]本發(fā)明需要解決的核心問題是克服國(guó)內(nèi)外現(xiàn)有抗寄生蟲藥廣譜性差、藥效維持時(shí)間短等缺點(diǎn)，建立同時(shí)包含最好的三種抗寄生蟲藥的復(fù)方藥物微球，從而用于制備廣譜、長(zhǎng)效、低毒和方便使用的抗寄生蟲藥物。
[0010]本發(fā)明的目的通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)，具體路線見說明書附圖。
[0011]先配置好含一定量聚乳酸的水溶液，再以一定速度滴加溶解有三種原料藥的有機(jī)溶劑，同時(shí)控制溫度和高速攪拌，形成s/0/w型乳液。然后，在一定溫度下，揮發(fā)掉有機(jī)相，形成微球通過離心得到，最后真空減壓干燥，得到穩(wěn)定的含藥微球。具體步驟如下:
1、在帶高速攪拌的I號(hào)不銹鋼反應(yīng)釜中，依次加入去離子水、聚乳酸，室溫?cái)嚢枞芙猓^續(xù)攪拌10分鐘后待用；
2、在2號(hào)溶解罐中，依次加入乙醇、二氯甲烷和三種原料藥伊維菌素、丙硫亞砜和吡喹酮，加熱、攪拌溶解待用；
3、開啟I號(hào)不銹鋼反應(yīng)釜高速攪拌，將2號(hào)溶解罐中的含藥有機(jī)相以一定速度滴加至I號(hào)反應(yīng)釜，滴加管口要申入液面一定深度，約I h加完。繼續(xù)高速攪拌，并加熱到30 V,揮發(fā)有機(jī)溶劑二氯甲烷。2 h后，再慢慢降溫至0-5 °C左右，繼續(xù)攪拌反應(yīng)2 h左右；
4、反應(yīng)結(jié)束后，上述乳化液離心分離，得到含藥微球，并用少量稀乙醇溶液洗滌，再進(jìn)行真空干燥，得到穩(wěn)定的含藥微球。
[0012]本發(fā)明提供了聚乳酸微球包載伊維菌素、丙硫亞砜和吡喹酮工藝，以聚乳酸水溶液高速分散含伊維菌素、丙硫亞砜和吡喹酮的有機(jī)溶劑，在揮發(fā)有機(jī)溶劑后，離心分離、真空干燥得到穩(wěn)定的含藥微球。本方法有設(shè)備簡(jiǎn)單、生產(chǎn)程序綠色環(huán)保，有非常大的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)效益。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0013]伊維菌素、丙硫亞砜和吡喹酮聚乳酸微球的制備工藝流程。
【具體實(shí)施方式】
[0014]制備含藥微球的高分子載體篩選為聚乳酸，其分子量有25000、50000和87000，其
中以50000分子量的聚乳酸最佳。聚乳酸在水溶液中的濃度為0.5-5%，其中以1%左右為最優(yōu)。在篩選抗寄生蟲復(fù)方中，篩選了大環(huán)內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的伊維菌素，丙硫苯并咪唑結(jié)構(gòu)的丙硫亞砜和喹啉并吡嗪結(jié)構(gòu)的吡喹酮。根據(jù)其起效量，設(shè)計(jì)比例為伊維菌素:丙硫亞砜:吡喹酮=10:3-6:2-4，最優(yōu)比例為伊維菌素:丙硫亞砜:吡喹酮=10:5:3。溶解三種原料藥的有機(jī)溶劑可以用二氯甲烷或者氯仿，再與乙醇以一定比例的混合溶劑，根據(jù)實(shí)際溶解效果和毒性，選擇最佳的沸點(diǎn)更低的二氯甲烷和乙醇做溶劑，二氯甲烷:乙醇=7:3，10倍有機(jī)溶劑溶解原料藥。在制備S/0/W型乳液時(shí)，攪拌速度為400-10000 rpm，最優(yōu)速度為8000 rpm。揮發(fā)有機(jī)溶劑溫度為30 °C，沉淀含藥微球溫度為0-20 °C，最佳溫度為5 °C左右。
[0015]在下面的實(shí)施例中進(jìn)一步說明了本發(fā)明，這并不限制本發(fā)明的范圍。
[0016]實(shí)施例1伊維菌素、丙硫亞砜和吡喹酮聚乳酸微球的制備
在200 L不銹鋼反應(yīng)釜(I號(hào)反應(yīng)釜)中，依次加入去離子水100 L、分子量為50000的聚乳酸I kg室溫?cái)嚢枞芙?，并持續(xù)攪拌10 min待用。2號(hào)10 L溶解反應(yīng)釜加入二氯甲烷:無(wú)水乙醇=7:3的溶解4 L，再一次加入200 g伊維菌素、100 g丙硫亞砜和60 g吡喹酮，室溫?cái)嚢枞芙?。開啟I號(hào)不銹鋼反應(yīng)釜高速攪拌，轉(zhuǎn)速為8000 rpm,同時(shí)將2號(hào)溶解罐中的含藥有機(jī)相以6 mL/min速度滴加至I號(hào)反應(yīng)釜，滴加管口要申入液面深度2/3以下，約I h加完。繼續(xù)高速攪拌，并加熱到30 °C，揮發(fā)有機(jī)溶劑二氯甲烷。2 h后，二氯甲烷基本揮發(fā)完全，再慢慢降溫至5 °C左右，繼續(xù)攪拌反應(yīng)2 h左右，藥用微球大量形成。邊攪拌，邊將上述反應(yīng)液轉(zhuǎn)入離心機(jī)，以3000 rpm離心分離得到濕的含藥微球。以少量乙醇洗滌兩次，減壓，50 °C干燥2 h，得到穩(wěn)定的含藥微球。
[0017]實(shí)施例2伊維菌素、丙硫亞砜和吡喹酮聚乳酸微球的制備
在200 L不銹鋼反應(yīng)釜(I號(hào)反應(yīng)釜)中，依次加入去離子水100 L、分子量為87000的聚乳酸0.8 kg室溫?cái)嚢枞芙?，并持續(xù)攪拌20 min待用。2號(hào)10 L溶解反應(yīng)釜加入氯仿:無(wú)水乙醇=7:3的溶解4 L，再一次加入200 g伊維菌素、100 g丙硫亞砜和60 g吡喹酮，室溫?cái)嚢枞芙?。開啟I號(hào)不銹鋼反應(yīng)釜高速攪拌，轉(zhuǎn)速為9000 rpm,同時(shí)將2號(hào)溶解罐中的含藥有機(jī)相以5 mL/min速度滴加至I號(hào)反應(yīng)釜，滴加管口要申入液面深度2/3以下，約1.5h加完。繼續(xù)高速攪拌,并加熱到30 °C，揮發(fā)有機(jī)溶劑氯仿。2 h后，氯仿基本揮發(fā)完全，再慢慢降溫至5 °C左右，繼續(xù)攪拌反應(yīng)2 h左右，藥用微球大量形成。邊攪拌，邊將上述反應(yīng)液轉(zhuǎn)入離心機(jī)，以3000 rpm離心分離得到濕的含藥微球。以少量乙醇洗滌兩次，減壓，50°C干燥2 h，得到穩(wěn)定的含藥微球。
【權(quán)利要求】
1.一種聚乳酸微球包載伊維菌素、丙硫亞砜和吡喹酮工藝，以聚乳酸水溶液高速分散含伊維菌素、丙硫亞砜和吡喹酮的有機(jī)溶劑，在揮發(fā)有機(jī)溶劑后，離心分離、真空干燥得到穩(wěn)定的含藥微球。
2.根據(jù)權(quán)利I要求所述方法，其特征在于聚乳酸先溶解于水，濃度為0.5-5%。
3.根據(jù)權(quán)利I要求所述方法，其特征在于有機(jī)溶劑用二氯甲烷或者氯仿，再與乙醇以7:3，混合，10倍有機(jī)溶劑溶解原料藥。
4.根據(jù)權(quán)利I要求所述方法，其特征在于攪拌速度為400-10000rpm，最優(yōu)速度為8000rpm，揮發(fā)有機(jī)溶劑溫度為30 °C，沉淀含藥微球溫度為0_20 °C。
5.根據(jù)權(quán)利I要求所述方法，其特征在于水離心分離微球后，需要以無(wú)水乙醇洗滌，真空50 °C干燥。
【文檔編號(hào)】A61K47/34GK103800355SQ201410064109
【公開日】2014年5月21日 申請(qǐng)日期:2014年2月26日 優(yōu)先權(quán)日:2014年2月26日
【發(fā)明者】彭學(xué)東, 張梅, 趙金召, 閆勇義 申請(qǐng)人:江蘇斯威森生物醫(yī)藥工程研究中心有限公司