一種丁酸氫化可的松氧化鋅藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種甾體皮質(zhì)激素藥物組合物，尤其是涉及一種以丁酸氫化可的松、氧化鋅為活性成分的藥物組合物。
【專利說明】一種丁酸氫化可的松氧化鋅藥物組合物
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種留體皮質(zhì)激素藥物組合物，尤其是涉及一種以丁酸氫化可的松、氧化鋅為活性成分的藥物組合物。
[0002]
【背景技術(shù)】
[0003]丁酸氫化可的松(Hydrocortisone-17-butyrate, CAS: 13609-67-1)是留體皮質(zhì)激素的一種，可抑制發(fā)炎及過敏皮膚的反應(yīng)，同時(shí)亦抑制與細(xì)胞加速再生有關(guān)聯(lián)的反應(yīng)而導(dǎo)致癥狀，例如紅斑、水腫、皮膚厚化、皮膚表面粗糙的減退，以及減輕瘙癢、灼熱感和疼痛等問題。由于在氫化可的松分子上引入了 17-丁酸酯，使得丁酸氫化可的松的脂溶性更好，從而在外用治療時(shí)能夠達(dá)到更好的療效，同時(shí)保留了氫化可的松副作用較輕的優(yōu)點(diǎn)，是一種可以用于兒童的外用甾體皮質(zhì)激素。
[0004]氧化鋅(ZnO)，作為一種金屬氧化物，外用時(shí)具有收斂、殺菌。促進(jìn)傷口愈合，以及吸收紫外線的作用，因此被用于制備外用的藥物組合物，現(xiàn)有的氧化鋅外用制劑主要有氧化鋅軟膏，復(fù)方魚肝油氧化鋅軟膏等制劑，其氧化鋅含量從10-20%不等。
[0005]但是由于丁酸氫化可的松作為一種具有11，17，21-三羥基-17 丁酸酯結(jié)構(gòu)的化合物，其在制劑中的穩(wěn)定性收到PH值的直接影響。經(jīng)過我們實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)丁酸氫化可的松乳膏中在儲(chǔ)存過程中所產(chǎn)生的雜質(zhì)主要是21-丁酸氫化可的松，產(chǎn)生該雜質(zhì)的主要原因是17位酯基在儲(chǔ)存過程中發(fā)生了水解，并與21位羥基發(fā)生類似酯交換反應(yīng)而成為氫化可的松-21-丁酸酯。美國專利申請US20040152682A1說明書第二頁表3中也公開了丁酸氫化可的松制劑穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)中主要的雜質(zhì)酯交換產(chǎn)生的氫化可的松-21-丁酸酯(HCB-21)，為了提高制劑的穩(wěn)定性所以一般采用對(duì)PH值精確`控制的方法才能保證丁酸氫化可的松在乳膏中的穩(wěn)定性，例如CN200910228788.0。
[0006]眾所周知(馬軍營，羧酸酯水解的類型及影響因素，《信陽師范學(xué)院學(xué)報(bào):自然科學(xué)版》，1998年11卷4期，417-421)叔醇酯丁酸氫化可的松在酸性或堿性條件下都可以進(jìn)行水解，但是由于不同的PH值會(huì)對(duì)酯水解速度產(chǎn)生較大的影響。所以為了更好地保護(hù)丁酸氫化可的松的穩(wěn)定性，一般將丁酸氫化可的松制成油膏或者是在油包水或水包油乳膏中的油相。
[0007]氧化鋅(ZnO)，作為一種金屬氧化物，外用時(shí)具有收斂、殺菌。促進(jìn)傷口愈合，以及吸收紫外線的作用，因此被用于制備外用的藥物組合物，現(xiàn)有的氧化鋅外用制劑主要有氧化鋅軟膏，復(fù)方魚肝油氧化鋅軟膏等制劑，其氧化鋅含量從10-20%不等。同時(shí)氧化鋅會(huì)造成制劑PH值的明顯變化，從而促進(jìn)丁酸氫化可的松分解。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]為了更好地得到一種治療炎癥的外用藥物，科研人員經(jīng)過不斷研發(fā)將丁酸氫化可的松與氧化鋅制成復(fù)方外用藥物組合物，尤其是針對(duì)濕疹較單獨(dú)使用丁酸氫化可的松、氧化鋅療效均有明顯的提高。但是在研發(fā)中發(fā)現(xiàn)當(dāng)氧化鋅、丁酸氫化可的松進(jìn)行簡單混合后，丁酸氫化可的松在加速試驗(yàn)中的含量迅速下降。這種情況的發(fā)生估計(jì)與氧化鋅對(duì)丁酸氫化可的松的酯交換產(chǎn)生了催化作用。
[0009]為克服現(xiàn)有技術(shù)中的問題，本發(fā)明提供了一種丁酸氫化可的松、氧化鋅復(fù)方乳膏，通過制成水包油膏劑將氧化鋅置于油層，而創(chuàng)造性的丁酸氫化可的松置于水層，力爭避免氧化鋅對(duì)丁酸氫化可的松的酯交換的催化作用。但令人意外的是當(dāng)含有氧化鋅的油層物料與含有丁酸氫化可的松的水層物料混合時(shí)，即使采用具有HLB值的吐溫120表面活性劑，也無法將油相分散于水相中。
[0010]經(jīng)過不斷研究和試驗(yàn)，我們驚奇的發(fā)現(xiàn)當(dāng)含有氧化鋅的油相中添加十二烷基硫酸鈉與平平加A混合表面活性劑，同時(shí)水相添加表面活性劑后可以將更好地將含有氧化鋅的油相分散于水相。
[0011]一種藥物組合物，其特征在于含有活性成分丁酸氫化可的松和氧化鋅。
[0012]一種藥物組合物，其特征在于由活性成分丁酸氫化可的松和氧化鋅、一種或幾種適用于透皮吸收的藥用輔料組成。
[0013]上述藥物組合物，其特征在于為外用藥物組合物。外用藥物組合物的意義在于直接作用于皮膚，對(duì)皮膚表面的疾病發(fā)揮治療作用。
[0014]上述的組合物，其特征是丁酸氫化可的松的含量為組合物重量的0.01-0.1%，上述的組合物，其特征是氧化鋅的含量為組合物重量的1_5%。
[0015]上述的組合物，其特征是具有水包油結(jié)構(gòu)的膏劑。上述的組合物，其特征是氧化鋅位于油層，丁酸氫化可的松位于水層。上述的組合物，其特征是油層輔料含有作為可藥用的輔料的油相基質(zhì)、表面活性劑中的一種或幾種組成，水層輔料由表面活性劑、保濕劑、PH調(diào)節(jié)劑、防腐劑中的一種或幾種與水組成。上述的乳膏，其特征是所述油相基質(zhì)為凡士林、石蠟、液體石蠟、羊毛脂、蜂蠟`、二甲基硅油、硬脂酸、十六醇、十八醇、植物油中的一種或幾種；表面活性劑為皂類、脂肪醇硫酸酯或鈉類、高級(jí)脂肪酸類、多元醇酯類、聚氧乙烯醚類中的一種或幾種；保濕劑為甘油、丙二醇、山梨醇中的一種或幾種，防腐劑為苯扎溴銨、苯扎氯銨、尼泊金類防腐劑、苯甲酸、苯甲酸鈉、山梨酸中的一種或幾種；PH調(diào)節(jié)劑為磷酸鹽緩沖鹽、三羥甲基氨基甲烷緩沖鹽、枸櫞酸鹽緩沖鹽中的一種或幾種。
[0016]上述的乳膏劑，所述乳膏的配制方法如下:
(O油相配制:將氧化鋅與表面活性劑混合，溫度保持在70-90°C，再取用于油相基質(zhì)加熱熔融成為溶液，兩者混合后，溫度保持在70-90°C ；
(2)水相配制:將丁酸氫化可的松微粉均勻分散于作為溶劑的保濕劑中，將加入pH值調(diào)節(jié)劑、表面活性劑、防腐劑的水加熱，攪拌均勻溫度保持在70-90°C ;然后加入水中攪拌均勻，溫度保持在70-90°C ； (3)合相:將步驟(1)配制的油相緩緩加入步驟(2)配制的水相中，攪拌，保持溫度在70-90°C，攪拌10-30min，冷卻成膏。
[0017]
【具體實(shí)施方式】
[0018]下面將通過實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的描述，這些描述并不是對(duì)本
【發(fā)明內(nèi)容】
作進(jìn)一步的限定。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)理解，對(duì)本發(fā)明的技術(shù)特征所作的等同替換，或相應(yīng)的改進(jìn)，仍屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
[0019]所有實(shí)施例制得的乳膏均用IOg/支的鋁塑復(fù)合管分包裝備用。所用的丁酸氫化可的松為粒徑范圍5-50 μ m的微粉，氧化鋅的粒徑在5-10 μ m的微粉，最大粒徑小于30 μ m。
[0020]預(yù)實(shí)施例1
活性成分:丁酸氫化可的松lg，氧化鋅IOg油相成分:白凡士林50g,十八醇30g,液體石臘30g,表面活性劑I水相成分:表面活性劑2，甘油50g，丙二醇20g，尼泊金乙酯lg，檸檬酸(C6H8O7.H2O)10g，檸檬酸鈉(Na3C6H5O7.2H20) 18g注射用水加至1000g按以上配比精確稱量，乳膏配制過程如下:
(O油相配制:將氧化鋅與加熱至熔融的油相成分在容器中混合，溫度保持在90°C ；
(2)水相配制:將表面活性劑2、檸檬酸與檸檬酸鈉、尼泊金乙酯溶于注射用水中，將丁酸氫化可的松均勻分散于甘油、丙二醇中，兩者混合，加熱，攪拌均勻溫度保持在90°C ；
(3)合相:將步驟(1)配制的油相緩緩加入步驟(2)配制的水相中，攪拌，保持溫度在800C，攪拌30min，冷卻 成膏，得到1000g乳膏。
【權(quán)利要求】
1.一種藥物組合物，其特征在于含有活性成分丁酸氫化可的松和氧化鋅。
2.一種藥物組合物，其特征在于由活性成分丁酸氫化可的松和氧化鋅、一種或幾種適用于透皮吸收的藥用輔料組成。
3.如權(quán)利要求1、2所述的組合物，其特征是丁酸氫化可的松的含量為組合物重量的0.01-0.1%，氧化鋅的含量為組合物重量的1_5%。
4.如權(quán)利要求1、2所述的組合物，其特征是具有水包油結(jié)構(gòu)的膏劑。
5.如權(quán)利要求6所述的組合物，其特征是氧化鋅位于油層，丁酸氫化可的松位于水層。
6.如權(quán)利要求1、2所述的組合物，其特征是油層輔料含有作為可藥用的輔料的油相基質(zhì)、表面活性劑中的一種或幾種組成，水層輔料由表面活性劑、保濕劑、PH調(diào)節(jié)劑、防腐劑中的一種或幾種與水組成。
7.如權(quán)利要求6所述的乳膏，其特征是所述油相基質(zhì)為凡士林、石蠟、液體石蠟、羊毛月旨、蜂蠟、二甲基硅油、硬脂酸、十六醇、十八醇、植物油中的一種或幾種；表面活性劑為皂類、脂肪醇硫酸酯或鈉類、高級(jí)脂肪酸類、多元醇酯類、聚氧乙烯醚類中的一種或幾種；保濕劑為甘油、丙二醇、山梨醇中的一種或幾種，防腐劑為苯扎溴銨、苯扎氯銨、尼泊金類防腐劑、苯甲酸、苯甲酸鈉、山梨酸中的一種或幾種；PH調(diào)節(jié)劑為磷酸鹽緩沖鹽、三羥甲基氨基甲烷緩沖鹽、枸櫞酸鹽緩沖鹽中的一種或幾種。
8.如權(quán)利要求1、2中任一所述的乳膏劑，所述乳膏的配制方法如下: (O油相配制:將氧化鋅與表面活性劑混合，溫度保持在70-90°C，再取用于油相基質(zhì)加熱熔融成為溶液，兩者混合后，溫度保持在70-90°C ；` (2)水相配制:將丁酸氫化可的松微粉均勻分散于作為溶劑的保濕劑中，將加入pH值調(diào)節(jié)劑、表面活性劑、防腐劑的水加熱，攪拌均勻溫度保持在70-90°C ;然后加入水中攪拌均勻，溫度保持在70-90°C ； (3)合相:將步驟(1)配制的油相緩緩加入步驟(2)配制的水相中，攪拌，保持溫度在70-90°C，攪拌10-30min，冷卻成膏。
【文檔編號(hào)】A61P17/00GK103877117SQ201410086364
【公開日】2014年6月25日 申請日期:2014年3月11日 優(yōu)先權(quán)日:2014年3月11日
【發(fā)明者】曲志萍, 王宇 申請人:天津金耀集團(tuán)有限公司