吡咯烷二硫代甲酸銨在制備預(yù)防快速上浮脫險致減壓病的藥物中的應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥制備領(lǐng)域，特別涉及吡咯烷二硫代甲酸銨在制備預(yù)防快速上浮脫險致減壓病的藥物中的應(yīng)用，將吡咯烷二硫代甲酸銨溶于生理鹽水中，配制成25-125mg/mL的注射劑使用。該吡咯烷二硫代甲酸銨的腹腔注射的劑量是80-120mg/kg，靜脈注射的劑量是30-50mg/kg。該吡咯烷二硫代甲酸銨的使用時間為快速上浮脫險前20-35分鐘。本發(fā)明的實驗證明，吡咯烷二硫代甲酸銨能顯著抑制氣泡引起的心肌纖維斷裂導(dǎo)致的心功能衰竭，改善心功能，也能減輕肺臟損傷和炎癥，從而減輕減壓病所造成的病理改變。而且本發(fā)明為臨床上更合理的將吡咯烷二硫代甲酸銨應(yīng)用在預(yù)防快速上浮脫險致減壓病中提供了實驗數(shù)據(jù)。
【專利說明】吡咯烷二硫代甲酸銨在制備預(yù)防快速上浮脫險致減壓病的藥物中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥制備領(lǐng)域，特別涉及吡咯烷二硫代甲酸銨在制備預(yù)防快速上浮脫險致減壓病的藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]快速上浮脫險作為目前各國海軍普遍采用的潛艇艇員水下脫險的主要方法之一，它是應(yīng)用不減壓潛水原理使艇員從大深度失事艇中脫險。由于其設(shè)備簡單、方法易行、脫險深度大、操作簡單等優(yōu)點，已為許多國家采用。但隨著深度的加深，艦員所允許的高壓暴露時間相當有限，若由于調(diào)壓不當?shù)仍蛞鸨┞稌r間 過長，則會發(fā)生嚴重的減壓病。
[0003]減壓病的發(fā)病機理是溶解在機體內(nèi)的氣體超過過飽和安全系數(shù)，原地溢出，形成氣泡，阻塞血管和壓迫損傷器官組織，導(dǎo)致一系列呼吸、循環(huán)及神經(jīng)系統(tǒng)等功能障礙，嚴重者可導(dǎo)致死亡。國內(nèi)外針對減壓病的治療一般采用的方法是再加壓治療，而減壓病的預(yù)防主要采取完全按照減壓表的程序進行安全減壓，即仔細計算好潛水員的上浮時間和減壓時間。但是，由于快速上浮脫險多發(fā)生在潛艇失事，所處環(huán)境使得快速上浮脫險的程序很難嚴格控制，而且減壓病一旦發(fā)生，很難進行及時的再加壓治療，因此制備一種有效的可預(yù)防在快速上浮脫險過程所致的減壓病的藥物是非常必要的。
[0004]吡咯烷二硫代甲酸銨是一種化學(xué)化合物，分子式為C5H9NS2，該分子及其鹽被廣泛應(yīng)用于多種生化應(yīng)用，包括金屬螯合，誘導(dǎo)細胞Gl期阻滯和阻滯誘導(dǎo)一氧化氮合酶等方面。但該分子未有研究證實可應(yīng)用于預(yù)防減壓病，更沒有被用來預(yù)防快速上浮脫險致減壓病。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明的目的是提供吡咯烷二硫代甲酸銨在預(yù)防快速上浮脫險致減壓病中的應(yīng)用，可顯著降低快速上浮脫險致減壓病的死亡率，并緩解減壓病所造成的心肺組織損傷。
[0006]本發(fā)明提供的技術(shù)方案是將吡咯烷二硫代甲酸銨用于制備預(yù)防快速上浮脫險致減壓病的藥物。
[0007]上述應(yīng)用，需要將吡咯烷二硫代甲酸銨溶于生理鹽水中，配制成25_125mg/mL的注射劑使用。
[0008]所述吡咯烷二硫代甲酸銨的腹腔注射的劑量是80-120mg/kg，靜脈注射的劑量是30-50mg/kg。優(yōu)選的，所述吡咯烷二硫代甲酸銨的腹腔注射的劑量是100mg/kg，靜脈注射的劑量是40mg/kg。
[0009]所述吡咯烷二硫代甲酸銨的使用時間為快速上浮脫險前20-35分鐘.[0010]本發(fā)明的有益效果為:
[0011]1、本發(fā)明提供了吡咯烷二硫代甲酸銨在制備預(yù)防快速上浮脫險致減壓病的藥物中的應(yīng)用，實驗表明，吡咯烷二硫代甲酸銨可以顯著抑制氣泡引起的心肌纖維斷裂導(dǎo)致的心功能衰竭，改善心功能，也能減輕肺臟損傷和炎癥，從而減輕減壓病所造成的病理改變，顯著提高快速上浮脫險致減壓病的成活率，緩解快速上浮脫險致減壓病的病灶。
[0012]2、本發(fā)明為臨床上更合理的將吡咯烷二硫代甲酸銨應(yīng)用在預(yù)防快速上浮脫險致減壓病中提供了實驗數(shù)據(jù)。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0013]圖1是實施例1中，大鼠快速上浮脫險致減壓病肺臟損傷對比圖，其中圖A為對照組大鼠肺組織病理圖，放大倍數(shù)為200倍；圖B為吡咯烷二硫代甲酸銨預(yù)防組大鼠肺組織病理圖，放大倍數(shù)為200倍。
[0014]圖2是實施例1中，大鼠快速上浮脫險致減壓病心臟損傷對比圖。其中圖A為對照組大鼠的心臟組織病理圖，放大倍數(shù)為200倍；圖B為吡咯烷二硫代甲酸銨預(yù)防組大鼠的心臟組織病理圖，放大倍數(shù)為200倍
[0015]圖3是實施例2中，兔快速上浮脫險致減壓病肺臟損傷對比圖，其中圖A為對照組兔子的肺組織病理圖，放大倍數(shù)為200倍；圖B為吡咯烷二硫代甲酸銨預(yù)防組兔子的肺組織病理圖，放大倍數(shù)為200倍。
[0016]圖4是實施例2中，兔快速上浮脫險致減壓病心臟損傷對比圖，其中圖A為對照組兔子的心臟組織病理圖，放大倍數(shù)為200倍；圖B為吡咯烷二硫代甲酸銨預(yù)防組兔子的心臟組織病理圖，放大倍 數(shù)為200倍。
【具體實施方式】
[0017]下面結(jié)合實施例，對本發(fā)明作進一步說明:
[0018]本發(fā)明的實驗所用的吡咯烷二硫代甲酸銨購自Sigma公司。
[0019]實施例1
[0020]實驗用注射藥物:利用生理鹽水，將吡咯烷二硫代甲酸銨配制成25mg/ml的溶液，制備成注射劑。
[0021]實驗動物和分組:雄性健康SD大鼠60只，體重220~250g，購于上海斯萊克實驗動物有限公司。將SD大鼠隨機分為預(yù)防組和對照組，每組30只。
[0022]實驗方法:預(yù)防組處理前30分鐘，通過腹腔注射吡咯烷二硫代甲酸銨溶液(注射劑量為100mg/kg)，對照組處理前30分鐘，通過腹腔注射等體積生理鹽水，之后將實驗動物置于快速上浮脫險加壓艙，關(guān)閉艙門，采用自編電腦自動化快速上浮脫險程序，在28秒內(nèi)使用壓縮空氣指數(shù)倍增的方式(每7秒翻一倍)加壓至1.6MPa，高壓下停留242秒，50秒內(nèi)勻速減壓至常壓，出艙30分鐘進行實驗大鼠的檢測分析。
[0023]實驗結(jié)束后觀察發(fā)現(xiàn)，對照組的大鼠在出艙后出現(xiàn)躁動、胸腹部起伏頻速的現(xiàn)象，I分鐘即出現(xiàn)死亡，至5分鐘時死亡15只，10分鐘后存活大鼠胸腹部起伏頻率減慢，15分鐘內(nèi)共死亡18只，剩余的12只存活大鼠出艙后有搔抓口鼻、輕咬腹部表現(xiàn)，后逐步恢復(fù)；吡咯烷二硫代甲酸銨預(yù)處理組大鼠出艙后聚集一起，活動少，胸腹部起伏無明顯異常改變，10分鐘內(nèi)沒有死亡，至15分鐘共死亡3只，剩余的27只存活大鼠逐步恢復(fù)正?；顒印?br> [0024]上述實驗表明，大鼠快速上浮脫險致減壓病的死亡率為10%，而對照組大鼠的死亡率為60%，說明吡咯烷二硫代甲酸銨可顯著降低快速上浮脫險致減壓病的死亡率，而且可以延長快速上浮脫險后大鼠的存活時間，為后續(xù)再加壓治療提供了有利的機會。
[0025]實驗結(jié)束后觀察發(fā)現(xiàn)，對存活大鼠的肺組織檢測發(fā)現(xiàn)，快速上浮脫險對照組的濕干重比為6.6128±0.2654(平均值土標準差)，而吡咯烷二硫代甲酸銨預(yù)防組的濕干重比為5.2501 ±0.5956(平均值土標準差)，p值>0.05，說明吡咯烷二硫代甲酸銨預(yù)處理可顯著降低肺濕干重比。
[0026]對存活大鼠的肺組織病理檢查發(fā)現(xiàn)，快速上浮脫險致減壓病對照組大鼠肺泡結(jié)構(gòu)大面積破壞融合，肺泡壁水腫明顯，肺泡腔內(nèi)可見嗜伊紅色液體和紅細胞滲出。吡咯烷二硫代甲酸銨預(yù)防組與快速上浮脫險致減壓病對照組比較，大鼠肺泡壁增厚程度明顯減輕，具體見圖1所示，其中圖A為對照組大鼠肺組織病理圖，放大倍數(shù)為200倍；圖B為吡咯烷二硫代甲酸銨預(yù)防組大鼠肺組織病理圖，放大倍數(shù)為200倍。 [0027]對實驗大鼠的心臟組織病理檢查發(fā)現(xiàn)，快速上浮脫險致減壓病對照組的死亡大鼠心肌纖維水腫、變性、斷裂明顯，如圖2中的A圖所示，而吡咯烷二硫代甲酸銨預(yù)防組的存活大鼠心肌纖維只有輕微水腫，具體如圖2中的B圖所示。
[0028]實施例2
[0029]實驗用注射藥物:利用生理鹽水，將吡咯烷二硫代甲酸銨配制成120mg/mL的溶液，制備成注射劑。
[0030]實驗動物和分組:雄性健康新西蘭兔16只，體重2.6~3kg，購于上海斯萊克實驗動物有限公司。將兔子隨機分為預(yù)防組和對照組，每組8只。
[0031]實驗方法:預(yù)防組處理前20分鐘，經(jīng)耳緣靜脈注射吡咯烷二硫代甲酸銨溶液(注射劑量為40mg/kg)，對照組處理前20分鐘，經(jīng)耳緣靜脈注射等體積生理鹽水，之后將實驗動物置于快速上浮脫險加壓艙，關(guān)閉艙門，采用自編電腦自動化快速上浮脫險程序，在24秒內(nèi)使用壓縮空氣指數(shù)倍增的方式(每7秒翻一倍)加壓至1.1MPa，高壓下停留240秒，33秒內(nèi)勻速減壓至常壓，出艙30分鐘進行實驗兔子的檢測分析。
[0032]實驗結(jié)束后觀察發(fā)現(xiàn)，快速上浮脫險致減壓病對照組兔子出艙后，10分鐘內(nèi)，I只兔子出現(xiàn)搔抓口鼻、全身皮膚、尖叫表現(xiàn)，并伴有雙后肢癱瘓，15分鐘時，2只兔子出現(xiàn)雙后肢癱瘓，I只兔子出現(xiàn)右后肢癱瘓；預(yù)防組兔子出艙后活動少，至15分鐘時僅有I只兔子出現(xiàn)雙后肢癱瘓，其余兔子在30分鐘內(nèi)逐步恢復(fù)正?；顒印Ｕf明吡咯烷二硫代甲酸銨預(yù)處理可顯著降低快速上浮脫險致減壓病的發(fā)生。
[0033]對兔子的肺組織病理檢查發(fā)現(xiàn)，快速上浮脫險致減壓病對照組大鼠肺泡結(jié)構(gòu)大面積破壞融合，肺泡壁水腫明顯，肺泡腔內(nèi)可見大量紅細胞滲出。吡咯烷二硫代甲酸銨預(yù)防組與快速上浮脫險致減壓病對照組比較，兔子肺泡壁無明顯增厚，無明顯的紅細胞滲出，具體如圖3所示，其中圖A為對照組兔子肺組織病理圖，放大倍數(shù)為200倍；圖B為吡咯烷二硫代甲酸銨預(yù)防組兔子肺組織病理圖，放大倍數(shù)為200倍。
[0034]對兔子的心臟組織病理檢查發(fā)現(xiàn)，快速上浮脫險致減壓病對照組兔子心肌纖維水腫、變性、斷裂明顯，具體如圖4中的A圖所示，而吡咯烷二硫代甲酸銨預(yù)防組的存活兔子心肌纖維只有輕微水腫，但是結(jié)構(gòu)正常，具體如圖4中的B圖所示。
[0035]綜上所述，通過上述實驗可證實，吡咯烷二硫代甲酸銨可以顯著抑制氣泡引起的心肌纖維斷裂導(dǎo)致的心功能衰竭，改善心功能，也能減輕肺臟損傷和炎癥，從而減輕減壓病所造成的病理改變。[0036] 以上所述為本發(fā)明的較佳實施例而已，但本發(fā)明不應(yīng)該局限于該實施例所公開的內(nèi)容。所以凡是不脫離本發(fā)明所公開的精神下完成的等效或修改，都落入本發(fā)明保護的范圍。
【權(quán)利要求】
1.吡咯烷二硫代甲酸銨在制備預(yù)防快速上浮脫險致減壓病的藥物中的應(yīng)用。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于:所述預(yù)防快速上浮脫險致減壓病的藥物為注射劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的應(yīng)用，其特征在于:將吡咯烷二硫代甲酸銨溶于生理鹽水中，配制成25-125mg/mL的注射劑使用。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的應(yīng)用，其特征在于:所述吡咯烷二硫代甲酸銨的腹腔注射的劑量是80-120mg/kg，靜脈注射的劑量是30-50mg/kg。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于:所述吡咯烷二硫代甲酸銨的使用時間為快速上浮脫險前20-35分鐘。
【文檔編號】A61K31/40GK103933030SQ201410187387
【公開日】2014年7月23日 申請日期:2014年5月6日 優(yōu)先權(quán)日:2014年5月6日
【發(fā)明者】方以群, 攸璞, 王海濤, 包曉辰, 李丹, 姚健, 袁恒榮, 馬駿, 王芳芳 申請人:中國人民解放軍海軍醫(yī)學(xué)研究所