一種含有含珠草和磷霉素的畜禽用復(fù)方藥物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種含有含珠草和磷霉素的畜禽用復(fù)方藥物，由以下重量份的原料組成：磷霉素3-30份，含珠草5-200份。研究證明，抗菌藥中加入含珠草后，能夠逆轉(zhuǎn)細菌對抗菌藥的耐藥性，從而提高抗菌藥的治療效果。按常規(guī)方法將該復(fù)方藥物制成散劑、片劑、口服液或顆粒劑，按照0.1-7g主藥/kg飼料的添加量添加到畜禽飼料中進行飼喂，可大幅降低用藥成本和藥物殘留，為養(yǎng)殖戶創(chuàng)造更高的經(jīng)濟效益，同時也確保了食品安全。
【專利說明】一種含有含珠草和磷霉素的畜禽用復(fù)方藥物
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于畜禽大腸桿菌和沙門氏菌感染治療【技術(shù)領(lǐng)域】，尤其涉及一種含有廣西瑤藥含珠草和磷霉素的畜禽用復(fù)方藥物。
【背景技術(shù)】
[0002]禽沙門氏菌病(Aviansalmonellosis)是由沙門氏菌屬中的一種或多種沙門氏菌所引起的禽類疾病的總稱。根據(jù)病原體抗原結(jié)構(gòu)的不同可分為3類:雞白痢、禽傷寒和禽副傷寒。其中雞白痢和禽傷寒沙門氏菌有宿主特異性，主要引起雞和火雞發(fā)??；而禽副傷寒沙門氏菌則能廣泛感染多種動物和人，受其污染的家禽及其產(chǎn)品是人類沙門氏菌感染和食物中毒的主要來源之一。禽沙門氏菌病常形成相當復(fù)雜的傳播循環(huán)。病禽和帶菌禽是主要的傳染源，可通過消化道、呼吸道或眼結(jié)膜水平傳播，經(jīng)卵垂直傳播后可感染幼禽，引起大部分死亡，家禽長期帶菌，而后產(chǎn)出帶菌的卵子，若以此作為種蛋來孵化，則可周而復(fù)始的代代相傳，致使禽沙門氏菌病在雞群中很難凈化，造成嚴重的經(jīng)濟損失。由于沙門氏菌在雞群中污染面大，且易產(chǎn)生耐藥性，目前市場上的疫苗免疫效果均不理想。因此，種雞群檢疫、藥物控制、環(huán)境消毒凈化、加強飼養(yǎng)管理和衛(wèi)生防疫仍是控制和防止沙門氏菌進入食物鏈的根本措施。雛雞出殼后飲用0.01%高錳酸鉀溶液或其他藥物I~2天進行藥物預(yù)防。該菌對常用藥物產(chǎn)生耐藥性，逼迫生產(chǎn)中不得不進行各種藥物交替使用，以求更好的控制耐藥菌。目前該菌對氨基糖苷類藥物產(chǎn)生較強的耐藥性，氨基糖苷類鈍化酶是對這些抗菌藥物分子中某些保護抗菌活性所必需的基團進行修飾，使其與作用靶位核糖體的親和力大為降低。這些鈍化酶包括氨基糖苷酰基轉(zhuǎn)移酶(AAC)、氨基糖苷腺苷?；D(zhuǎn)移酶(AAD)、氨基糖苷磷酸轉(zhuǎn)移酶(ΑΡΗ)、腺核苷轉(zhuǎn)移酶(ANT)等。目前已經(jīng)在許多氨基糖苷類的耐藥菌中發(fā)現(xiàn)了不同特性的鈍化酶。
[0003]大腸桿菌是常見的條件致病菌，也是常發(fā)的一種疾病，它可原發(fā)引起雞急性敗血癥、腹膜炎、肝炎、肺炎、腸炎等多部位嚴重感染，亦可繼發(fā)或混發(fā)于病毒病，給養(yǎng)殖業(yè)造成巨大的經(jīng)濟損失。阿莫西林、氨芐西林、頭孢噻呋、頭孢曲松、阿莫西林/克拉維酸、氨芐西林/舒巴坦等內(nèi)酰胺環(huán)類抗生素是防治該病的常用的重要藥物，隨著養(yǎng)殖規(guī)模集約化程度愈來愈大，用藥愈來愈泛濫，其耐藥菌株愈來愈多，關(guān)于大腸桿菌耐藥性的報道也較多。研究證實，耐藥的主要機制之一是產(chǎn)生內(nèi)酰胺酶，尤其是超廣譜內(nèi)酰胺酶(Extended-Spectrum^ -lactamase, ESBLs),該酶能較強和快速地水解β-內(nèi)酰胺環(huán),使這類抗生素喪失抗菌活性。ESBLs是β -內(nèi)酰胺酶的最主要酶型，它不僅對頭孢三代和氨曲南耐藥，而且對氨基糖苷類、喹諾酮類和磺胺類呈交叉耐藥，僅對碳青霉烯類、頭霉烯類藥物敏感。許多文獻已經(jīng)報道大腸桿菌的多重耐藥性與產(chǎn)生ESBLs有密切關(guān)系，國內(nèi)外對之較為關(guān)注。發(fā)明人最近開展了食品動物源致病菌ESBLs的檢測、提取、酶對抗生素的水解率及舒巴坦、他唑巴坦以及中藥的抑酶保護作用等研究，對部分ESBLs大腸桿菌的藥敏試驗表明，其多重耐藥率明顯高于非ESBLs菌株。另外，結(jié)果還表明產(chǎn)ESBLs菌株不僅對頭孢噻呋等第三代頭孢菌素嚴重耐藥，而且亦對氟喹諾酮類、氨基糖苷類和磺胺類、磷霉素等多種抗菌藥耐藥,呈嚴重的多重耐藥。發(fā)明人在產(chǎn)ESBLs菌株中分離到耐磷霉素產(chǎn)fosA3耐藥基因的大腸桿菌，更加強了細菌的耐藥性。
[0004]沙門氏菌和大腸桿菌的耐藥性造成養(yǎng)殖戶用藥成本增加，治療療程延長，畜禽死亡率增加，給生產(chǎn)帶來較大經(jīng)濟損失，并且增加畜禽藥物殘留風(fēng)險。因此，實際生產(chǎn)中亟需一種對無論是否耐藥的沙門氏菌和大腸桿菌都能有較好治療作用的藥物，并能縮短治療療程，減少死亡率，降低經(jīng)濟損失且降低藥物殘留，為養(yǎng)殖戶創(chuàng)造更高的經(jīng)濟效益，也保障人類的健康安全。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種含有廣西瑤藥含珠草和磷霉素的畜禽用復(fù)方藥物，它能夠較快地殺死細菌，克服抗菌藥治療由于耐藥性問題造成的療效差、用量大、殘留高和成本高的缺陷，避免了單純中藥殺菌譜窄、殺菌慢的問題。
[0006]為解決以上技術(shù)問題，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案:一種含有含珠草和磷霉素的畜禽用復(fù)方藥物，由以下重量份的原料組成:磷霉素3-30份，含珠草5-200份。
[0007]所述的復(fù)方藥物制備成散劑、片劑、口服液或顆粒劑。
[0008]所述的復(fù)方藥物的制備方法為:將含珠草粉碎過60目篩，再與粉末狀的抗菌藥混勻，按常規(guī)方法制備成散劑、片劑、口服液或顆粒劑。
[0009]含珠草(Acalypha australis L.),又名海蛘含珠、鐵覓菜、人覓,屬于大戟科鐵覓菜屬，草本至亞灌木狀草本，莖纖細，粗3毫米以下，雌花苞片葉狀，大而呈葉狀，長可達I厘米，不分裂，邊緣有鋸齒，基部心形，雌花開放時為腎形，閉合時為蛘殼狀，其中藏有果實，故有“海蛘含珠”之譽，也因此而容易識別。產(chǎn)于廣西各地，生于荒地上或村邊較濕潤處。全草煎水內(nèi)服可治療菌痢、腹瀉等。
[0010]針對目前畜禽大腸桿菌和沙門氏菌感染存在的耐藥性問題，發(fā)明人利用中藥含珠草與抗菌藥組成復(fù)方藥物。研究證明，抗菌藥中加入含珠草后，能夠逆轉(zhuǎn)細菌對抗菌藥的耐藥性，從而提高抗菌藥的治療效果。按常規(guī)方法將該復(fù)方藥物制成散劑、片劑、口服液或顆粒劑，按照0.l-7g主藥/kg飼料的添加量添加到畜禽飼料中進行飼喂，可大幅降低用藥成本和藥物殘留，為養(yǎng)殖戶創(chuàng)造更高的經(jīng)濟效益，同時也確保了食品安全。
【具體實施方式】
[0011]一、含珠草對抗菌藥的耐藥逆轉(zhuǎn)作用研究 [0012]抗菌藥本身具有治療大腸桿菌和沙門氏菌的效果，但由于產(chǎn)耐藥基因的大腸桿菌和沙門氏菌具有較強的耐藥性，致使抗菌藥在正常的使用劑量情況下并未表現(xiàn)出較好的治療效果。
[0013]1、含珠草與抗菌藥混合后對大腸桿菌的耐藥抑制試驗
[0014]在96孔板上采用微量試管二倍稀釋法，先測定了抗菌藥對產(chǎn)ESBLs和fosA3耐藥基因的大腸桿菌株的最小抑菌濃度和含珠草對產(chǎn)ESBLs和fosA3耐藥基因大腸桿菌株的亞抑菌濃度，然后在培養(yǎng)基中加入亞抑菌濃度的含珠草再次使用微量試管二倍稀釋法培養(yǎng)測定抗菌藥的最小抑菌濃度；利用連續(xù)傳代法在加有同樣亞抑菌濃度含珠草和同樣濃度抗菌藥的培養(yǎng)基中對產(chǎn)ESBLs和fosA3耐藥基因大腸桿菌株進行傳代培養(yǎng)，直至觀測到的抗菌藥最小抑菌濃度與傳代前相比變小4倍以上，即可判斷為含珠草對抗菌藥具有耐藥逆轉(zhuǎn)作用。試驗結(jié)果統(tǒng)計如表1所示:
[0015]表1亞抑菌濃度(0.5g/mL)含珠草傳代引起產(chǎn)ESBLs和fosA3大腸桿菌西藥MIC的變化(P g/mL)。
[0016]
Pff斯勿傳代前MIC 第一代MIC第二代MIC ~第三代MIC值~ _幾 * ^__值(pg/niL)值(pg/mL)值(pg/mL)__(pg/mL)_
頭孢曲松鈉— 3200 一 800100 <1.5625 —
阿莫西林 3200 1600200 25
粘桿菌素 3200 8003.125 <1.5625
痢菌凈 400 20050 <0.78125
阿米卡星 3200 160025 <1.5625
頭孢噻呋鈉一 1600 800100 <1.5625
氟苯尼考一 2560 32080 1.25
磷霉素 3200 3200100 625
環(huán)丙沙星 50 50625 <1.5625
諾氟沙星 200 20050 <1-5625
左旋氧氟沙星 25 25^25 <1-5625
磺胺間甲氧嘧啶鈉 3200 32001?5 <1.5625
中藥對照組 —0.5g/mL — 長菌— 長菌長菌
[0017]由上表可知，抗菌藥對耐藥大腸桿菌的最小抑菌濃度均減小4倍以上，即可判斷是含珠草對產(chǎn)ESBLs和fosA3耐藥基因大腸桿菌具有耐藥逆轉(zhuǎn)作用。
[0018]2、含珠草與抗菌藥混合后對沙門氏菌的耐藥抑制試驗
[0019]在96孔板上采用微量試管二倍稀釋法，先測定了抗菌藥對耐藥沙門氏菌株的最小抑菌濃度和含珠草對耐藥沙門氏菌株的亞抑菌濃度，然后在培養(yǎng)基中加入亞抑菌濃度的含珠草再次使用微量試管二倍稀釋法培養(yǎng)測定抗菌藥的最小抑菌濃度；利用連續(xù)傳代法在加有同樣亞抑菌濃度含珠草和同樣濃度抗菌藥的培養(yǎng)基中對沙門氏菌耐藥株進行傳代培養(yǎng)，直至觀測到的抗菌藥最小抑菌濃度與傳代前相比變小4倍以上，即可判斷為含珠草對抗菌藥具有耐藥逆轉(zhuǎn)作用。試驗結(jié)果統(tǒng)計如表2所示:
[0020]表2亞抑菌濃度(0.5g/mL)含珠草傳代引起耐藥沙門氏菌西藥MIC的變化(μ g/mL) ο
[0021]
【權(quán)利要求】
1.一種含有含珠草和磷霉素的畜禽用復(fù)方藥物，其特征在于，由以下重量份的原料組成:磷霉素3-30份，含珠草5-200份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含有含珠草和磷霉素的畜禽用復(fù)方藥物，其特征在于，所述的復(fù)方藥物制備 成散劑、片劑、口服液或顆粒劑。
【文檔編號】A61P31/04GK103989726SQ201410230406
【公開日】2014年8月20日 申請日期:2014年5月28日 優(yōu)先權(quán)日:2014年5月28日
【發(fā)明者】司紅彬, 劉增援, 夏娟, 王秋華, 宋劍武, 秦燕, 黃麗云, 鄭艷青 申請人:廣西大學(xué)