酒石酸唑吡坦口服脈沖控釋給藥系統(tǒng)及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于緩/控釋制劑領(lǐng)域，具體涉及一種酒石酸唑吡坦新型口服定時(shí)脈沖控釋遞藥系統(tǒng)及其制備工藝。該脈沖釋給藥系統(tǒng)及其組合物包括(A)亞微米固體分散藥物；(B)增溶體系含藥片芯；(C)脈沖控釋部分，其中該控釋部分由親水性隔離衣層、疏水性控釋衣層和腸溶衣層組成。本發(fā)明采用新型微粉化與固體分散亞微米增溶技術(shù)，解決藥物腸內(nèi)吸收特別是小腸中段吸收的生物利用度問(wèn)題；該脈沖控釋給藥系統(tǒng)在腸內(nèi)快速溶解和透過(guò)生物膜高效轉(zhuǎn)運(yùn)，能形成脈沖血藥濃度峰，生物利用度提高，脈沖延釋時(shí)間為2～3小時(shí)，主要用于治療中老年性早醒疾病。
【專利說(shuō)明】酒石酸唑吡坦口服脈沖控釋給藥系統(tǒng)及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于緩/控釋制劑領(lǐng)域，具體涉及一種酒石酸唑吡坦新型口服定時(shí)脈沖控釋遞藥系統(tǒng)及其制備工藝，本發(fā)明為一種治療早醒睡眠障礙的擇時(shí)控釋制劑，更進(jìn)一步提供具有多層全水性薄膜包衣的脈沖控釋組合物及其片劑。
【背景技術(shù)】
[0002]我國(guó)失眠癥類疾病的發(fā)病率近年來(lái)呈逐年升高的趨勢(shì)，由于工作節(jié)驟加快，精神緊張而引起睡眠障礙的人數(shù)不斷增加，據(jù)調(diào)查結(jié)果:我國(guó)睡眠障礙患病率達(dá)42.7%，其中約有3億中老年人患睡眠障礙，全球催眠藥市場(chǎng)總銷售額達(dá)到13億美元。中老年患者常有入睡難、早醒失眠癥狀，其中早醒的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，早醒病人往往凌晨2~4點(diǎn)易早醒，醒后難以入睡，老齡社會(huì)早醒發(fā)病對(duì)健康的危害極大，嚴(yán)重影響人們的生活、工作和身心健康。
[0003]酒石酸唑吡坦(商品名:“思諾思”)，屬于第三代非苯二氮卓類鎮(zhèn)靜催眠藥，是臨床常用的短效藥物。血中半衰期約為2.5小時(shí)，睡眠誘導(dǎo)作用，作用快，服藥后30分鐘起效。睡眠研究發(fā)現(xiàn)，酒石酸唑吡坦主要作用于睡眠周期的非快動(dòng)眼相第二睡眠時(shí)相，增加或不增加慢波睡眠，對(duì)眼動(dòng)快相的作用輕微。具有明顯鎮(zhèn)靜、催眠作用及輕微的抗焦慮、抗癲癇和肌松作用。
[0004]2000年以來(lái)唑吡坦在全球已成為重磅炸彈級(jí)藥品，是治療睡眠障礙的金標(biāo)準(zhǔn)藥物。近幾年國(guó)外上市的唑吡坦普通制劑主要有普通片、舌下含片和口腔噴霧劑等劑型，普通鎮(zhèn)靜眠藥片劑、膠囊通常臨睡前服藥，迅速起效，有效作用時(shí)間一般為2~6小時(shí)，早醒患者常需在半夜起來(lái)再次服藥，嚴(yán)重降低了睡眠質(zhì)量，給患者帶來(lái)很大不便。美國(guó)NovaDel制藥公司的唑吡坦口腔噴霧劑(ZOLPIMIST?),用于入睡困難失眠患者的短期治療；如瑞士Orexo制藥公司的唑吡坦舌下含片(EDLUAR/SUBLINOX ? )、美國(guó)Transc^pt公司的唑吡坦制劑(INTERMEZZO?)。EDLUAR/SUBLINOX ?是一種快速起效的舌下含片，經(jīng)過(guò)口腔黏膜藥物被快速吸收，用于入睡困難失眠患者的短期治療，但患者需要半夜起來(lái)再次服藥，嚴(yán)重降低了睡眠質(zhì)量，順應(yīng)性降低。
[0005]國(guó)外賽諾菲-安萬(wàn)特公司開(kāi)發(fā)的唑吡坦緩釋制劑，商品名為Ambien CR?(Zolpidem Extended-Release Tablet)。Ambien CR?具有快速起效，但藥物釋放時(shí)間緩慢，血藥濃度長(zhǎng)時(shí)維持在較高水平，由于釋放總藥物量較大，長(zhǎng)期使用引發(fā)次日嗜睡眩暈明顯提高，焦慮發(fā)生率達(dá)到6.3 %，嚴(yán)重不良反應(yīng)還有頭痛、胃腸道反應(yīng)等。
[0006] 口服脈沖給藥系統(tǒng)或擇時(shí)給藥系統(tǒng)，根據(jù)時(shí)辰藥理學(xué)的原理按生物時(shí)間節(jié)律特點(diǎn)設(shè)計(jì)，口服給藥后，按照需要和預(yù)定時(shí)間單次或多次定時(shí)定量脈沖釋放有效治療量藥物的劑型，提供有效的血藥濃度，以達(dá)到最佳治療效果，提高病人的順應(yīng)性。適于哮喘、睡眠障礙、癲癇、糖尿病、關(guān)節(jié)炎和結(jié)腸炎(癌)等慢性疾病的治療。EP1194132公開(kāi)了唑吡坦或其鹽的含速釋和遲釋部分組合微丸制劑。US2006/0159744A1公開(kāi)了含速釋與延遲釋放部分的唑吡坦或其鹽的雙相釋放制劑，時(shí)滯為50~200分鐘。中國(guó)專利CN1334729A公開(kāi)一種唑吡坦或其鹽第一相為速釋相，第二相為緩釋相的控釋制劑。中國(guó)專利CN101574328A公開(kāi)了一種唑吡坦鹽的擇時(shí)脈沖釋放微丸，微丸由空白丸芯、藥物層、有機(jī)酸層、時(shí)滯層構(gòu)成，時(shí)滯為4小時(shí)，采用上藥法將藥物與有機(jī)酸黏附空白丸芯的制備工藝，批間差異大工藝控制困難。CN102552107公開(kāi)了一種含唑吡坦或其鹽的速釋含藥粉和腸溶速釋丸芯混合的微丸壓片制備技術(shù)。以上專利具有一個(gè)共性問(wèn)題均未從生物藥劑學(xué)基礎(chǔ)理論考慮，如何研究多晶型藥物晶型對(duì)劑型體內(nèi)吸收的影響，尤其難溶解和難吸收藥物在整個(gè)腸段如何跨膜促進(jìn)吸收的科學(xué)問(wèn)題；體內(nèi)血藥濃度測(cè)試方法和藥動(dòng)學(xué)未見(jiàn)專利報(bào)道。
[0007]本發(fā)明的專利是針對(duì)臨床常見(jiàn)早醒睡眠障礙，將從酒石酸唑吡坦脈沖控釋制劑的劑型設(shè)計(jì)基礎(chǔ)、脈沖遞藥系統(tǒng)、制劑穩(wěn)定性、藥理藥效和體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)到實(shí)際應(yīng)用的關(guān)鍵技術(shù)進(jìn)行突破；運(yùn)用新型增溶技術(shù)科學(xué)解決藥物的溶解性和跨膜吸收，擬解決脈沖控釋制劑在腸中定時(shí)突發(fā)釋藥和在腸內(nèi)快速溶解與透過(guò)生物膜高效轉(zhuǎn)運(yùn)吸收的科學(xué)問(wèn)題。根據(jù)最新查新報(bào)告，至今未見(jiàn)該類型口服脈沖控釋制劑的文獻(xiàn)和專利報(bào)道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]本發(fā)明前期已成功進(jìn)行片芯藥物處方前多晶型的鑒定評(píng)價(jià)、油水分配系數(shù)、溶解性等生物藥劑學(xué)基礎(chǔ)研究。本發(fā)明提供一種酒石酸唑吡坦脈沖控釋給藥系統(tǒng)，尤其提供一種高溶解度的亞微米固體分散物藥物和增溶系統(tǒng)，利用物理藥劑學(xué)方法優(yōu)選酒石酸唑吡坦最佳晶型(A型、B型和C型)，采用新型微粉化與固體分散亞微米增溶技術(shù)，采用氣流粉碎設(shè)備將酒石酸唑吡坦粒子進(jìn)行 粉碎，控制平均粒徑為0.1~10 μ m左右；運(yùn)用納米結(jié)晶法與固體分散技術(shù)結(jié)合，將亞微米的酒石酸唑吡坦與乳糖、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉通過(guò)研磨技術(shù)形成氫鍵而增溶，以增加酒石酸唑吡坦的親水性和在十二指腸的滲透性，解決藥物腸內(nèi)吸收特別是小腸中段吸收的生物利用度難題。
[0009]本發(fā)明提供一種酒石酸唑吡坦口服脈沖控釋系統(tǒng)，使其片芯快速崩解，在片芯處方中加入有機(jī)酸如枸櫞酸、酒石酸，提高藥物在腸中的釋放速度；片芯處方中加入新型高效崩解劑(交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉等)，使脈沖控釋片在腸中一定部位可迅速吸水膨脹并完全釋放；該制備工藝能夠保證含量準(zhǔn)確，該口服脈沖延釋片的釋藥速度不受片芯壓力的影響。
[0010]本發(fā)明提供一種酒石酸唑吡坦口服脈沖控釋系統(tǒng)及其制備方法，具體采用環(huán)保新型全水性雙層膜包衣定時(shí)爆破的脈沖包衣技術(shù)，利用包衣溶出和突發(fā)釋放機(jī)理相結(jié)合的原理，運(yùn)用現(xiàn)代高效包衣設(shè)備，將片芯包制隔水層、再包裹控釋與腸溶雙層脈沖控釋衣，制備成新型定時(shí)脈沖延釋片劑，使其在體內(nèi)3~4h定時(shí)破裂，定量釋放治療劑量的藥物，體內(nèi)能形成脈沖釋藥血藥濃度峰；解決了在腸中定時(shí)突發(fā)釋藥和在腸內(nèi)快速溶解與透過(guò)生物膜高效轉(zhuǎn)運(yùn)吸收的科學(xué)問(wèn)題；解決了酒石酸唑吡坦口服脈沖控釋片工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)難題。
[0011]本發(fā)明提供一種酒石酸唑吡坦口服脈沖控釋系統(tǒng)及其制備方法，建立與國(guó)際接軌的藥代動(dòng)力學(xué)技術(shù)評(píng)價(jià)體系，動(dòng)物體內(nèi)采用靈敏度高的LC-MS-MS測(cè)定藥物血藥濃度，測(cè)定Beagle犬血漿中的酒石酸唑吡坦?jié)舛确椒?，血漿中雜質(zhì)不干擾藥物和代謝物的測(cè)定。本發(fā)明提供一種治療中老年早醒的酒石酸唑吡坦口服脈沖控釋制劑及其組合物，其體外3~4小時(shí)定時(shí)釋藥，體內(nèi)能形成脈沖血藥濃度峰，使口服生物利用度提高，較少藥物毒副作用，大大提高病人臨床順應(yīng)性。[0012]本發(fā)明涉及一種酒石酸唑吡坦脈沖控釋系統(tǒng)及其組合物，其特征在于:該脈沖釋制劑組合物包括(A)亞微米固體分散藥物；(B)增溶體系含藥片芯；(C)脈沖控釋部分；其中該控釋部分由親水性隔離衣層、疏水性控釋衣層和腸溶衣層組成；
[0013]所述亞微米固體分散藥物通過(guò)氣流粉碎-研磨法技術(shù)制備，平均粒徑控制在
0.1~10 μ，按照重量百分比含微粉化酒石酸唑吡坦5~15%，固體分散載體含5~50%;
[0014]所述亞微米固體分散藥物通過(guò)氣流粉碎-研磨法技術(shù)制備，平均粒徑控制在
0.1~10 μ m，按照重量百分比含微粉化酒石酸唑吡坦5~15%，含固體分散載體5~50%;
[0015]所述增溶體系含藥片芯按照重量百分比亞微米固體分散酒石酸唑吡坦為4~10%，有機(jī)酸為1.0~8.0%，填充劑為20~70%，高效崩解劑為2~10%，黏合劑為I~8%，潤(rùn)滑劑為0.3~0.8% ；
[0016]上述固體分散物載體選自制粒用乳糖如GranuLac 140、Granulac* 200、GranuLac230,直接壓片用乳糖如 Tablettose70Tablettose80、Tablettose100、FlowLac90、FlowLaclOO ;微晶纖維素常用有Avicel ?: PH型和“VIVAPUR?”:系列產(chǎn)品如Avicel PH-10UAvicel PH-102、Avicel PH-103、Avicel PH-105、Avicel PH-301、Avicel PH-113、可壓性淀粉、聚維酮K30/聚維酮K29/32、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000等一種或兩種；
[0017]所述有機(jī)酸選自枸櫞酸、酒石酸、己二酸、蘋(píng)果酸、戊二酸等一種或兩種；所述填充劑選自微晶纖維PH系列、制粒用乳糖系列、直接壓片用乳糖系列、可壓性淀粉、甘露醇、淀粉、乳糖類預(yù)混輔料系 列產(chǎn)品如Cellactose 80?、Microcelac 100?、starlac?、淀粉預(yù)混輔料StarCapl500、甘露醇預(yù)混輔料Fearlitol? DC等一種或兩種；所述高效崩解劑選自交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(CC-Na)，交聯(lián)聚維酮(交聯(lián)PVP)，羧甲基淀粉鈉(CMS-Na)、低取代羥丙基纖維素等；所述黏合劑選自羥丙甲纖維素(HPMC)、聚維酮PVP)、羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)、羥丙基纖維素(HPC)、甲基纖維素(MC)的純化水或醇水溶液；所述潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠、聚乙二醇等一種或兩種；
[0018]所述脈沖控釋部分的隔離衣層材料為水溶性材料選自羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚維酮、市售商品名為歐巴代；也可選自甲基丙烯酸-甲基丙烯酸二甲胺基乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物，市售商品名為尤特奇系列輔料，具體型號(hào)為尤特奇E100，尤特奇EPO，優(yōu)選羥丙甲基纖維素或歐巴代，包衣增重按片芯計(jì)為1%~6% ；
[0019]所述疏水性控釋衣層包衣材料選自水不溶性聚合物，包括藥劑領(lǐng)域常用的聚合物如乙基纖維素水分散體，商品名為蘇麗絲?*Aquacoat?;丙烯酸酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯構(gòu)成的共聚物體系，市售商品名為尤特奇?，具體型號(hào)包括尤特奇RL30D、尤特奇RS30D、尤特奇NE30D等，包衣增重按片芯計(jì)為3%~15% ;
[0020]所述腸溶衣層包衣材料選自甲基丙烯酸共聚物，甲基丙烯酸酯的共聚物，市售商品名為尤特奇，具體型號(hào)包括 Eudragit L100、Eudragit S100>EudragitL100-55>EudragitL30D-55, Eudragit FS30D 等，優(yōu)選尤特奇 L30D-55、Eudragit LlOO 水分散體；也可選用羥丙甲纖維素酞酸酯(HPMCP)、醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯(HPMCAS)、醋酸纖維素酞酸酯(CAP)、鄰苯二甲酸聚乙烯醇酯(PVAP)水分散體或丙酮溶液；包衣增重按片芯計(jì)為4%~25% ；
[0021]控釋衣層中可以加入水溶性致孔劑如低粘度羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、聚維酮、甲基纖維素等，調(diào)節(jié)釋放速度，致孔劑按片芯計(jì)為1%~8% ；[0022]本發(fā)明涉及酒石酸唑吡坦口服脈沖控釋給藥系統(tǒng)及其組合物的制備方法，包括以下步驟:
[0023]A.亞微米固體分散藥物的制備:稱取酒石酸唑吡坦原料適量，置氣流粉碎機(jī)中，設(shè)置粉末輸送壓力為3~8bar,研磨壓力I~5bar,粉末輸送速度0.3~1.0g/min,粉碎時(shí)間為10~40min，將粒子進(jìn)行微粉化粉碎，連續(xù)粉碎兩次，控制平均粒徑為0.1~10 μ m左右，即得微粉化藥物；
[0024]稱取微粉化藥物適量，與親水性固體分散載體如乳糖、微晶纖維素、可壓性淀粉等置立方體混合器(KB15S，ERWEKA，德國(guó))，設(shè)置轉(zhuǎn)速150~250rpm，混合5~30min ;取固體分散物混合藥置小型球磨機(jī)中，加入氧化鋯磨球，研磨2~4h，即亞微米固體分散藥物；
[0025]B.增溶體系含藥片芯的制備:稱取上述亞微米固體分散藥物、有機(jī)酸、填充劑、高效崩解劑置小型V型混合機(jī)混合5~25min，置高速攪拌制粒機(jī)，加黏合劑適量制粒，于40~50°C烘箱干燥30min~2h，整粒，壓片，即得增溶體系含酒石酸唑吡坦片芯；
[0026]C.脈沖控釋部分的制備過(guò)程包括如下步驟:
[0027](I)隔離衣層:稱取增溶體系含酒石酸唑吡坦片芯置高效包衣鍋內(nèi)，預(yù)熱溫度控制在25~35°C，進(jìn)風(fēng)溫 度35~50°C，排風(fēng)溫度25~35°C，片床溫度25~35°C，包衣鍋轉(zhuǎn)速8-15rpm，噴涂速率2~10g/min，開(kāi)始連續(xù)噴入水溶性包衣液包覆片芯，待噴霧完畢，送風(fēng)在高效包衣鍋內(nèi)干燥20~35分鐘，即得隔離衣層包衣片。
[0028](2)控釋層包衣層:將上述包隔離層片芯置高效包衣鍋內(nèi)，預(yù)熱溫度控制在30~35 °C，進(jìn)風(fēng)溫度35~45 °C，排風(fēng)溫度25~35 °C，片床溫度25~38 °C，包衣鍋轉(zhuǎn)速12-20rpm，噴涂速率5~10g/min，開(kāi)始連續(xù)噴入疏水性包衣材料包覆隔離層，待噴漿完畢，送熱風(fēng)在高效包衣鍋內(nèi)干燥30~40分鐘，即得控釋層包衣片。
[0029](3)腸溶層包衣層:將控釋層包衣片置高效包衣鍋內(nèi)，預(yù)熱至30~35°C，進(jìn)風(fēng)溫度35~45°C，排風(fēng)溫度25~35°C，片床溫度25~40°C，包衣鍋轉(zhuǎn)速10_25rpm，噴涂速率8~20g/min，開(kāi)始連續(xù)噴入腸溶包衣材料包覆控釋層，待噴漿完畢，送熱風(fēng)在高效包衣鍋內(nèi)干燥30~40分鐘，置40°C烘箱干燥固化12小時(shí)，即得脈沖控釋包衣片。
[0030]本發(fā)明提供一種酒石酸唑吡坦口服脈沖控釋給藥系統(tǒng)及其組合物，其特征在于:所述脈沖控釋部分的隔離衣層、控釋層和腸溶包衣層的包衣液中還需加入增塑劑，所述增塑劑選自檸檬酸三乙酯、鄰苯二甲酸二甲/乙/丙/ 丁酯、癸二酸二丁酯、蓖麻油、聚乙二醇、丙二醇、吐溫-80等一種或兩種，隔離衣層聚乙二醇、丙二醇；控釋層和腸溶層優(yōu)選檸檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯，增塑劑用量2-35%。
[0031]本發(fā)明的酒石酸唑吡坦口服脈沖控釋給藥系統(tǒng)及其組合物，其特征在于:所述脈沖控釋部分的隔離衣層、控釋層和腸溶包衣層的包衣液中還需加入含有抗粘劑、消泡劑、遮光劑和著色劑；抗粘劑選自滑石粉、硬脂酸鎂、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸鈣、硬脂酸、硬脂酰醇富馬酸鈉等；消泡劑選用二甲基硅油，遮光劑優(yōu)選二氧化鈦；著色劑選自各天然和合成藥用色素。
[0032]本發(fā)明涉及一種酒石酸唑吡坦口服脈沖控釋系統(tǒng)及其制備方法，其特征在于:該脈沖控釋給藥系統(tǒng)提供的制劑主要用于治療中老年性早醒疾病，制劑特點(diǎn)是病人在臨睡前服藥，口服后在胃和十二指腸上端無(wú)藥物釋放，經(jīng)過(guò)3~4h時(shí)滯后，在腸道中定時(shí)突發(fā)釋放藥物，在腸內(nèi)快速溶解和透過(guò)生物膜高效吸收轉(zhuǎn)運(yùn)，能形成脈沖釋藥血藥濃度峰，使早醒患者在即將清醒時(shí)，得到高劑量鎮(zhèn)靜催眠作用使之繼續(xù)入睡，患者無(wú)需半夜起床服藥，也無(wú)緩釋片劑的滯后嗜睡副作用，以克服國(guó)外緩釋制劑AmbienCR?第二天嗜睡、頭昏、精神不濟(jì)等服用安眠藥物時(shí)所帶來(lái)的殘留效應(yīng)。
[0033]本發(fā)明提供一種酒石酸唑吡坦口服脈沖控釋系統(tǒng)及其制備方法，該制備新技術(shù)采用全水性薄膜包衣材料，具有環(huán)保性能，而包覆隔離層、控釋衣層和腸溶脈沖衣的高效包衣設(shè)備技性薄膜包衣材料，具有環(huán)保性能，而包覆隔離層、控釋衣層和腸溶脈沖衣的高效包衣設(shè)備技術(shù)先進(jìn)，重現(xiàn)性好，制備工藝穩(wěn)定，適宜于工業(yè)化大生產(chǎn)；本發(fā)明系統(tǒng)解決了脈沖控釋制劑的多個(gè)關(guān)鍵技術(shù)，采用國(guó)際先進(jìn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)測(cè)定小劑量藥物酒石酸唑吡坦含量、釋放度和有關(guān)物質(zhì)，其釋藥速度不受片芯壓力的影響；全面提高酒石酸唑吡坦口服脈沖控釋新制劑臨床應(yīng)用的安全性、有效性、質(zhì)量可控性和順應(yīng)性。
【專利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0034]圖1是本發(fā)明酒石酸唑吡坦、微粉化藥粉和酒石酸唑吡坦固體分散物掃描電鏡圖
[0035]A.酒石酸唑吡坦原料；B.酒石酸唑吡坦原料微粉化；C.酒石酸唑吡坦微粉化與乳糖固體分散物；
[0036]D.酒石酸唑吡坦微粉化與微晶纖維素固體分散物
[0037]圖2是本發(fā)明酒石酸唑吡坦脈沖控釋片R1體外釋放曲線(η = 6)
[0038]圖3是本發(fā)明酒石酸唑吡坦脈沖控釋片R2~R4體外釋放曲線(η = 6)
【具體實(shí)施方式】
[0039]原料與輔料來(lái)源與規(guī)格:酒石酸唑吡坦(藥用，江蘇豪森制藥有限公司)，藥用輔料均為常規(guī)；乳糖(Granulac* 200，MEGGLE);微晶纖維素(Avicef PH-101, FMC);聚維酮Κ30 ( Kollidon? 30，BASF公司)；HPMC(5mPa.s，上海卡樂(lè)康技術(shù)包衣有限公司)；AquacoatECD(美國(guó)FMC公司)。
[0040]實(shí)施例1
[0041]札片芯處方:
【權(quán)利要求】
1.一種酒石酸唑吡坦口服脈沖控釋給藥系統(tǒng)及其組合物，其特征在于:該脈沖釋給藥系統(tǒng)及其組合物包括(A)亞微米固體分散藥物；(B)增溶體系含藥片芯；(C)脈沖控釋部分，其中該控釋部分由親水性隔離衣層、疏水性控釋衣層和腸溶衣層組成； 所述亞微米固體分散藥物通過(guò)氣流粉碎-研磨法技術(shù)制備，平均粒徑控制在0.1~10 μ m，按照重量百分比含微粉化酒石酸唑吡坦5~15%，含固體分散載體5~50% ； 所述增溶體系含藥片芯按照重量百分比亞微米固體分散酒石酸唑吡坦為4~10%，有機(jī)酸為1.0~8.0 %，填充劑為20~70 %，高效崩解劑為2~10 %，黏合劑為I~8 %，潤(rùn)滑劑為0.3~0.8% ; 上述固體分散物載體選自制粒用乳糖如GranuLac140、Granulac* 200、GranuLac230,直接壓片用乳糖如 Tablettose70、Tablettose80、TablettoselOO、FlowLac90、FlowLaclOO ；微晶纖維素常用有Avicel?] PH型和“VIVAPUR?”系列產(chǎn)品如Avicel PH-10U AvicelPH-102、Avicel PH-103、Avicel PH-105、Avicel PH-301、Avicel PH-113、可壓性淀粉、聚維酮K30/聚維酮K29/32、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000等一種或兩種； 所述有機(jī)酸選自枸櫞酸、酒石酸、己二酸、蘋(píng)果酸、戊二酸等一種或兩種；所述填充劑選自微晶纖維PH系列、制粒用乳糖系列、直接壓片用乳糖系列、可壓性淀粉、甘露醇、淀粉、乳糖類預(yù)混輔料系列產(chǎn)品如Cellactose 80?、Microcelac 100?、starlac?、淀粉預(yù)混輔料StarCapl500、甘露醇預(yù)混輔料Fearlitol? DC等一種或兩種；所述高效崩解劑選自交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，交聯(lián)聚維酮，羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素等；所述黏合劑選自羥丙甲纖維素、聚維酮、羧甲基纖維 素鈉、羥丙基纖維素、甲基纖維素MC的水或純水溶液；所述潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠、聚乙二醇等一種或兩種； 所述脈沖控釋部分的隔離衣層材料為水溶性材料選自羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、聚維酮、市售商品名為歐巴代；也可選自甲基丙烯酸-甲基丙烯酸二甲胺基乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物，市售商品名為尤特奇系列輔料，具體型號(hào)為尤特奇E100，尤特奇E PO，優(yōu)選羥丙甲基纖維素或歐巴代，包衣增重按片芯計(jì)為1%~6% ； 所述疏水性控釋衣層包衣材料選自水不溶性聚合物，包括藥劑領(lǐng)域常用的聚合物如乙基纖維素水分散體，商品名為蘇麗絲?*Aquacoat?;丙烯酸酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯構(gòu)成的共聚物體系，市售商品名為尤特奇?，具體型號(hào)包括尤特奇RL30D、尤特奇RS30D、尤特奇NE30D等，包衣增重按片芯計(jì)為3%~15% ; 所述腸溶衣層包衣材料選自甲基丙烯酸共聚物，甲基丙烯酸酯的共聚物，市售商品名為尤特奇，具體型號(hào)包括 Eudragit L100、Eudragit S100、EudragitL100-55、EudragitL30D-55，Eudragit FS30D等，優(yōu)選尤特奇L30D-55、Eudragit LlOO水分散體；也可選用羥丙甲纖維素酞酸酯HPMCP、醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯HPMCAS、醋酸纖維素酞酸酯CAP、鄰苯二甲酸聚乙烯醇酯PVAP水分散體或丙酮溶液；包衣增重按片芯計(jì)為4%~20% ; 控釋衣層中可以加入水溶性致孔劑如低粘度羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、聚維酮、甲基纖維素等，調(diào)節(jié)釋放速度，致孔劑按片芯計(jì)為1%~8% ； 所述的酒石酸唑吡坦口服脈沖控釋給藥系統(tǒng)及其組合物的制備方法，具體步驟以下: A.亞微米固體分散藥物的制備:稱取酒石酸唑吡坦原料適量，置氣流粉碎機(jī)中，設(shè)置粉末輸送壓力為3~8bar,研磨壓力I~5bar,粉末輸送速度0.3~1.0g/min,粉碎時(shí)間為10~40min，將粒子進(jìn)行微粉化粉碎，連續(xù)粉碎兩次，控制平均粒徑為0.1~10 μ m左右，SP得微粉化藥物； 稱取微粉化藥物適量，加入固體分散載體置立方體混合器，設(shè)置轉(zhuǎn)速150~250rpm，混合5~30min ;取固體分散物混合藥置小型球磨機(jī)中，加入氧化鋯磨球，研磨2~6h，即得亞微米固體分散藥物； B.增溶體系含藥片芯的制備:稱取上述亞微米固體分散藥物、有機(jī)酸、填充劑、高效崩解劑置高速攪拌制粒機(jī)進(jìn)行制粒，整粒，壓片，即得增溶體系含酒石酸唑吡坦片芯； C.脈沖控釋部分的制備過(guò)程包括如下步驟: (1)隔離衣層稱取增溶體系含酒石酸唑吡坦片芯置高效包衣鍋內(nèi)，預(yù)熱溫度控制在25~35°C，進(jìn)風(fēng)溫度35~50°C，排風(fēng)溫度25~35°C，片床溫度25~35°C，包衣鍋轉(zhuǎn)速8-15rpm,噴涂速率2~10g/min，開(kāi)始連續(xù)噴入水溶性包衣液包覆片芯，待噴霧完畢，送風(fēng)在高效包衣鍋內(nèi)干燥20~35分鐘，即得隔離衣層包衣片； (2)控釋層包衣層:將上述包隔離層片芯置高效包衣鍋內(nèi)，預(yù)熱溫度控制在30~35°C，進(jìn)風(fēng)溫度35~45 °C，排風(fēng)溫度25~35 °C，片床溫度25~38 °C，包衣鍋轉(zhuǎn)速12_20rpm，噴涂速率5~10g/min，開(kāi)始連續(xù)噴入疏水性包衣材料包覆隔離層，待噴漿完畢，送熱風(fēng)在高效包衣鍋內(nèi)干燥30~40分鐘，即得控釋層包衣片； (3)腸溶層包衣層:將控釋層包衣片置高效包衣鍋內(nèi)，預(yù)熱至30~35°C，進(jìn)風(fēng)溫度35~45°C，排風(fēng)溫度2 5~35°C，片床溫度25~40°C，包衣鍋轉(zhuǎn)速10_25rpm，噴涂速率8~20g/min，開(kāi)始連續(xù)噴入腸溶包衣材料包覆控釋層，待噴漿完畢，送熱風(fēng)在高效包衣鍋內(nèi)干燥30~40分鐘，置40°C烘箱干燥固化12小時(shí)，即得脈沖控釋包衣片。
2.—種酒石酸唑吡坦脈沖控釋給藥系統(tǒng)及其組合物，其特征在于:根據(jù)權(quán)利要求1所述脈沖控釋部分的隔離衣層、控釋層和腸溶包衣層的包衣液中還需加入增塑劑，所述增塑劑選自檸檬酸三乙酯、鄰苯二甲酸二甲/乙/丙/ 丁酯、癸二酸二丁酯、蓖麻油、聚乙二醇、丙二醇、吐溫-80等一種或兩種，隔離衣層聚乙二醇、丙二醇；控釋層和腸溶層優(yōu)選檸檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯，增塑劑用量2-35%。
3.—種酒石酸唑吡坦脈沖控釋給藥系統(tǒng)及其組合物，其特征在于:根據(jù)權(quán)利要求1所述脈沖控釋部分的隔離衣層、控釋層和腸溶包衣層的包衣液中還需加入含有抗粘劑、消泡劑、遮光劑和著色劑；抗粘劑選自滑石粉、硬脂酸鎂、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸鈣、硬脂酸、硬脂酰醇富馬酸鈉等；消泡劑選用二甲基硅油，遮光劑優(yōu)選二氧化鈦；著色劑選自各天然和合成藥用色素。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述酒石酸唑吡坦脈沖控釋給藥系統(tǒng)的含藥片芯制備方法，其特征在于:稱取亞微米固體分散藥物、有機(jī)酸、填充劑、高效崩解劑置小型V型混合機(jī)混合5~25min,再置高速攪拌制粒機(jī)，加黏合劑適量制顆粒，于40~50°C烘箱干燥30min~2h，整粒，壓片即得增溶系統(tǒng)含藥片芯。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4所述一種酒石酸唑吡坦口服脈沖控釋系統(tǒng)及其組合物，其特征在于:該脈沖控釋給藥系統(tǒng)主要用于治療中老年性早醒疾病，口服后在十二指腸中定時(shí)突發(fā)釋放藥物，在腸內(nèi)快速溶解和透過(guò)生物膜高效轉(zhuǎn)運(yùn)，能形成脈沖釋藥血藥濃度峰，生物利用度提高，脈沖延釋時(shí)間為2~3小時(shí)。
【文檔編號(hào)】A61K47/32GK103976972SQ201410230633
【公開(kāi)日】2014年8月13日 申請(qǐng)日期:2014年5月26日 優(yōu)先權(quán)日:2014年5月26日
【發(fā)明者】李娟 , 王廣基, 朱正輝 申請(qǐng)人:中國(guó)藥科大學(xué)