專利名稱：：一種唑吡坦鹽的擇時(shí)脈沖釋藥微丸的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種唑吡坦鹽的擇時(shí)脈沖釋藥微丸制劑。
背景技術(shù)：
：失眠是一種常見的睡眠障礙，隨著生活節(jié)奏的加快和社會老齡化，睡眠障礙成為一種很常見的疾病，其癥狀一般包括入睡困難、睡眠表淺、易醒、早醒、醒后難以再次入睡，以及醒后疲乏或缺乏清醒感。其中，早醒是指每周多于4次比正常情況早23小時(shí)或更長時(shí)間覺醒，且不能再次入睡的現(xiàn)象。因?yàn)榘裁咚幍挠行ё饔脮r(shí)間一般在4一6小時(shí)，按常規(guī)睡覺前服藥，治療早醒癥狀是無法奏效，這也是睡眠障礙治療中的一個(gè)空白。唑吡坦，英文名Zolpidem,—種瞇唑吡啶類鎮(zhèn)靜催眠藥物，主要作用于腦中GABA-BZDA亞單位上的col受體，具有較強(qiáng)的鎮(zhèn)靜催眠作用和輕微的抗焦慮、肌肉松弛和抗驚厥作用?？诜蜻撂蛊胀ㄖ苿?，生物利用度為70%，用藥0.53小時(shí)后血藥濃度達(dá)峰，平均半衰期為2.4小時(shí)，持效時(shí)間不到6小時(shí)。該藥物最早由法國圣德拉堡藥物研制公司生產(chǎn)，產(chǎn)品為半酒石酸唑吡坦普通片劑，產(chǎn)品名為Stilnox。1993年在美國上市，產(chǎn)品名為Ambian。1996年在中國上市，產(chǎn)品名為思諾思。2005年酒石酸唑吡坦緩釋片劑(AmbianCR)在美國上市。CN1334729A公布了一種唑吡坦或其鹽的控釋制劑，該制劑中所含藥物可在預(yù)定時(shí)間里呈現(xiàn)雙相釋放，其中第一相為速釋相，第二相為緩釋相。WO2007/102714Al、WO2008/075372、WO2007/069061、US2007/0231381Al、US2007/0286902Al、US2006/0159744Al、EP1194132等專利(申請)公布了唑吡坦或其鹽的緩控釋制劑，其中也多為雙相釋藥制劑。如韓國專利(1020070091960A)，公布了唑吡坦或其鹽的組合微丸制劑，該制劑含速釋部分和緩釋部分。EP1194132公布了唑吡坦或其鹽的一種組合制劑，該制劑包含兩部分速釋部分和延遲緩釋部分。其中后者為在含藥微丸外包水不溶性衣層，然后再包腸溶性衣層，或在含藥微丸外包水不溶性與腸溶性材料的混合衣層。US2006/0159744Al公布的挫吡坦或其鹽的雙相釋放制劑，含速釋部分和延遲釋放部分,對于其延遲釋放部分，時(shí)滯50200min后開始釋放，如果主藥為唑吡坦，為使弱堿性藥物唑吡坦的溶出呈現(xiàn)非pH依賴性，需在丸芯(或片芯)中加入有機(jī)酸，然后包以一種或多種包衣材料。唑吡坦屬于短效安眠藥，其半衰期短，作用時(shí)間短，睡前服用唑吡坦或其鹽的普通制劑不能有效控制早醒的發(fā)生。對于緩釋制劑或雙相釋放制劑，入睡沒有困難的早醒患者并不需要藥物幫助入睡，同時(shí)，緩釋制劑因其釋放時(shí)間較長，延長了藥物的作用，可能引起患者第4二天頭腦昏沉等癥狀，影響正常工作、生活。關(guān)于擇時(shí)脈沖制劑，CN1488332A公開的脈沖釋放口服制劑及制備方法，以及CN1261533A公開的口服擇時(shí)控釋系統(tǒng)，均為多重包衣制備具有不同時(shí)滯顆粒的技術(shù)。CN1404389A公開了由一種或多種珠粒組成的劑型，除了快速釋放的珠粒之外，每一種珠粒至少含有兩層包衣膜。CN101002755A公開了一種組合脈沖釋放制劑及其制備方法，該包芯片脈沖釋放制劑的包衣材料為親水性、疏水性材料和/或溶蝕型材料。CN1385149A公開了一種擇時(shí)釋藥系統(tǒng)，系采用高分子薄膜材料作為包衣材料，在片芯內(nèi)部含有溶脹性材料，包衣膜可在所需的特定時(shí)間破裂，達(dá)到定時(shí)釋放的效果。CN1389208A公布了用于治療早醒的苯二氮卓類藥物的脈沖片，其片芯含藥物、十二垸基硫酸鈉、崩解劑、填充劑，外層脈沖衣層由丙烯酸樹脂聚合物、乙基纖維素或甲基丙烯酸三甲銨乙酯-丙烯酸酯共聚物與增塑劑組成。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明針對單純早醒人群的睡眠特征，旨在設(shè)計(jì)唑吡坦鹽的擇時(shí)脈沖釋藥微丸制劑，用于睡前服藥，經(jīng)過一段時(shí)滯后快速釋藥，使患者在即將覺醒時(shí)獲得有效血濃，從而延長患者的睡眠時(shí)間。時(shí)滯長短設(shè)計(jì)為約4小時(shí)，4小時(shí)時(shí)滯內(nèi)釋藥量低于含藥量的10%;時(shí)滯后的2小時(shí)期間的釋藥量為含藥量的80%以上。本發(fā)明涉及的藥物為酒石酸唑吡坦或半酒石酸唑吡坦，試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，制備時(shí)控型脈沖微丸制劑，外層時(shí)滯層用含季銨鹽基團(tuán)的低滲透性丙烯酸樹脂包衣，在微丸制備中加入有機(jī)酸，基于有機(jī)酸誘導(dǎo)原理，可以達(dá)到理想的釋藥時(shí)滯后的脈沖釋藥效果。公認(rèn)的有機(jī)酸誘導(dǎo)機(jī)理是隨著外界水分的滲入，含季銨鹽基團(tuán)的丙烯酸樹脂與有機(jī)酸之間發(fā)生離子交換，以及有機(jī)酸增加丙烯酸樹脂衣膜的彈性，兩種效應(yīng)的共同作用促進(jìn)了衣膜的水化作用，從而提高了衣膜的滲透性，達(dá)到調(diào)控藥物的釋放。文獻(xiàn)報(bào)道的利用有機(jī)酸誘導(dǎo)原理進(jìn)行的制劑設(shè)計(jì)，為藥物和有機(jī)酸混合作為一層的結(jié)構(gòu)。其釋藥過程為介質(zhì)中的水分緩慢滲入微丸內(nèi)部，藥物與有機(jī)酸同時(shí)溶解，發(fā)生上述機(jī)理過程，經(jīng)一定時(shí)滯后藥物通過衣膜釋放出。在這一過程中，因?yàn)樗幬锱c有機(jī)酸之間將競爭滲入微丸內(nèi)部的水分，使得有機(jī)酸的溶解速度較慢，其與外層衣膜之間的相互作用速度也較為緩慢，因此時(shí)滯后的釋藥速度亦受到影響。本發(fā)明采用單獨(dú)的藥物層和有機(jī)酸層，即藥物與有機(jī)酸在制備時(shí)不混合，在空白丸芯外包藥物層后再包一層有機(jī)酸層，或者在空白丸芯外先包有機(jī)酸層，再包藥物層，最后在微丸外包以時(shí)滯層。與藥物/有機(jī)酸混合的微丸相比，在相同的包衣增重和有機(jī)酸用量下，空白丸芯+藥物層+有機(jī)酸層+時(shí)滯層的結(jié)構(gòu)，以及空白丸芯+有機(jī)酸層+藥物層+時(shí)滯層的結(jié)構(gòu)，均提高時(shí)滯后的釋藥速度，尤其是空白丸芯+藥物層+有機(jī)酸層+時(shí)滯層的結(jié)構(gòu)，時(shí)滯后的釋藥速度更快，見圖l。進(jìn)一步試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，有機(jī)酸層中采用不同的有機(jī)酸，對其時(shí)滯和釋藥也有一定的影響。由于不同種類有機(jī)酸與包衣聚合物分子的相互作用強(qiáng)弱和快慢差異，在對酒石酸唑吡坦和半酒石酸唑吡坦時(shí)控型脈沖釋藥微丸制劑的研究中發(fā)現(xiàn)，在包衣增重水平以及有機(jī)酸用量相同的條件下，使用某些酸如琥珀酸等，其釋藥時(shí)滯短，時(shí)滯后釋藥速度快；使用某些酸如檸檬酸等，其釋藥時(shí)滯較長，但時(shí)滯后的釋藥速度較慢，見圖2。試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，將釋放調(diào)節(jié)作用較強(qiáng)的琥珀酸、戊二酸、己二酸中的一種，與釋放調(diào)節(jié)作用較弱的檸檬酸、蘋果酸、酒石酸中的一種搭配使用，可以獲得理想的時(shí)滯和釋藥速度，見圖3。而且在滿足時(shí)滯以及時(shí)滯后釋藥速度的基礎(chǔ)上，可以降低微丸時(shí)滯層的包衣增重水平約10%20%，從而減少包衣輔料用量，縮短操作時(shí)間。在此基礎(chǔ)上，形成了本發(fā)明的技術(shù)方案，本發(fā)明的擇時(shí)脈沖釋放微丸制劑，其活性成分為酒石酸唑吡坦或半酒石酸唑吡坦，該微丸中心是空白丸芯，外層時(shí)滯層用含季銨鹽基團(tuán)的低滲透性丙烯酸樹脂包衣，在空白丸芯和時(shí)滯層之間是藥物層和有機(jī)酸層，其中有機(jī)酸層含有兩種有機(jī)酸的混合物，所述的兩種有機(jī)酸混合物是選自琥珀酸、戊二酸、己二酸中的一種與選自檸檬酸、蘋果酸、酒石酸中的一種進(jìn)行混合而成。其中選自琥珀酸、戊二酸、己二酸中的酸與選自檸檬酸、蘋果酸、酒石酸中的酸重量比為1:14:1。藥物與有機(jī)酸各自獨(dú)立為一層，按照藥物與有機(jī)酸的相對位置分為兩種結(jié)構(gòu)，即第一種結(jié)構(gòu)由內(nèi)向外依次為空白丸芯、藥物層、有機(jī)酸層、時(shí)滯層；第二種結(jié)構(gòu)由內(nèi)向外依次為空白丸芯、有機(jī)酸層、藥物層、時(shí)滯層。對于第一種結(jié)構(gòu)，其釋藥過程為外界水分緩慢滲入微丸內(nèi)部，有機(jī)酸層首先溶解，與衣膜內(nèi)側(cè)發(fā)生離子交換，并進(jìn)而擴(kuò)散至全部衣膜，從而大幅提高衣膜滲透性，使藥物快速釋放。對于第二種結(jié)構(gòu)，其釋藥過程為外界水分緩慢滲入微丸內(nèi)部，藥物層首先溶解，隨著水分進(jìn)一步向內(nèi)部滲入，內(nèi)層有機(jī)酸層溶解，隨后向藥物層擴(kuò)散，繼而擴(kuò)散至衣膜層，最終使藥物快速釋放。第一種結(jié)構(gòu)的微丸制劑，以微丸總重量計(jì)，從內(nèi)到外各層的重量分別優(yōu)選空白丸芯46%54%、藥物層6.5%8.7%、有機(jī)酸層1.1%2.2%、時(shí)滯層37.4%44.2%。第二種結(jié)構(gòu)的微丸制劑，以微丸總重量計(jì)，從內(nèi)到外各層的重量分別優(yōu)選空白丸芯648%56%、有機(jī)酸層1.9%3.1%、藥物層6.5%8.8%、時(shí)滯層34%42.5%。上述擇時(shí)脈沖釋放的微丸制劑，空白丸芯的材質(zhì)可以是本領(lǐng)域常用的蔗糖和/或淀粉，丸芯直徑大小為0.7mm0.9mm。藥物層除含酒石酸唑吡坦或半酒石酸唑吡坦以外，還含有粘合劑，粘合劑優(yōu)選羥丙甲基纖維素E5或聚乙烯吡咯烷酮K30。有機(jī)酸層除有機(jī)酸混合物以外，還含有粘合劑，粘合劑優(yōu)選羥丙甲基纖維素E5或聚乙烯吡咯烷酮K30。時(shí)滯層材料為分子中含有季銨鹽基團(tuán)的低滲透性丙烯酸樹脂聚合物。時(shí)滯層中還含有增塑劑。所述增塑劑優(yōu)選檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、癸二酸二丁酯。進(jìn)一步優(yōu)選檸檬酸三乙酯。增塑劑用量優(yōu)選包衣聚合物干重的15%20%。時(shí)滯層中還含有抗粘劑，抗粘劑優(yōu)選滑石粉，進(jìn)一步優(yōu)選IOOO目的超細(xì)滑石粉。其用量優(yōu)選包衣聚合物干重的40%60%。上述擇時(shí)脈沖釋放的微丸制劑，對于第一種結(jié)構(gòu)，優(yōu)選的組分及重量比如下-空白丸芯蔗糖和淀粉概54%藥物層-酒石酸唑吡坦或半酒石酸唑吡坦6%80/0羥丙甲基纖維素E5或聚乙烯吡咯烷酮K300.5%0.7%有機(jī)酸層有機(jī)酸混合物10/02%羥丙甲基纖維素E5或聚乙烯吡咯垸酮K300.1%0.2%時(shí)滯層含季銨鹽基團(tuán)的低滲透性丙烯酸樹脂22%26%檸檬酸三乙酯4.4%5.2%超細(xì)滑石粉11%130/0上述擇時(shí)脈沖釋放的微丸制劑，對于第二種結(jié)構(gòu)，優(yōu)選的組分及重量比如l空白丸芯蔗糖和淀粉48%56%有機(jī)酸層有機(jī)酸混合物1.8%2.8%羥丙甲基纖維素E5或聚乙烯吡咯垸酮K300.1%0.3%藥物層-酒石酸唑吡坦或半酒石酸唑吡坦6%8%羥丙甲基纖維素E5或聚乙烯吡咯烷酮K300.5%0.8%時(shí)滯層含季銨鹽基團(tuán)的低滲透性丙烯酸樹脂20%25%檸檬酸三乙酯4%5%超細(xì)滑石粉10%12.5%本發(fā)明的擇時(shí)脈沖釋藥微丸，可以用藥劑學(xué)上常用的方法制備得到。較優(yōu)的，藥物以及有機(jī)酸均采用溶液層積法，以流化床底噴的方式進(jìn)行。包衣材料為含季銨鹽基團(tuán)的低滲透性丙烯酸樹脂，同樣采用流化床底噴進(jìn)行包衣。與多重包衣技術(shù)以及單層溶解/溶蝕包衣技術(shù)的區(qū)別在于多重包衣技術(shù)在實(shí)際應(yīng)用過程中，由于不同包衣材料的收縮性質(zhì)不同，制劑在貯存過程中衣層之間可能出現(xiàn)縫隙。多重包衣技術(shù)需解決包衣材料之間的相容性問題，因此相對而言更為復(fù)雜。而對于單層溶解/溶蝕包衣技術(shù)，要達(dá)到理想的釋藥時(shí)滯，往往需要很高的包衣增重水平，在實(shí)際生產(chǎn)中可能出現(xiàn)操作耗時(shí)、效率低下等問題。相比之下，采用有機(jī)酸誘導(dǎo)原理制備的本制劑，只需一種包衣材料，不存在包衣材料之間的相容性問題，且其包衣增重水平低于單層溶解/溶蝕包衣技術(shù)，而與多重包衣技術(shù)比較接近或更低。圖1為兩種結(jié)構(gòu)微丸釋藥曲線比較圖2為采用不同有機(jī)酸的微丸釋放度曲線圖3為采用單一有機(jī)酸與混合有機(jī)酸的微丸釋放度曲線具體實(shí)施例方式實(shí)施例1處方空白丸芯:藥物層蔗糖和淀粉51.6酒石酸唑吡坦7.5聚乙烯吡咯烷酮K300.5有機(jī)酸層琥珀酸0.8檸檬酸0.4聚乙烯吡咯烷酮K300.2時(shí)滯層EudragitRS30D(按固含量計(jì))22.9檸檬酸三乙酯4.51000目超細(xì)滑石粉11.6制備方法將藥物溶于2W(g/ml)的聚乙烯吡咯垸酮K30水溶液中，作為上藥溶液。稱取空白丸芯置于流化床中預(yù)熱10min，將上藥溶液以底噴的方式噴灑到空白丸芯上，制備得到含藥微丸。含藥微丸置于60'C烘箱中烘干2h備用。將琥珀酸和檸檬酸溶于2。/。(g/ml)的聚乙烯吡咯烷酮K30水溶液中，稱取含藥微丸置于流化床中預(yù)熱10min，將有機(jī)酸混合物底噴層積于含藥微丸上，所得微丸置于6(TC烘箱中烘干2h備用。稱取檸檬酸三乙酯和超細(xì)滑石粉，加入蒸餾水中，用高剪切勻化機(jī)勻化10min。將混懸液慢慢倒入EudragitRS30D(贏創(chuàng)德固賽公司)中，同時(shí)用普通攪拌器中速攪拌。再將混懸液過100目篩，即得時(shí)滯層包衣液。另稱取上述含藥物和有機(jī)酸的微丸，置于流化床中預(yù)熱10min，以底噴的方式將包衣液噴灑到微丸上，作為時(shí)滯層，包衣過程中持續(xù)攪拌。包衣后向微丸中加入0.5%微丸硅膠混合均勻，置于40。C烘箱中老化24h即得。實(shí)施例2處方g<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>檸檬酸三乙酯431000目超細(xì)滑石粉10.9制備方法將琥珀酸和檸檬酸溶于2。/。(g/ml)的聚乙烯吡咯烷酮K30水溶液中備用。稱取空白丸芯置于流化床中預(yù)熱10min，將有機(jī)酸溶液以底噴的方式噴灑到空白丸芯上，制備得到含有機(jī)酸微丸，并置于60。C烘箱中烘干2h備用。將酒石酸唑吡坦溶于2n/。(g/ml)的聚乙烯吡咯烷酮K30水溶液中，稱取含有機(jī)酸的微丸置于流化床中預(yù)熱10min，將酒石酸唑吡坦底噴層積于微丸上。其余操作同實(shí)施例l。實(shí)施例4處方g空白丸芯蔗糖和淀粉52.3有機(jī)酸層琥珀酸2.2檸檬酸0.6聚乙烯吡咯烷酮K300.3藥物層半酒石酸唑吡坦7.4聚乙烯吡咯垸酮K300.5時(shí)滯層EudragitRS30D(按固含量計(jì))21.6檸檬酸三乙酯4.31000目超細(xì)滑石粉10.8制備方法同實(shí)施例3。以上實(shí)施例l-4的微丸，均按照中國藥典2005版附錄XD釋放度測定II法(轉(zhuǎn)籃法)有關(guān)規(guī)定測定累積釋放度。轉(zhuǎn)速100r/min，溫度37±0.5'C，釋放介質(zhì)為新鮮脫氣的蒸餾水900ml。釋放度測定結(jié)果見表l。10表1實(shí)施例14累積釋放度(％)<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>權(quán)利要求1、一種酒石酸唑吡坦或半酒石酸唑吡坦的擇時(shí)脈沖釋放的微丸制劑，其特征是微丸中心是空白丸芯，外層時(shí)滯層用含季銨鹽基團(tuán)的低滲透性丙烯酸樹脂包衣，在空白丸芯和時(shí)滯層之間是藥物層和有機(jī)酸層，其中有機(jī)酸層含有兩種有機(jī)酸的混合物，所述的兩種有機(jī)酸混合物是選自琥珀酸、戊二酸、己二酸中的一種與選自檸檬酸、蘋果酸、酒石酸中的一種進(jìn)行混合而成。2、權(quán)利要求1的微丸制劑，其中選自琥珀酸、戊二酸、己二酸中的酸與選自檸檬酸、蘋果酸、酒石酸中的酸重量比為1:14:1。3、權(quán)利要求l的微丸制劑，以微丸總重量計(jì)，從內(nèi)到外各層的重量分別是空白丸芯46%54%、藥物層6.5%8.7%、有機(jī)酸層1.1%2.2%、時(shí)滯層37.4%44.2%。4、權(quán)利要求l的微丸制劑，以微丸總重量計(jì)，從內(nèi)到外各層的重量分別是空白丸芯48%56%、有機(jī)酸層1.9%3.1%、藥物層6.5%8.8%、時(shí)滯層34%42.5%。5、權(quán)利要求1的微丸制劑，其中藥物層和有機(jī)酸層還含有粘合劑。6、權(quán)利要求5的微丸制劑，其中粘合劑為羥丙甲基纖維素E5或聚乙烯吡咯烷酮K30。7、權(quán)利要求l的微丸制劑，其中時(shí)滯層中還含有增塑劑和抗粘劑。8、權(quán)利要求7的微丸制劑，其中增塑劑為檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯或癸二酸二丁酯；抗粘劑為滑石粉。9、權(quán)利要求l的微丸制劑，按以下組分及重量百分比制備空白丸芯蔗糖和淀粉46%54%藥物層酒石酸唑吡坦或半酒石酸唑吡坦6%8%羥丙甲基纖維素E5或聚乙烯吡咯烷酮K300.5%0.7%有機(jī)酸層有機(jī)酸混合物1%2%羥丙甲基纖維素E5或聚乙烯吡咯烷酮K300.1%0.2%時(shí)滯層低滲透性丙烯酸樹脂22%26%檸檬酸三乙酯4.4%5.2%超細(xì)滑石粉11%13%。10、權(quán)利要求l的微丸制劑，按以下組分及重量百分比制備空白丸芯蔗糖和淀粉48%56%有機(jī)酸層有機(jī)酸混合物1.8%2.8%羥丙甲基纖維素E5或聚乙烯吡咯烷酮K300.10/00.3%藥物層-酒石酸唑吡坦或半酒石酸唑吡坦26%8%羥丙甲基纖維素E5或聚乙烯吡咯烷酮K300.5%0.8%時(shí)滯層低滲透性丙烯酸樹脂20%25%檸檬酸三乙酯4%5%超細(xì)滑石粉10%12.5%全文摘要本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種唑吡坦鹽的擇時(shí)脈沖釋藥微丸，其特征是微丸中心是空白丸芯，外層時(shí)滯層用含季銨鹽基團(tuán)的低滲透性丙烯酸樹脂包衣，在空白丸芯和時(shí)滯層之間是藥物層和有機(jī)酸層，其中有機(jī)酸層含有兩種有機(jī)酸的混合物，所述的兩種有機(jī)酸混合物是選自琥珀酸、戊二酸、己二酸中的一種與選自檸檬酸、蘋果酸、酒石酸中的一種進(jìn)行混合而成。本發(fā)明結(jié)合早醒人群的睡眠特征，制備的微丸制劑具有一定的釋放時(shí)滯，經(jīng)過一段時(shí)滯后快速釋藥，使患者在即將覺醒時(shí)獲得有效血濃，從而延長患者的睡眠時(shí)間。文檔編號A61K31/4353GK101574328SQ20091003330公開日2009年11月11日申請日期2009年6月18日優(yōu)先權(quán)日2009年6月18日發(fā)明者瑞吳,莉宗,曉胡申請人:中國藥科大學(xué)