含苯硒基取代的雙雜環(huán)化合物及其制備與應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種含苯硒基取代的雙雜環(huán)化合物及其制備與應(yīng)用，所述含苯硒基取代的雙雜環(huán)化合物的結(jié)構(gòu)如式(VI-1)或式(VI-2)所示，其合成路線如下所示。所述的含苯硒基取代的雙雜環(huán)化合物具有良好的單胺氧化酶抑制活性，可用于制備單胺氧化酶抑制劑。
【專利說明】含苯砸基取代的雙雜環(huán)化合物及其制備與應(yīng)用
1、【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種含苯硒基取代的雙雜環(huán)化合物及其制備與應(yīng)用，尤其是其在制備單胺氧化酶抑制劑中的應(yīng)用。
2、【背景技術(shù)】
[0002]單胺氧化酶(monoamine oxidase, MAO, ECl.4.3.4)全名為單胺氧化還原酶，在19世紀(jì)30年代由Balschko發(fā)現(xiàn)，是對神經(jīng)遞質(zhì)代謝起重要作用的一種酶。它在大腦和周圍神經(jīng)組織中催化一些生物體產(chǎn)生的胺，氧化脫氨產(chǎn)生過氧化氫。1968年，Johnston根據(jù)單胺氧化酶對其不可逆抑制劑clorgyline(氯吉蘭)的敏感度將其分成A和B兩個(gè)亞類,單胺氧化酶A對clorgyline敏感,而單胺氧化酶B不敏感。進(jìn)一步研究表明單胺氧化酶A對底物血清素(5-HT)、去甲腎上腺素(NE)、多巴胺(DA)和抑制劑clorgyline具有高親和性；而單胺氧化酶B則對苯乙基胺(PEA)、苯甲胺和抑制劑d印renyl (丙炔苯丙胺)具有高親和性(Kuwahara T,等，Agric.Biol.Chem.，1990，54，253-257.)。
[0003]研究表明單胺氧化酶在代謝多巴胺的過程中，伴隨產(chǎn)生自由基和過氧化氫等內(nèi)源性物質(zhì)，其表達(dá)量的異常與帕金森病，抑郁癥和攻擊性行為有著極其密切的關(guān)系。隨著人們生活節(jié)奏的逐漸加快，精神壓力不斷增加，抑郁癥的發(fā)病率正迅速攀升，預(yù)計(jì)至2020年，將成為世界上僅次于冠心病的第二大疾病。這一疾病的引發(fā)可能與單胺氧化酶(MAO)的異常有關(guān)，而單胺氧化酶抑制劑(MAOI)是一類特異性抑制體內(nèi)MAO活性的藥物，曾在50年代首個(gè)被用來治療抑郁癥。其機(jī)理是通過抑制ΜΑ0，減少中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的降解，相對增加中樞單胺類遞質(zhì)的濃度，提高情緒，產(chǎn)生抗抑郁作用。臨床用過的單氨氧化酶抑制劑有肼類的苯 乙肼(Phenelzine)、異煙肼(Isonicotinyl hydrazide)、異丙煙肼(Iproniazid)、尼亞拉胺(Nialamide,)等,非肼類以反苯環(huán)丙胺(Tranylcypromine)為代表(Kalgutkar，A.S.Chem.Res.Toxicol., 2001, 14 (9), 1139-1162.)。由于這些藥物大部分毒副作用較大，且對單胺氧化酶的作用效果單一，所以尋求低毒，效果良好的MAOI成為當(dāng)今研究的新目標(biāo)。
[0004]含氮雜環(huán)化合物都表現(xiàn)出尤為不錯(cuò)的單胺氧化酶抑制活性，特別是MaZ0UZ，F(xiàn).等報(bào)道不同取代基的1，3，4-噁二唑酮類化合物衍生物具有單胺氧化酶抑制活性(MaZ0UZ，F(xiàn).等，J Med Chem.，1993，36，6394-63981157-1167)。異噁唑類化合物存在于眾多的天然產(chǎn)物骨架中，是一類具有很好的生物活性或潛在生物活性的物質(zhì)，已漸漸成為重要的醫(yī)藥中間體及先導(dǎo)化合物。例如，異噁唑類化合物具有很好的抗菌、抗炎、抗腫瘤等生物學(xué)活性(賀紅武等.農(nóng)藥.，2000, 39 (8)，4-7)。異噁唑化合物還被報(bào)道具有單胺氧化酶抑制活性，例如，兼有異噁唑和酰肼這兩種活性基團(tuán)的化合物異卡波肼是第一代單胺氧化酶抑制劑；劉冰妮報(bào)道含有異噁唑環(huán)的化合物表現(xiàn)出一定的單胺氧化酶抑制活性(劉冰妮等，合成化學(xué).，2011, 19(6)，734-736.)。本發(fā)明將異噁唑環(huán)或三唑環(huán)引入到噁二唑環(huán)，合成了一系列新型含苯硒基取代的雙雜環(huán)化合物，它們具有很好的單胺氧化酶抑制活性，是一類很好的單胺氧化酶抑劑(MAOIs)。3、
【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明的第一個(gè)目的是提供一種具有良好的單胺氧化酶抑制活性的含苯硒基取代的雙雜環(huán)化合物。
[0006]本發(fā)明的第二個(gè)目的是提供一種制備所述含苯硒基取代的雜環(huán)化合物的方法。
[0007]本發(fā)明的第三個(gè)目的是提供所述含苯硒基取代的雙雜環(huán)化合物在制備單胺氧化酶抑制劑中的應(yīng)用。
[0008]下面對為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的而采用的技術(shù)方案做具體說明。
[0009]本發(fā)明提供了一種含苯硒基取代的雙雜環(huán)化合物，其結(jié)構(gòu)如式(VI)所示:
[0010]
【權(quán)利要求】
1.一種含苯硒基取代的雙雜環(huán)化合物，其結(jié)構(gòu)如式(VI)所示:
2.如權(quán)利要求1所述的含苯硒基取代的雙雜環(huán)化合物，其特征在于=R1為未被取代或被下列基團(tuán)中的一種或幾種取代的苯基:C1_C3的烷基、鹵素、C1-C3的烷氧基、三氟甲基。
3.如權(quán)利要求1或2所述的含苯硒基取代的雙雜環(huán)化合物，其特征在于:R2選自下列基團(tuán)之一:
4.如權(quán)利要求3所述的含苯硒基取代的雙雜環(huán)化合物，其特征在于:R3、R4、R5、R6各自獨(dú)立選自C1-C4的烷基。
5.如權(quán)利要求3所述的含苯硒基取代的雙雜環(huán)化合物，其特征在于:所述的鹵素為F、Cl 或 Br。
6.如權(quán)利要求1所述的含苯硒基取代的雙雜環(huán)化合物，其特征在于:所述的含苯硒基取代的雙雜環(huán)化合物為下列之一:
7.一種制備如權(quán)利要求1所述含苯硒基取代的雙雜環(huán)化合物的方法，所述含苯硒基取代的雙雜環(huán)化合物的結(jié)構(gòu)如式(V1-1)所示，所述方法包括: (I)式(III)所示的含苯硒基的中間產(chǎn)物的制備:
8.一種制備如權(quán)利要求1所述含苯硒基取代的雙雜環(huán)化合物的方法，所述含苯硒基取代的雙雜環(huán)化合物的結(jié)構(gòu)如式(V1-2)所示，所述方法包括: (a)式(III)所示的含苯硒基的中間產(chǎn)物的制備:
9.如權(quán)利要求1所述的含苯硒基取代的雙雜環(huán)化合物在制備單胺氧化酶抑制劑中的應(yīng)用。
10.如權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，其特征在于:所述的單胺氧化酶抑制劑是MAO-B抑制劑。
【文檔編號】A61K31/4245GK104003983SQ201410234882
【公開日】2014年8月27日 申請日期:2014年5月28日 優(yōu)先權(quán)日:2014年5月28日
【發(fā)明者】王宇光, 吳中禮, 朱冰春, 李清思, 張海梁 申請人:浙江工業(yè)大學(xué)