專利名稱：二喹唑啉二硒醚類化合物及制備方法和生物活性的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于有機(jī)硒含氮雜環(huán)喹唑啉類藥物，具體來說是抗腫瘤藥物二喹唑啉二硒醚類化合物及其制備方法和生物活性。
背景技術(shù)：
近年來大量研究資料表明，喹唑啉類化合物表現(xiàn)出良好的生物活性，特別是在抑制EGF受體及其酪氨酸激酶磷酸化方面尤為突出。每年有大量的文獻(xiàn)、專利、論文等報(bào)道。在醫(yī)藥方面，如商品化的 Iressa (ZD1839)、Tarceva (0SI-774)、PD153035、PD169414 等對EGFR產(chǎn)生抑制作用，進(jìn)而表現(xiàn)出抗癌活性，還具有抗瘧、抗腫瘤和抗HIV活性。喹唑啉類小分子化合物能高選擇性地與EGFR結(jié)合，并且是強(qiáng)效的酪氨酸激酶抑制劑，臨床研究顯示這類藥物能使細(xì)胞停留在G1期。農(nóng)藥方面，特別是喹唑啉肟醚類化合物具有抗煙草花葉病毒(TMV)、黃瓜花葉病毒(CMV)及其它植物病菌的活性。喹唑啉類化合物具有如此廣泛的生物活性，引起了醫(yī)藥研究人員和化學(xué)工作者的極大興趣。為了尋找喹唑啉類化合物的作用位點(diǎn)，Lim等(Lim, J. K. ; Negash, K. ; Hanraham, S. M. ; VanBrocklin, H. F. Journal ofLabeled Compounds and Radiopharmaceuticals, 2000, 43, 1183-1191)以PD 153035為先導(dǎo)化合物，用兩種不同的方法合成了兩個(gè)帶[I125]放射性標(biāo)記的喹唑啉化合物，用帶分光光度計(jì)檢測器的HPLC測定其純度，測得目標(biāo)化合物對EGFR-TK的IC5tl分別為0. 025和0. 006nmol/L,其抑制EGFR的活性優(yōu)于153035 ;并測定了其放射活性，通過放射性跟蹤測定，找到了作用位點(diǎn)。2002 年 Lee 等(Lee, J. Y. ; Park, Y. K. ; Seo, S. H. ; Yang, B. S.;Park, H. ; Lee, Y. S. Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 2002, 335 (10)，487-494.)報(bào)道了一類EGF受體酪氨酸激酶受體的抑制劑一7-取代-[1，4] 二氧六環(huán)[2，3-g]喹唑啉類化合物，通過對A431細(xì)胞、HCTl 16細(xì)胞、SUN638細(xì)胞EGF受體酪氨酸激酶的生物測試表明，其活性優(yōu)于或接近PD 153035的活性。2006年Ballard等(Ballard P，BradburyRH, HarrisCS, et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. , 2006，16 (6)，1633 - 1637)設(shè)計(jì)合成了一類對EGFR具抑制活性的新型4-芳胺基喹唑啉化合物，部分目標(biāo)化合物的IC5tl在 2 nmol/L 以下。2007 年 Wissner 等(Wissner A, Fraser H L, Ingalls C L, et al.Bioorg. Med. Chem. , 2007, 15 (11)，3635 - 3648)報(bào)道了一類新型 4-醌胺喹唑啉化合物對EGFR表現(xiàn)出良好的抑制作用，部分目標(biāo)化合物的IC5tl可達(dá)2. 6 nmol/L。Gong等(GongG, XieY, LiuY, et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. , 2009，19 (4)，1191-1194)報(bào)道了一類2-噻吩取代-4-肼基取代喹唑啉類化合物，與以往發(fā)現(xiàn)的喹唑啉類化合物能阻斷NF- K B傳導(dǎo)活性不同，此類化合物能促進(jìn)NF- K B的傳導(dǎo)活性。硒是人體必須的微量元素，是多種酶的構(gòu)成成分，在人體中起到抵御疾病、延緩衰老、增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，從而達(dá)到平衡機(jī)體內(nèi)環(huán)境的作用。硒具有廣泛的生物學(xué)功能，是紅細(xì)胞谷胱甘肽過氧化物酶的重要組成部分，可參與輔酶A和輔酶Q的合成，是體內(nèi)抵抗有毒物質(zhì)的保護(hù)劑，能促進(jìn)淋巴細(xì)胞產(chǎn)生抗體，還是一種誘導(dǎo)劑可促使癌變早期紊亂的基因調(diào)節(jié)正?；?。自上世紀(jì)70年代科學(xué)家發(fā)現(xiàn)硒具有抗腫瘤作用以來，其后的研究證實(shí)硒是乳腺癌、肝癌、皮膚癌、結(jié)腸癌和胃癌等的強(qiáng)有力抑制劑(Wei W Q, Abnet C C，Qiao Y L,et al. Am. J. Clin. Nutr. , 2004, 79 (I), 80-85; Kellen E, Zeegers M, BuntinxF. Int. J. Urol. , 2006, 13 (9)，11802-11804; Wu X-ff, Yu Z-K. TetrahedronLett. , 2010, 51 (11)，1500-1503)。硒化合物通過多種機(jī)制多靶點(diǎn)產(chǎn)生抗癌作用，有機(jī)硒同無機(jī)硒相比，具有生物利用度高、生物活性強(qiáng)、毒性低、環(huán)境污染小等特點(diǎn)。近年來合成的有機(jī)硒類化合物，如硒化殼聚糖、含硒蛋白、硒多糖、硒化蛋氨酸、硒化卡拉膠、硒化茶多酚等硒的小分子或生物大分子化合物在抗腫瘤、治療心血管疾病、抗衰老及提高機(jī)體免疫力等生物活性方面明顯高于未經(jīng)硒化的相應(yīng)化合物。目前正在進(jìn)行臨床研究的代表性藥物，如作為抗炎、抗氧化藥物依布硒林(Ebselen) (Schewe T. Gen. Pharmacol-Vasc.S.，1995，26 (6)，1153-1169; Azad G K，Balkrishna S J, Sathish N，et al.Biochem. Pharmacol. , 2012, 83 (2)，296-303)和高效抗病毒、抗腫瘤藥物砸唑咲喃(selenazofurin)(Franchetti P， Cappellacci L, Grifantini M, et al. InosineMonophosphate Dehydrogenase, Chapter 11, pp 212 - 230，ACS Symposium Series,Vol. 839，2003-03-03. ; Sidwell R ff, Huffman J H, Call E ff, et al. Anti. Res.,1986，6 (6), 343-353)。利用硒獨(dú)特的化學(xué)和生物學(xué)性質(zhì)來開發(fā)新的治療藥物已越來越弓丨起科學(xué)家們的關(guān)注，合成生物活性高且毒性低的有機(jī)硒化合物仍舊是目前藥物研究的一大熱點(diǎn)(Ninomiya M, Garud D R, Koketsu M, et al. Coordin. Chem. Rev. , 2011, 255(23-24), 2968-2990; Plano D, Ibanez E, Palop J A, et al. Struct. Chem. , 2011,22 (6)，1233-1240; Terazawa R, Garud D R, Hamada N，et al. Bioorg. Med. Chem.,2010，18 (19)，7001-7008; Bijian K，Zhang Z-ff, Xu B, et al. Eur. J. Med. Chem.,2012，48，143-152)。
綜上所述，隨著有機(jī)金屬抗癌化合物的設(shè)計(jì)合成及新藥物作用靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)，為藥物化學(xué)家開發(fā)具有自主知識產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新藥物奠定理論基礎(chǔ)；隨著近幾年來喹唑啉類化合物研究的深入，設(shè)計(jì)并合成出了多個(gè)系列新型喹唑啉類化合物，其中不乏表現(xiàn)出良好EGFR抑制活性的，有進(jìn)一步深入研究的價(jià)值?；卩蜻h(huán)上4-位取代基的多變性和含硒化合物的多機(jī)制、多靶點(diǎn)抗癌作用，合成了一類二喹唑啉二硒醚類新化合物，發(fā)展具有自主知識產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新抗癌藥物。

發(fā)明內(nèi)容
一種用于抗腫瘤的藥物，其特征是這種藥物是二喹唑啉二硒醚類化合物，由下列通式(I)表示的化合物
權(quán)利要求
1.一種用于抗腫瘤的藥物，其特征是這種藥物是二喹唑啉二硒醚類化合物，由下列通式(I)表示的化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種用于抗腫瘤的藥物，其化合物的通式(I)中RpR4和R5均為氫，R2和R3選自C1-6烷基、C1-6烷氧基。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種用于抗腫瘤的藥物，其化合物的通式(I)中RpR3和R5均為氫，R2和R4選自齒原子。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種用于抗腫瘤的藥物，其化合物的通式(I)中R5為甲基，R1^ R2> R3和R4選自鹵原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種用于抗腫瘤的藥物，其化合物的通式(I)中R2和R3選自甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、正戍氧基、異戍氧基、叔戍氧基、新戍氧基。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種用于抗腫瘤的藥物，其化合物的通式(I)中R2和R4選自氟、氯、溴、碘原子。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種用于抗腫瘤的藥物，其化合物的通式(I)中R1和R4為氫，R2和R3選自甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、異戍氧基、叔戍氧基、新戍氧基。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種用于抗腫瘤的藥物，其特征是部分合成的化合物如下 a.1,2-二(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)二硒醚， b.I, 2- 二(6，7- 二乙氧基喹唑啉-4-基)二硒醚， c.I, 2- 二(2-甲基-6，7- 二甲氧基喹唑啉-4-基)二硒醚， d.I, 2- 二(2-甲基-6，7- 二乙氧基喹唑啉-4-基)二硒醚， e.I, 2- 二(2-氯-6，7- 二甲氧基喹唑啉-4-基)二硒醚， f.I, 2- 二(2-氯-6，7- 二乙氧基喹唑啉-4-基)二硒醚， g.I, 2- 二(6-氯喹唑啉-4-基)二硒醚， h.I, 2- 二(6，8- 二氯喹唑啉-4-基)二硒醚， i.I, 2- 二(2-甲基-6-氯喹唑啉-4-基)二硒醚， j. I, 2- 二(2-甲基-6，8- 二氯喹唑啉-4-基)二硒醚， k. I, 2- 二(2-氯-6-氯喹唑啉-4-基)二硒醚，I.I, 2- 二(2-氯-6，8- 二氯喹唑啉-4-基)二硒醚， m. I, 2- 二(6_溴喹唑啉-4-基)二硒醚， η. I, 2- 二(6，8- 二溴喹唑啉-4-基)二硒醚， ο. I, 2- 二(2-甲基-6-溴喹唑啉-4-基)二硒醚， P. I, 2- 二(2-甲基-6，8- 二溴喹唑啉-4-基)二硒醚， q. I, 2- 二(2-氯-6-溴喹唑啉-4-基)二硒醚， r. I, 2- 二(2-氯-6，8- 二溴喹唑啉-4-基)二硒醚。
9.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種用于抗腫瘤藥物的制備方法，其特征在于以4-氯代喹唑啉、二硒化鈉或二硒化鉀或二硒化鋰為原料，以水、乙醇、異丙醇、無水乙醇H-二甲基甲酰胺、二氧六環(huán)、二甲亞砜或其混合物為溶劑，反應(yīng)合成在制備好的二硒化鈉或二硒化鉀或二硒化鋰的溶液中，20-120°C下分批加入4-氯代喹唑啉，回流反應(yīng)3-36h，冷卻，抽濾，得 棕紅色固體，用A 二甲基甲酰胺和水重結(jié)晶，得到桔黃色到棕紅色晶體，即為產(chǎn)品二喹唑啉二硒醚類化合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種用于抗腫瘤藥物，可為一種藥物組合物，其特征在于包含有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用途是作為治療和預(yù)防各種良性或惡性腫瘤。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種抗腫瘤藥物二喹唑啉二硒醚類化合物及制備方法和生物活性，是由下列通式表示的化合物及其制備方法。通式中R1、R2、R3、R4、R5如說明書中所定義。本發(fā)明介紹了以4-氯代喹唑啉、二硒化鈉或二硒化鉀或二硒化鋰為原料，以水、乙醇、異丙醇、無水乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、二氧六環(huán)、二甲亞砜或其混合物為溶劑，反應(yīng)合成二喹唑啉二硒醚類化合物。本發(fā)明化合物a、h對乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-435有增殖抑制效果，表現(xiàn)出良好的抗癌活性。
文檔編號A61P35/00GK102627614SQ20121008699
公開日2012年8月8日 申請日期2012年3月29日 優(yōu)先權(quán)日2012年3月29日
發(fā)明者劉剛, 劉春萍, 徐勝廣 申請人:魯東大學(xué)