包含瑞格列奈和二甲雙胍的雙層片及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種包含瑞格列奈和二甲雙胍的雙層片及其制備方法，其特征在于，包含含有瑞格列奈或其可藥用的鹽的第1層和含有二甲雙胍或其可藥用的鹽的第2層。
【專利說明】包含瑞格列奈和二甲雙胍的雙層片及其制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及包含瑞格列奈和二甲雙胍的雙層片，更具體地，本發(fā)明涉及一種降血 糖復(fù)合制劑，其為含有瑞格列奈及二甲雙胍的雙層片。更具體地，本發(fā)明涉及一種雙層片， 其為含有瑞格列奈及二甲雙胍的藥物組合物，兩種藥物的釋放互不干涉，施用于生物體內(nèi) 時，各藥物表現(xiàn)出的溶出模式表現(xiàn)出與各藥物單一制劑相似的溶出模式。此外，本發(fā)明涉及 一種雙層片，其特征在于，為含有瑞格列奈及二甲雙胍的雙層片，其包含濃甘油，以防止由 制備、保管、流通的外部原因引起的層間分離。

【背景技術(shù)】
[0002] 在糖尿病的治療中，作為口服降血糖劑，多數(shù)使用磺酰脲類藥物。然而，由于磺酰 脲類藥物的作用時間長且與血糖的狀態(tài)無關(guān)地促進(jìn)胰島素的分泌，因此低血糖發(fā)生頻率 高，在長時間用磺酰脲類藥物治療的情況下，β -細(xì)胞對藥劑的反應(yīng)變得遲鈍，反之，高濃度 的磺酰脲類妨礙胰島素的生物合成。
[0003] 作為彌補(bǔ)如上所述的磺酰脲類藥物的缺點(diǎn)的藥物，瑞格列奈作為格列奈 (Meglitinide)類的藥物，與磺酰脲類藥物相比，其作用持續(xù)時間短，較少刺激β -細(xì)胞，因 此低血糖、體重增加的副作用少。由于瑞格列奈的主要排泄途徑不是腎臟排泄，而是膽汁排 泄，因此腎臟異常患者也能夠安全使用。
[0004] 二甲雙胍（1，1-dimethylbiguanide hydrochloride)作為用于糖尿病患者的首選 治療劑的藥物，其是抑制肝的葡萄糖合成、改善末梢組織的抗胰島素性的雙胍類藥物。
[0005] 另一方面，在UKPDS49中顯示出如下結(jié)果：隨著糖尿病進(jìn)展，僅靠磺酰脲類、二甲 雙胍或胰島素的單一療法就難以控制血糖，糖尿病診斷3年后50%的患者、9年后75%的患 者需要聯(lián)合療法（The Journal of the American Medical Association, 281 (21)，2005-12)。 此外，據(jù)悉如果合理聯(lián)合使用口服藥物，則不僅可以降低額外的胰島素注射反復(fù)施 用的必要性，還可以將糖化血紅蛋白保持為低狀態(tài)，從而有助于預(yù)防血管綜合癥。 (Diabetologia2003:46(suppl1))
[0006] 特別是，關(guān)于如上所述的聯(lián)合療法，有如下的研究結(jié)果：可以將具有胰島素分泌促 進(jìn)機(jī)制的同時比磺酰脲類胰腺刺激少的瑞格列奈和降低抗胰島素性并作為糖尿病首選藥 物而廣泛使用的二甲雙胍的各成分所具有的效果以一個劑型實(shí)現(xiàn)，與瑞格列奈和二甲雙胍 各自單獨(dú)施用相比，當(dāng)將作為2型糖尿病治療劑的首選藥物而廣泛使用的二甲雙胍與瑞格 列奈并用時，顯著降低空腹血糖（FPG)和糖化血紅蛋白。（Diabetes Care. 1999:22:119? 124)
[0007] 根據(jù)如上所述研究結(jié)果，在美國專利第6677358號中，雖然公開了包含二甲雙胍 及瑞格列奈的藥物組合物，但在該文獻(xiàn)中只公開了通過并用上述兩種藥物而獲得的藥理效 果，而沒有公開具體的藥物劑型。
[0008] 在國際申請公開公報(bào)W02008/037807號中，公開了包含二甲雙胍及瑞格列奈的藥 物組合物，在該文獻(xiàn)中，公開了在制備包含瑞格列奈的預(yù)制劑（pre-formulation)后，將其 與二甲雙胍顆?；旌喜浩姆椒?，此時，教導(dǎo)了包含瑞格列奈的預(yù)制劑的相對濕度應(yīng)當(dāng) 保持為小于25%。
[0009] 然而，在制備2種成分類的復(fù)合制劑時，另行制備含有特定成分的預(yù)制劑，并將其 相對濕度保持為特定數(shù)值以下，這在實(shí)際制備工藝中并不可取，因此，在制備工藝中存在對 無需特別考慮如上所述的濕度就能夠制備的新的制備方法的需求。
[0010] 現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)
[0011] 專利文獻(xiàn)
[0012] 專利文獻(xiàn)0001 :美國專利第6677358號
[0013] 專利文獻(xiàn)0002 :國際申請公開W02008/037807號


【發(fā)明內(nèi)容】

[0014] 所要解決的課題
[0015] 由此，本發(fā)明所要解決的課題在于，以包含瑞格列奈和二甲雙胍的藥物組合物來 提供不同于以往技術(shù)、無需特別考慮制備工藝中的濕度就能夠制備的雙層片及其制備方 法。
[0016] 此外，本發(fā)明所要解決的課題在于，在將瑞格列奈和二甲雙胍構(gòu)成為雙層片的情 況下，由于得到制備、保管及流通中容易發(fā)生層間分離的知識，因此作為能夠防止像這樣的 層間分離的方法，提供包含濃甘油的新穎的雙層片及其制備方法。
[0017] 課題的解決方法
[0018] 作為用于解決上述課題的方法，本發(fā)明提供如下技術(shù)解決原理。
[0019] 提供一種雙層片，其特征在于，包含：含有瑞格列奈或其可藥用的鹽的第1層；和 含有二甲雙胍或其可藥用的鹽的第2層。
[0020] 提供涉及上述雙層片的雙層片，其特征在于，上述第1層或上述第2層包含濃甘油 作為層間分離防止劑。
[0021] 提供涉及上述雙層片的雙層片，其特征在于，上述第1層包含濃甘油。
[0022] 提供一種雙層片的制備方法，該雙層片的特征在于，包含含有瑞格列奈的第1層 及含有二甲雙胍的第2層，該制備方法的特征在于，包括 ：
[0023] (a)步驟，制備構(gòu)成含有瑞格列奈的第1層的顆粒；
[0024] (b)步驟，制備構(gòu)成含有二甲雙胍的第2層的顆粒；
[0025] (c)步驟，將構(gòu)成上述第2層的顆粒壓片；及
[0026] (d)步驟，在由上述（c)步驟中壓片的片劑上放入構(gòu)成第1層的顆粒來壓片為雙層 片，
[0027] 在雙層片的制備方法中，上述第1層或第2層包含濃甘油。
[0028] 發(fā)明效果
[0029] 根據(jù)本發(fā)明，作為包含瑞格列奈及二甲雙胍的藥物組合物，其不用另行考慮制備 工藝中的濕度就能夠制備與各自單一成分的溶出模式類似的雙層片，特別是，實(shí)現(xiàn)防止在 瑞格列奈及二甲雙胍的雙層片中容易出現(xiàn)的層間分離現(xiàn)象的效果。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0030] 圖1表示根據(jù)本發(fā)明的雙層片的概略結(jié)構(gòu)。
[0031] 圖2表示在根據(jù)本發(fā)明的雙層片中，瑞格列奈的溶出實(shí)驗(yàn)結(jié)果。
[0032] 圖3表示在根據(jù)本發(fā)明的雙層片中，二甲雙胍的溶出實(shí)驗(yàn)結(jié)果。

【具體實(shí)施方式】
[0033] 根據(jù)本發(fā)明的雙層片，其特征在于，在第1層中含有瑞格列奈或其可藥用的鹽，在 第2層中含有二甲雙胍或其可藥用的鹽。以下，具體說明構(gòu)成本發(fā)明的雙層片的各成分的 特性及種類。
[0034] -第 1 層
[0035] 根據(jù)本發(fā)明的雙層片的第1層可以含有瑞格列奈或其可藥用的鹽。第1層可以以 含有瑞格列奈的顆粒來制備，在制備結(jié)合液后，將瑞格列奈和堿性添加劑、層間分離防止劑 溶解于結(jié)合液中，另行混合可藥用的賦形劑，用結(jié)合液攪拌并干燥，用目篩過篩而制備濕顆 粒后，后混合可藥用的賦形劑并制備顆粒。
[0036] 根據(jù)本發(fā)明的上述堿性賦形劑的具體例子可以舉出：如NaHC03、CaC0 3、MgC03、 ΚΗ2Ρ04、Κ2ΗΡ03、三堿基磷酸鈣等堿性無機(jī)物、精氨酸、賴氨酸、組氨酸、葡甲胺、硅酸鋁鎂、偏 硅酸鋁鎂、它們的鹽及它們的混合物，優(yōu)選為NaHC0 3、CaC03、MgC03及其混合物，但不局限于 此。
[0037] 借助上述堿性添加劑的存在，可以提高作為難溶性藥物的瑞格列奈的溶解度，最 終可以提商瑞格列奈的生物體利用率。
[0038] 結(jié)合液可以將可藥用的結(jié)合劑溶于精制水中來制備，雖然不限定結(jié)合劑的種類， 但可以是選自由聚維酮K30、泊洛沙姆407、褐藻酸、褐藻酸鈉、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維 素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、明膠、淀粉及預(yù)明膠化 (預(yù)膠化）淀粉組成的組中的1種以上的化合物。
[0039] 特別地，作為本發(fā)明的特征結(jié)構(gòu)，在第1層中可以包含濃甘油，依據(jù)本發(fā)明人的研 究，得到在由瑞格列奈及二甲雙胍構(gòu)成雙層片的情況下容易發(fā)生層間分離現(xiàn)象的知識，從 而了解到需要用于防止該現(xiàn)象的其他方法。由此，在向第1層添加濃甘油的情況下，得到在 無需特別的其他額外考慮，例如，制備工藝中的濕度的情況下，也能夠防止雙層片的層間分 離現(xiàn)象的知識。
[0040] 此外，作為為了制備第1層的顆粒所需的藥用賦形劑，可以例舉無水磷酸氫鈣、微 晶纖維素、預(yù)明膠化淀粉、氧化鐵紅，但不局限于此。此外，在第1層中可以混合可藥用的 崩解劑及潤滑劑及任意的其他賦形劑，上述崩解劑可以是選自由褐藻酸、褐藻酸鈉、羧甲基 纖維素鈉、微晶纖維素、粉末狀纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、預(yù)明膠化（預(yù)膠 化）淀粉、羥基乙酸淀粉鈉及淀粉組成的組中的1種以上的化合物，上述潤滑劑可以是選自 由硬脂酸鈣、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕櫚酸甘油酯、硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉、硬脂酰富馬 酸鈉、硬脂酸鋅、硬脂酸、硬化植物油、聚乙二醇、苯甲酸鈉及滑石組成的組中的1種以上的 化合物。但是，不局限于此。此外，上述其他賦形劑和輔助劑可以是稀釋劑、著色劑、防粘著 劑或它們的混合物，但不局限于此。
[0041] 此外，為了改善瑞格列奈的難溶性性質(zhì)，在第1層中可以進(jìn)一步包含表面活性劑。 表面活性劑能夠改善水性顆?；嚎s后能夠使片劑的排出容易、能夠促進(jìn)藥理活性成分 的溶解加速化。作為能夠使用的表面活性劑的代表例子，可以例舉月桂基硫酸鈉、泊洛沙 姆、聚山梨酯及它們的混合物，特別地，優(yōu)選泊洛沙姆，但不局限于此。作為本發(fā)明的實(shí)施 例，上述表面活性劑優(yōu)選只存在于瑞格列奈層中以提高穩(wěn)定性，但不局限于此。
[0042] 作為優(yōu)選的實(shí)施例，在上述第1層中，以第1層的重量為基準(zhǔn)，可以含有：（a)約 0. 25至約1重量％、更優(yōu)選為1重量％的瑞格列奈；(b)約0. 5至約3重量％的堿性添加 劑；（c)約0. 5至約3重量％的層間分離防止劑；（d)約80至99. 5重量％的稀釋劑；（e)約 0. 5至5重量％的結(jié)合劑；（f)約5至15重量％的崩解劑；（g)約0. 5至約3重量％的潤滑 齊U ;及（h)0. 1重量％以下、更優(yōu)選為約0.05至約0. 1重量％的著色劑。
[0043] -第 2 層
[0044] 根據(jù)本發(fā)明的雙層片的第2層含有二甲雙胍。例如，可以用將聚維酮K30溶于乙 醇和水中的結(jié)合液對二甲雙胍進(jìn)行攪拌并干燥，用目篩過篩而制備濕顆粒后，放入硬脂酸 鎂并混合來制備。此外，在第2層中可以任意包含稀釋劑及任意其他賦形劑和輔助劑，崩解 劑有羥丙基纖維素、交聯(lián)聚維酮、淀粉葡糖酸鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉等，可以從通常使用 的崩解劑中適當(dāng)選擇。此外，上述潤滑劑有硬脂酸鎂、硬脂酰富馬酸鈉、滑石、甘油脂肪酸酯 類、甘油二山崳酸酯等，可以從通常使用的潤滑劑中適當(dāng)選擇。
[0045] 特別是，在本發(fā)明的第2層中，可以含有濃甘油作為層間分離防止劑。依據(jù)本發(fā)明 人的研究，得到在由瑞格列奈及二甲雙胍構(gòu)成雙層片的情況下容易發(fā)生層間分離現(xiàn)象的知 識，從而了解到需要用于防止該現(xiàn)象的其他方法。由此，在向第2層添加濃甘油的情況中， 得到在無需特別的其他額外考慮，例如，制備工藝中的濕度的情況下，也能夠防止雙層片的 層間分離現(xiàn)象的知識。
[0046] S卩，在本發(fā)明中，可以將濃甘油包含于第1層及/或第2層中，由此，能夠有效防止 由瑞格列奈及二甲雙胍構(gòu)成的雙層片的層間分離。
[0047] 作為優(yōu)選的實(shí)施例，在第2層中，以第2層的重量為基準(zhǔn)，可以含有：45?98重 量％的二甲雙胍；約〇. 5?3重量％的層間分離防止劑；約2至55重量％的如稀釋劑、崩解 劑那樣的用于制備顆粒的成分；約〇. 5至3重量％的潤滑劑。
[0048]-雙層片壓片
[0049] 根據(jù)本發(fā)明的雙層片為將包含瑞格列奈或其可藥用的鹽的顆粒作為第1層、將包 含二甲雙胍或其可藥用的鹽的顆粒作為第2層的雙層片，其特征在于，使用濃甘油作為層 間分離防止劑使第1層和第2層不發(fā)生分離。特別是，由于第1層中包含的堿性添加劑及濃 甘油，因此能夠在提高穩(wěn)定性的同時實(shí)現(xiàn)優(yōu)異的溶出模式，從而獲得防止層間分離的效果。
[0050] 根據(jù)本發(fā)明的雙層片可以以如下步驟制備：
[0051] (a)步驟，制備構(gòu)成含有瑞格列奈的第1層的顆粒；
[0052] (b)步驟，制備構(gòu)成含有二甲雙胍的第2層的顆粒；
[0053] (c)的步驟，將構(gòu)成上述第2層的顆粒壓片；及
[0054] (d)步驟，在上述（c)步驟中壓片的片劑上放入構(gòu)成第1層的顆粒來壓片為雙層 片。
[0055] 特別地，本發(fā)明的特征在于，在上述第（a)步驟或（b)步驟中包含濃甘油。
[0056] 在根據(jù)本發(fā)明的雙層片的制備中使用的各種工藝可以依據(jù)常規(guī)工藝來進(jìn)行。
[0057] 以下，依據(jù)下述實(shí)施例來進(jìn)一步詳細(xì)說明本發(fā)明。但，下述實(shí)施例只用于例示本發(fā) 明，本發(fā)明不局限于這些實(shí)施例。
[0058] 實(shí)施例1
[0059] 包含瑞格列奈的顆粒的制備
[0060] 為了制備包含瑞格列奈的顆粒，以如下述表1所示的組成來準(zhǔn)備將聚維酮K30和 泊洛沙姆407溶于水的結(jié)合液。將瑞格列奈、葡甲胺、濃甘油溶解于該結(jié)合液中。另行混合 無水磷酸氫鈣、微晶纖維素、預(yù)明膠化淀粉、氧化鐵紅，用溶解有瑞格列奈的混合物對其進(jìn) 行攪拌并干燥，用目篩過篩而制備濕顆粒后，放入交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂并混合， 從而制備瑞格列奈顆粒。
[0061] 包含二甲雙胍鹽酸鹽的顆粒的制備
[0062] 以如下述表1所示的組成，用將聚維酮K30溶于乙醇和水的結(jié)合液對二甲雙胍鹽 酸鹽進(jìn)行攪拌并干燥，用目篩過篩而制備濕顆粒后，放入硬脂酸鎂并混合，從而制備二甲雙 胍鹽酸鹽顆粒。
[0063] 使用雙層片壓片機(jī)，將二甲雙胍鹽酸鹽顆粒作為第2層、將瑞格列奈顆粒層作為 第1層來壓片雙層片，從而完成了 2mg當(dāng)量的瑞格列奈和500mg當(dāng)量的二甲雙胍鹽酸鹽的 雙層片復(fù)合制劑。
[0064]【表1】
[0065]

【權(quán)利要求】
1. 一種雙層片，其特征在于，包含： 含有瑞格列奈或其可藥用的鹽的第1層；和 含有二甲雙胍或其可藥用的鹽的第2層。
2. 如權(quán)利要求1所述的雙層片，其特征在于，所述第1層或所述第2層包含濃甘油作為 層間分離防止劑。
3. 如權(quán)利要求2所述的雙層片，其特征在于，所述第1層包含濃甘油。
4. 一種雙層片的制備方法，所述雙層片的特征在于，包含含有瑞格列奈的第1層及含 有二甲雙胍的第2層，所述制備方法的特征在于，包括 ： (a) 步驟，制備構(gòu)成含有瑞格列奈的第1層的顆粒； (b) 步驟，制備構(gòu)成含有二甲雙胍的第2層的顆粒； (c) 步驟，將構(gòu)成上述第2層的顆粒壓片；及 (d) 步驟，在由上述（c)步驟中壓片的片劑上放入構(gòu)成第1層的顆粒來壓片為雙層片， 在所述雙層片的制備方法中，所述第1層或第2層包含濃甘油。
【文檔編號】A61K9/20GK104208032SQ201410236348
【公開日】2014年12月17日 申請日期:2014年5月29日 優(yōu)先權(quán)日:2013年5月29日
【發(fā)明者】金相基, 崔正鉉, 樸贊艾, 申桓守 申請人:多林生物技術(shù)株式會社