專利名稱：一種制備瑞格列奈的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種成本低且適合工業(yè)化生產(chǎn)的制備瑞格列奈的方法。
背景技術(shù)：
瑞格列奈的化學(xué)名為S(+)-2-乙氧基-4-[N-{1-(2-哌啶基苯基)-3-甲基-1-丁基}氨基羰基甲基]苯甲酸，是一種新型的口服降糖藥物，能促進(jìn)胰島素分泌，具有吸收快、作用時(shí)間短的特點(diǎn)，可在II型糖尿病患者中模擬生理性胰島素分泌，有效控制餐后高血糖，有較高的蛋白結(jié)合率，不會(huì)在組織中蓄積，安全性良好。瑞格列奈既可以作為一線抗糖尿病藥物單獨(dú)使用，也可以與其他降糖藥聯(lián)合應(yīng)用增加療效，為II型糖尿病的治療提供一種新的手段。
多種文獻(xiàn)報(bào)道了瑞格列奈的合成，其路線主要是以式(II)化合物與式(VI)化合物縮合得到化合物(VII)，再經(jīng)水解得到產(chǎn)物(I)，其工藝流程如下
在各種文獻(xiàn)報(bào)道(如US5312924、US2005/0107614或CN1571769)中，研究人員主要是針對(duì)式(II)與式(VI)的縮合工藝進(jìn)行了研究，以提高收率，降低成本。但不可否認(rèn)的是，在其使用的重要中間體(VI)的合成中，如文獻(xiàn)CN1800139中所報(bào)道，反應(yīng)中需使用超強(qiáng)堿正丁基鋰，且在-80℃下進(jìn)行；在文獻(xiàn)CN1500772報(bào)道中，反應(yīng)中需使用超強(qiáng)堿鈉氫，且有一反應(yīng)需在高溫150℃下進(jìn)行；在文獻(xiàn)US2004249188報(bào)道中，反應(yīng)需使用劇毒品氰化鈉；在文獻(xiàn)Organic Process ResearchDevelopment，6(2)，184-186，2002報(bào)道中，反應(yīng)中需使用正丁基鋰、DMPU等危險(xiǎn)且昂貴的試劑；在文獻(xiàn)WO2001035900報(bào)道中，反應(yīng)中需使用二異丙基氨基鋰、DMPU等危險(xiǎn)且昂貴的試劑，上述種種方法，不可避免的增加了中間體(VI)的工業(yè)化生產(chǎn)的難度和危險(xiǎn)性，增加了成本，從而增加了瑞格列奈生產(chǎn)的成本和危險(xiǎn)性。
因此開發(fā)一條能解決上述難題的工藝路線具有重要的意義和價(jià)值。本發(fā)明提供了一條新的制備瑞格列奈的工藝路線，即首先將式(II)化合物與丙二酸二甲酯發(fā)生親核反應(yīng)，然后與易得的中間體4-碘水楊酸酯(由4-氨基水楊酸二步反應(yīng)即可得到)縮合，最后經(jīng)水解，脫羧制得成品，它具有高效、低毒、低危險(xiǎn)，操作簡(jiǎn)單等優(yōu)點(diǎn)，是一條具有很好工業(yè)化前景的工藝路線。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種制備瑞格列奈的方法，所述方法包括1)在堿存在下，使式(II)所示的(S)-胺與丙二酸二甲酯反應(yīng)得式(III)所示化合物，
2)在堿存在下，使式(III)所示化合物與式(IV)所示化合物反應(yīng)， 式中，R代表選自甲基、乙基、叔丁基或芐基的保護(hù)基；3)式(V)所示化合物在堿存在下水解，在酸存在下脫羧制得瑞格列奈。
本發(fā)明的目的是由以下技術(shù)方案進(jìn)一步達(dá)到的，上述制備瑞格列奈的方法，其特點(diǎn)是在步驟1)、2)、3)中所用的堿選自有機(jī)堿或無機(jī)堿，其中有機(jī)堿選自甲醇鈉、乙醇鈉或叔丁醇鉀；無機(jī)堿選自碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉或氫氧化鉀。
本發(fā)明的目的是由以下技術(shù)方案進(jìn)一步達(dá)到的，上述制備瑞格列奈的方法，其特點(diǎn)在步驟3)中所用的酸選自鹽酸、硫酸、硝酸或三氟乙酸。
具體實(shí)施例方式
為了更詳細(xì)地說明本發(fā)明，給出下述制備實(shí)例。但本發(fā)明的范圍并非限定于此。
實(shí)施例一(S)-3-(4-甲基-2-(2-(哌啶-1-基)苯基)戊-2-基氨基)-3-氧丙酸甲酯的制備將(S)-3-甲基-2(2-哌啶基苯基)-1-丁胺(12克、0.049摩爾)溶于120毫升甲醇中，攪拌下加入無水碳酸鉀(25克)，丙二酸二甲酯(20克、0.15摩爾)，回流反應(yīng)6小時(shí)，趁熱過濾除去固體，母液濃縮干，加乙酸乙酯/正己烷(1∶5)攪拌析晶，過濾，得白色固體12.5克。MP82-84℃。
實(shí)施例二2-乙氧基-4-(3-甲氧基-1-((S)-4-甲基-2-(2-(哌啶-1-基)苯基-2-氨基)-1，3-二氧丙烷-2-基)苯甲酸乙酯的制備將上步中間體(10克、0.029摩爾，實(shí)施例一制備)溶于100毫升無水乙醇中，加入乙醇鈉(10克、0.147摩爾)，冰鹽浴冷卻下(-5℃-0℃)，滴加化合物4-碘-2-乙氧基苯甲酸乙酯(8.8克、0.03摩爾)溶于50毫升的無水乙醇溶液，一小時(shí)加完，室溫反應(yīng)2小時(shí)，濃縮干，加水100毫升，乙酸乙酯(50毫升×3)提取，飽和鹽水洗滌，干燥，過濾，濃縮干得固體，用乙酸乙酯∶正己烷＝1∶8重結(jié)晶得中間體(7)12.3克。
實(shí)施例三S(+)-2-乙氧基-4-[N-{1-(2-哌啶基苯基)-3-甲基-1-丁基}氨基羰基甲基]苯甲酸的制備將上步中間體(12克、0.0235摩爾，實(shí)施例二制備)溶于120毫升甲醇中，加水40毫升，氫氧化鈉6克(0.15摩爾)攪拌回流反應(yīng)3小時(shí)，濃縮除去大部分溶劑，加濃鹽酸13.5毫升，緩慢加熱至80度以上直至有氣泡冒出，再升溫至100℃，保溫反應(yīng)30分鐘，加入水120毫升，攪拌，調(diào)PH＝4，冷卻，過濾，水洗得目標(biāo)化合物即瑞格列奈9.6克。
權(quán)利要求
1.一種制備式(I)所示瑞格列奈的方法 所述方法包括1)在堿存在下，使式(II)所示的(S)-胺與丙二酸二甲酯反應(yīng)得式(III)所示化合物， 2)在堿存在下，使式(III)所示化合物與式(IV)所示化合物反應(yīng)， 其中，R代表選自甲基、乙基、叔丁基或芐基的保護(hù)基；3)式(V)所示化合物在堿存在下水解，在酸存在下脫羧制得式(I)的瑞格列奈。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的堿選自有機(jī)堿或無機(jī)堿。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述方法，其特征在于所述的有機(jī)堿選自甲醇鈉、乙醇鈉或叔丁醇鉀。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述方法，其特征在于所述的無機(jī)堿選自碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉或氫氧化鉀。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于在3)中所用的酸選自鹽酸、硫酸、硝酸或三氟乙酸。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備瑞格列奈的方法，本方法與其他方法相比，具有高效，低毒，安全，操作簡(jiǎn)單，原料易得且價(jià)格便宜的特點(diǎn)，是一條適合工業(yè)化生產(chǎn)的工藝路線。
文檔編號(hào)C07D295/00GK101050206SQ20071010383
公開日2007年10月10日 申請(qǐng)日期2007年5月16日 優(yōu)先權(quán)日2007年5月16日
發(fā)明者鐘慧娟 申請(qǐng)人:江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司