3-羧酸四氫異喹啉衍生物在制備治療多巴胺能神經(jīng)疾病藥物中的應(yīng)用的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了3-羧酸四氫異喹啉衍生物在制備治療多巴胺能神經(jīng)疾病藥物中的應(yīng)用。3-羧酸四氫異喹啉衍生物可以從貓豆植物中分離得到，也可以通過(guò)氨基酸前體苯丙氨酸、酪氨酸，或左旋多巴與對(duì)應(yīng)的醛或酮類(lèi)通過(guò)Pictet-Spengler縮合化學(xué)合成。通過(guò)大鼠動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，表明該類(lèi)衍生物成分與左旋多巴成分組合給藥時(shí)，能夠顯著提高左旋多巴在血、腦組織中藥物濃度，因此提高了左旋多巴生物利用度。此外，該類(lèi)衍生物成分顯著抑制了嗎啡誘導(dǎo)的大鼠高自發(fā)運(yùn)動(dòng)，并可透過(guò)血腦屏障，提示該類(lèi)成份可以調(diào)節(jié)多巴胺能神經(jīng)功能。本發(fā)明中3-羧酸四氫異喹啉衍生物可用于治療帕金森病、精神病等多巴胺能神經(jīng)疾病。
【專(zhuān)利說(shuō)明】3-羧酸四氫異喹啉衍生物在制備治療多巴胺能神經(jīng)疾病藥物中的應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種3-羧酸四氫異喹啉衍生物的應(yīng)用，更具體的說(shuō)，涉及3-羧酸四氫異喹啉衍生物在制備治療多巴胺能神經(jīng)疾病藥物中的應(yīng)用，屬生物醫(yī)藥領(lǐng)域。

【背景技術(shù)】
[0002]帕金森病是老年人中最常見(jiàn)的神經(jīng)變性疾病之一，在65歲以上老年人中發(fā)病率約為1.7 %，而80歲以上的發(fā)病率為2 %。目前全世界約有1800萬(wàn)人患這種病，我國(guó)約有170萬(wàn)患者。帕金森病主要病理變化表現(xiàn)為中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元進(jìn)行性變性、死亡，從而導(dǎo)致該部位神經(jīng)系統(tǒng)喪失其運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)功能，出現(xiàn)靜止性震顫、肌肉僵硬、運(yùn)動(dòng)遲緩和姿勢(shì)反射受:損等臨床癥狀，部分病人還伴有抑郁、認(rèn)知缺損等精神癥狀。其病因并未完全清楚，至今還沒(méi)有有效的手段可及早診斷帕金森病，其治療就更加困難，甚至還沒(méi)有方法可以延緩這一疾病的進(jìn)程。目前臨床治療藥物主要是左旋多巴(LD)及其復(fù)方制劑，如美多巴、息寧，其療效較為肯定。但由于LD單獨(dú)口服給藥時(shí)到達(dá)人腦中的有效劑量?jī)H約1%，長(zhǎng)期服用LD4-5年后會(huì)引起副作用，如嘔吐，不自主運(yùn)動(dòng)等異動(dòng)癥，以及遠(yuǎn)期的不良反應(yīng)如運(yùn)動(dòng)波動(dòng)，劑末現(xiàn)象、開(kāi)關(guān)現(xiàn)象，凍結(jié)現(xiàn)象。這主要與多巴胺能神經(jīng)的進(jìn)行性病變、LD的耐受和體內(nèi)含量起伏波動(dòng)等有關(guān)，使病情難以控制、最終甚至無(wú)藥可用。因此有效提高LD生物利用度、降低其副作用是治療帕金森病藥物開(kāi)發(fā)的重要途徑之一。
[0003]與多巴胺能神經(jīng)相關(guān)的疾病還包括多巴胺能神經(jīng)疾病為認(rèn)知損傷、泛化性焦慮癥、急性緊張病、社會(huì)恐怖癥、簡(jiǎn)單恐怖癥、月經(jīng)前煩躁癥、社交焦慮癥、成年人抑郁癥、飲食疾病、肥胖病、神經(jīng)性厭食癥、神經(jīng)性貪食癥、暴食癥、物質(zhì)濫用病、化學(xué)品依賴(lài)癥、尼古丁成癮、可卡因成癮、酒癮、安非他明成癮、萊希-尼亨綜合癥、神經(jīng)變性疾病、晚期黃體期綜合癥、嗜眠病、精神病狀發(fā)怒、排斥敏感、運(yùn)動(dòng)障礙、錐體外綜合癥、痙攣病、多動(dòng)腿綜合癥、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、睡眠相關(guān)的飲食疾病、夜間進(jìn)食綜合癥、糖尿病性神經(jīng)病變、纖維肉瘤綜合癥、慢性疲勞綜合癥、性功能障礙、早泄和雄性陽(yáng)萎等，這些疾病涉及的年齡層次較大，持續(xù)時(shí)間從幾周到幾年長(zhǎng)短不等，嚴(yán)重影響著患者的生理和心理健康。因此研究治療此類(lèi)多巴胺能神經(jīng)疾病的藥物具有重要意義。
[0004]豆科藜豆屬(Mucuna)植物廣泛分布于全球熱帶、亞熱帶地區(qū)，藜豆屬植物是提取左旋多巴的主要原料。在中國(guó)、印度等傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)應(yīng)用中，人們發(fā)現(xiàn)直接服用藜豆提取物會(huì)減低異動(dòng)癥發(fā)生率。Bala V.Manyama (Parkinsonism and Related Disorders, 2010, 458-465)和 Micaela Morelli (Neurotox.Res.，2009，111 - 122)課題組研究證明，大鼠長(zhǎng)期給藥藜豆提取物時(shí)異動(dòng)癥副作用顯著降低。Laxminarain Misra (Phytochemistry, 2004,2565-2567)報(bào)道，從藜豆中分離鑒定了四種3-羧酸四氫異喹啉類(lèi)成份。彭師奇(取代-四氫異喹啉-3-羧酸化合物、其制備方法及應(yīng)用，專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)?00710100029.7，201110118456.4，CN101200493 等)通過(guò)在(3S)-1, 2，3,4-四氫異喹啉 _3_ 羧酸的 2 位 N 上引入氨基酸殘基，制備得到一類(lèi)具有抗血栓活性的化合物。3-羧酸四氫異喹啉類(lèi)成份是一種簡(jiǎn)單的氨基酸類(lèi)，但對(duì)該類(lèi)成份的藥理活性、尤其是神經(jīng)藥理學(xué)活性方面的研究目前報(bào)道少見(jiàn)。發(fā)明人在對(duì)藜豆屬植物研究工作中，首次發(fā)現(xiàn)其中的3-羧酸四氫異喹啉成份可以增強(qiáng)左旋多巴生物利用度，顯著抑制嗎啡誘導(dǎo)的大鼠高自發(fā)運(yùn)動(dòng)，并可透過(guò)血腦屏障，提示該類(lèi)成份可以調(diào)節(jié)多巴胺能神經(jīng)功能，因而可用于治療帕金森病、精神病等多巴胺能神經(jīng)疾病。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明目的是提供了 3-羧酸四氫異喹啉衍生物的新用途，即在制備治療多巴胺能神經(jīng)疾病藥物中的應(yīng)用。
[0006]本發(fā)明的技術(shù)方案是:3_羧酸四氫異喹啉衍生物在制備治療多巴胺能神經(jīng)疾病藥物中的應(yīng)用。優(yōu)選的，所述3-羧酸四氫異喹啉衍生物具有如下化學(xué)結(jié)構(gòu):
[0007]

【權(quán)利要求】
1.3-羧酸四氫異喹啉衍生物在制備治療多巴胺能神經(jīng)疾病藥物中的應(yīng)用。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述3-羧酸四氫異喹啉衍生物結(jié)構(gòu)如式(I)所示:
其中，R1選自1-4個(gè)氫或羥基，包括選自氫，6-羥基，7-羥基，6，7-二羥基，或7，8-二羥基；R2、R3、R4和R5各自獨(dú)立地選自氫、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基、取代的雜芳基烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其特征在于，所述3-羧酸四氫異喹啉衍生物為(35)-3-羧基-6，7-二羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉，(3S)_1_甲基_3_羧基-6，7-二羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉，(3S)-1, 1-二甲基-3-羧基-6，7-二羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉，(3S)-1, 1-二甲基-3-羧基-7，8- 二羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉，1-芐基_3_羧基-6，7- 二羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉，1-甲基-1-苯基-3-羧基-6，7- 二羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉，(3S) -3-羧基-6-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉，或(3S) -3-羧基-1，2，3，4-四氫異喹啉。
4.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的應(yīng)用，其特征在于，所述3-羧酸四氫異喹啉衍生物為其立體異構(gòu)體，或?qū)τ钞悩?gòu)體，或藥學(xué)上可接受的鹽，或水合物，或藥物前體，或其中任一種的溶劑合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物為一種或一種以上3-羧酸四氫異喹啉衍生物與生理學(xué)上可接受的載體組成的藥物組合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述多巴胺能神經(jīng)疾病為帕金森病。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其特征在于，治療帕金森病的藥物為3-羧酸四氫異喹啉衍生物與多巴胺能藥物的組合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其特征在于，治療帕金森病的藥物為3-羧酸四氫異喹啉衍生物組成的藥物與多巴胺能藥物間隔2小時(shí)以?xún)?nèi)服用。
9.根據(jù)權(quán)利要求7或8所述的應(yīng)用，其特征在于，所述多巴胺能藥物為左旋多巴，或含有左旋多巴的復(fù)方制劑。
【文檔編號(hào)】A61K31/472GK104161758SQ201410312868
【公開(kāi)日】2014年11月26日 申請(qǐng)日期:2014年7月2日 優(yōu)先權(quán)日:2014年7月2日
【發(fā)明者】劉江云, 譚蓓蓓, 竇冕, 鄭龍?zhí)? 楊世林 申請(qǐng)人:蘇州大學(xué)