新的3,4-二氫-2h-異喹啉-1-酮和2,3-二氫-異吲哚-1-酮化合物的制作方法
【專利說明】新的3, 4-二氫-2H-異喹啉-1-酮和2, 3-二氫-異吲 哚-1-酮化合物
[0001] 本發(fā)明涉及可用于在哺乳動(dòng)物中治療或預(yù)防的有機(jī)化合物,并特別地涉及用于治 療或預(yù)防慢性腎病，充血性心力衰竭，高血壓，原發(fā)性醛固酮癥和庫(kù)欣綜合征的醛固酮合酶 抑制劑。
[0002] 本發(fā)明提供新的式⑴的化合物，
[0003]
[0004] 其.丨.
[0005] R1,R2,R3和R4獨(dú)立地選自H,烷基和環(huán)烷基；
[0006]R5,R7和R9獨(dú)立地選自H或烷基；
[0007] R8和R11-起形成-CH2-CH2-;
[0008]R1。是H或R1Q和R11-起形成-(CH2)w-;
[0009] 或R6和R9-起形成-CH2-,R8是H:并且R113和R11-起形成-CH: 2-;
[0010]A是-C(0)-或-S(0)2-；
[0011] B是-c-或-N-;
[0012]R12是環(huán)烷基或取代的雜芳基，其中取代的雜芳基被一至三個(gè)獨(dú)立地選自以下的取 代基取代：.H，烷基，環(huán)烷基，羥基，烷氧基，氛基和鹵素；
[0013]尺13是#素，氰基，烷氧基或自代烷氧基；
[0014]R1_是H，?；颦h(huán)銳基；
[0015] R1；5是H,烷基，環(huán)烷基或鹵素；
[0016]m，n和p獨(dú)立地選自零和1 ;
[0017] w是 1,2 或 3;
[0018] 及其藥用鹽。
[0019] 本文中發(fā)明人描述醛固酮合酶的抑制劑，其具有保護(hù)使不受由絕對(duì)或相對(duì)過量的 醛固酮導(dǎo)致的器官/組織損害的潛能。高血壓侵襲發(fā)達(dá)國(guó)家中約20%的成人人口。在60 歲以上的人群中，該百分比升高至高于60%。高血壓患者顯示升高的其他生理學(xué)上并發(fā) 癥的風(fēng)險(xiǎn)，所述并發(fā)癥包括卒中，心肌梗死，心房纖維性顫動(dòng)，心力衰竭，外周血管病和腎損 傷。腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)是這樣一種途徑，其已關(guān)聯(lián)于高血壓，體積和鹽分平衡，并 且新近關(guān)聯(lián)于在心力衰竭或腎病的晚期階段直接貢獻(xiàn)于末梢器官損害。ACE抑制劑和血管 緊張素受體阻斷劑（ARB)被成功用于提高患者生命的持續(xù)時(shí)間和質(zhì)量。這些藥物沒有產(chǎn)生 最大的保護(hù)。在較大數(shù)量的患者中，ACE和ARB導(dǎo)致所謂的醛固酮突破，即這樣一種現(xiàn)象， 其中醛固酮水平在首先初始下降后，返回病理水平。已經(jīng)顯示不適宜地升高的醛固酮水平 (涉及鹽分?jǐn)z入/水平）的有害結(jié)果可以通過用鹽皮質(zhì)激素受體拮抗物的醛固酮阻斷而最 小化。預(yù)期醛固酮合成的直接抑制提供甚至更好的保護(hù)，因?yàn)槠溥€將減少醛固酮的非基因 組影響。
[0020] 醛固酮對(duì)Na/K輸送的影響導(dǎo)致增加的鈉和水的重吸收和腎臟中鉀的分泌?？傮w 上這導(dǎo)致增加的血量和因而增加的血壓。在其在調(diào)節(jié)腎鈉重吸收中的作用以外，醛固酮可 以對(duì)腎臟，心臟和血管系統(tǒng)，特別是在"高鈉"情況下施加有害影響。已經(jīng)顯示：在這種情況 下，醛固酮導(dǎo)致增加的氧化應(yīng)激，其最終可能貢獻(xiàn)于器官損害。醛固酮注入到危及腎的安全 的大鼠（通過高鹽分處理或通過單側(cè)腎切除術(shù)）中誘導(dǎo)對(duì)腎臟的廣泛損傷，包括腎小球擴(kuò) 增，足細(xì)胞損傷，間質(zhì)性炎，腎小球膜細(xì)胞增殖和纖維化，其由蛋白尿反映。更特別地，醛固 酮顯示為增加腎臟中粘附分子ICAM-1的表達(dá)?？郯?1-1關(guān)鍵性包含于腎小球炎中。類似地， 醛固酮顯示為增加炎性細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素IL-lb和IL-6, MCP-1和骨橋蛋白的表達(dá)。 在細(xì)胞水平上，證明了在血管成纖維細(xì)胞中，醛固酮增加I型膠原mRNA的表達(dá)，所述I型膠 原mRNA是一種纖維化的介質(zhì)。醛固酮還刺激在大鼠腎小球膜細(xì)胞中的IV型膠原累積并誘 導(dǎo)在平滑肌細(xì)胞中的纖溶酶原激活物抑制劑-1 (PAI-1)表達(dá)。總之,醛固酮已經(jīng)作為腎損 害中涉及的關(guān)鍵激素出現(xiàn)。醛固酮在介導(dǎo)心血管風(fēng)險(xiǎn)中起到同樣重要的作用。
[0021] 存在以下的許多臨床前證據(jù)：在各種臨床前模型中MR-拮抗物（螺內(nèi)酯和依普利 酮）改善血壓，心臟和腎功能。
[0022] 近來臨床前研究凸顯了 CYP11B2對(duì)心血管和腎發(fā)病率和死亡率的重要貢獻(xiàn)。在慢 性腎病的大鼠模型（高血管緊張素II暴露；高鹽分和單腎切除術(shù)）中評(píng)價(jià)了 CYP11B2抑制 劑FAD286和MR拮抗物螺內(nèi)酯。血管緊張素II和高鹽分處理導(dǎo)致蛋白尿，氮血癥，腎血管 肥大，腎小球損傷，增加的PAI-1,和骨橋蛋白mRNA表達(dá)，以及腎小管間質(zhì)性纖維化。這兩種 藥物都預(yù)防這些腎影響并減弱心臟和主動(dòng)脈內(nèi)側(cè)肥大。用FAD286處理4周后，血漿醛固酮 降低，而螺內(nèi)酯在處理的4和8周增加醛固酮。類似地,僅螺內(nèi)酯而非FAD286在主動(dòng)脈和 心臟中升高血管緊張素II和鹽分刺激的PAI-lmRNA表達(dá)。在其他研究中，CYP11B2抑制劑 FAD286在具有試驗(yàn)性心力衰竭的大鼠中改善血壓和心血管功能和結(jié)構(gòu)。在相同的研究中， FAD286顯示為改善腎臟功能和形態(tài)。
[0023] 向患有原發(fā)性醛固酮癥的患者給藥口服活性的CYP11B2抑制劑，LCI699,導(dǎo)致以 下結(jié)論：其在患有原發(fā)性醛固酮癥的患者中有效地抑制CYP11B2,導(dǎo)致顯著更低的循環(huán)醛 固酮水平，并且其矯正低鉀血癥并溫和地降低血壓。對(duì)糖皮質(zhì)激素軸的影響與化合物的不 良選擇性和皮質(zhì)醇合成的潛在抑制一致。將這些數(shù)據(jù)一并考慮，支持CYP11B2抑制劑可以 降低不適宜地高的醛固酮水平的概念。獲得相對(duì)于CYP11B1的良好選擇性對(duì)于沒有對(duì)HPA 軸的不期望的副作用是重要的并將區(qū)別不同的CYP11B2抑制劑。
[0024] 根據(jù)式（I)的本發(fā)明的化合物是CYPB11B2的有效抑制劑，并且呈現(xiàn)提高的對(duì) CYP11B2(與CYP11B1相對(duì)）的選擇性以及提高的代謝穩(wěn)定性。
[0025] 本發(fā)明的目的是式（I)化合物和它們的上述鹽和酯以及它們作為治療活性物質(zhì) 的用途，用于制備所述化合物的方法，中間體，藥物組合物，含有所述化合物、它們的藥用鹽 或酯的藥物，所述化合物、鹽或酯用于治療或預(yù)防疾病的用途，特別是用于治療或預(yù)防慢性 腎病，充血性心力衰竭，高血壓，原發(fā)性醛固酮癥和庫(kù)欣綜合征的用途以及所述化合物、鹽 或酯用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防慢性腎病，充血性心力衰竭，高血壓， 原發(fā)性醛固酮癥和庫(kù)欣綜合征。
[0026] 術(shù)語"烷基"表示1至12個(gè)碳原子的單價(jià)直鏈或支鏈飽和烴基。在特別的實(shí)施方 案中，烷基具有1至7個(gè)碳原子，并且在更特別的實(shí)施方案中具有1至4個(gè)碳原子。烷基的 實(shí)例包括甲基，乙基，丙基和異丙基，正]基，異]基，仲]基，和。特別的銳基包括甲基，乙 基，丙基和異丙基。更特別的烷基是甲基。
[0027] 術(shù)語"環(huán)烷基"表示具有3至10個(gè)環(huán)碳原子的單價(jià)飽和單環(huán)烴基。在特別的實(shí)施 方案中，環(huán)烷基表示具有3至8個(gè)環(huán)碳原子的單價(jià)飽和單環(huán)烴基。環(huán)烷基的實(shí)例有環(huán)丙基， 環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基或環(huán)庚基。特別的環(huán)烷基是環(huán)丙基。
[0028]術(shù)語"鹵素"和"商代"在本文中可互換地使用，并且表示氟，氯，溴，或碘。特別的 鹵素是氯和氟。特別的鹵素是氯。
[0029] 術(shù)語"雜芳基"表示5至12個(gè)環(huán)原子的單價(jià)芳族雜環(huán)單環(huán)或雙環(huán)體系，包含1,2,3 或4個(gè)選自N, 0和S中的雜原子，剩余環(huán)原子是碳。雜芳基的實(shí)例包括吡咯基,呋喃基，噻 吩基,咪唑基，噁唑基，噻唑基,三唑基，噁二唑基，噻二唑基，四唑基,批啶基，批嗪基,B比 唑基,噠嗪基，嘧啶基,三嗪基，氮雜罩基，二氮雜罩基，異卩惡I噸基，苯并呋喃基，異噻唑基， 苯并噻吩基,吲哚基，異吲哚基，異苯并呋喃基，苯并咪唑難，苯并卩惡唑基，苯并異卩惡噸基， 苯并噻唑基,苯并異噻唑基，苯并fl惡二唑基,苯并噻二唑基，苯并三唑基,嘌呤基，喹啉基， 異喹啉基,喹唑啉基和喹喔啉基。特別的雜芳基是吡啶基。同樣特別的雜芳基是咪唑基，異 卩惡噸基，卩g唑基，吡唑基和嘧啶基。進(jìn)一步特別的雜芳基是吡啶基,咪唑基，異卩噸基和吡 唑基。
[0030] 術(shù)語"羥基"表示-OH基團(tuán)。
[0031] 術(shù)語〃藥用鹽〃是指保持游離堿或游離酸的生物有效性和性質(zhì)的那些鹽，它們不 是生物學(xué)上或其他方面不適宜的。所述鹽用無機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，特 別是鹽酸，以及有機(jī)酸如乙酸、丙酸、羥基乙酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬 酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對(duì)甲苯磺酸、水楊酸、N-乙酰 基半胱氨酸等形成。此外，這些鹽可以通過無機(jī)堿或有機(jī)堿向游離酸的加入制備。得自無 機(jī)堿的鹽包括，但是不限于，鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂鹽等。得自有機(jī)堿的鹽包括，但是不限于以 下物質(zhì)的鹽：伯、仲和叔胺，取代的胺，包括天然存在的取代的胺、環(huán)狀胺和堿性離子交換樹 月旨，如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、賴氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、 聚亞胺樹脂等。式（I)化合物的特別藥用鹽是鹽酸鹽、甲磺酸鹽和檸檬酸鹽。
[0032]〃藥用酯〃表示通式（I)的化合物可以在官能團(tuán)處衍生化以提供衍生物，其能夠體 內(nèi)轉(zhuǎn)化回母體化合物。這種化合物的實(shí)例包括生理上可接受的和易代謝的酯衍生物，如甲 氧基甲酯，甲硫基甲酯和新戊酰基氧基甲酯。此外,類似于易代謝的酯的、能夠在體內(nèi)產(chǎn)生 通式（I)母體化合物的、通式（I)化合物的生理上可接受的任何等同物均在本發(fā)明的范圍 內(nèi)。
[0033]術(shù)語"保護(hù)基"（PG)表示這樣的基團(tuán)：在合成化學(xué)中與之常規(guī)相關(guān)的含義中，選擇 性地封閉多官能化合物中的反應(yīng)性位點(diǎn)，使得化學(xué)反應(yīng)可以在另一未保護(hù)的反應(yīng)性位點(diǎn)選 擇性進(jìn)行。保護(hù)基可以在適當(dāng)?shù)臅r(shí)點(diǎn)除去。示例性的保護(hù)基為氨基-保護(hù)基，羧基-保護(hù)基 或羥基-保護(hù)基。特別的保護(hù)基是叔丁氧基羰基（Boc)，芐氧基羰基（Cbz)，芴基甲氧基羰 基（Fmoc)和芐基（Bn)。再特別的保護(hù)基是叔丁氧基撰基（Boc)和苑基甲氧基撰基（Fmoc)。 更特別的保護(hù)基是叔丁氧基撰基（Boc)。
[0034] 縮寫uM表示微摩爾濃度并等同于標(biāo)記UM。
[0035] 本發(fā)明化合物還可以在構(gòu)成該化合物的原子中的一個(gè)或多個(gè)處含有非天然比例 的原子同位素。例如,本發(fā)明還包括本發(fā)明的同位素標(biāo)記的變體，其與本文中所述的那些相 同，但事實(shí)在于一個(gè)或多個(gè)原子被其原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)與對(duì)于該原子通常在自然中發(fā)現(xiàn)的 主要原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同的原子代替。所說明的任何特別的原子或元素的所有同位素均 預(yù)期在本發(fā)明化合物及其用途的范圍內(nèi)?？梢越Y(jié)合于本發(fā)明化合物中的示例性同位素包 括氫，碳，氮，氧，磷，硫，氟，氯和碘的同位素，如 2H( "D"），3H( "T"），nC，13C，14C, 13N, 15N，150， 17()，180 , 32P, 33P, 35S, 18F，36C1，123I和125I。本發(fā)明的某些同位素標(biāo)記的化合物（例如，用 3H或 14C標(biāo)記的那些）可用于化合物和/或底物組織分布測(cè)試。氚化（3H)和碳-14 (l4C)同位素 由于其易于制備和檢測(cè)而有用。用較重同位素如氘（即，2H)的進(jìn)一步取代可以獲得某些治 療上的優(yōu)點(diǎn),其產(chǎn)生自更大的代謝穩(wěn)定性（例如，增加的體內(nèi)半衰期或減少的劑量要求）， 并因此在某些情況下可能是優(yōu)選的。正電子發(fā)射同位素如 15〇,13N，nC和18F可用于正電子 發(fā)射斷層攝影（PET)研究以檢查底物受體占有率。本發(fā)明的同位素標(biāo)記的化合物一般可以 通過按照與以下本文中在方案中和/或?qū)嵤├泄_的那些類似的程序，通過將非同位素 標(biāo)記的試劑用同位素標(biāo)記的試劑替換而制備。特別地，其中一個(gè)或多個(gè)II原子已經(jīng)被 211原 子代替的式（I)化合物也是本發(fā)明的實(shí)施方案。
[0036]式⑴化合物可以含有幾個(gè)非對(duì)稱中心，并且可以作為以下形式存在：光學(xué)純對(duì) 映體，對(duì)映體的混合物，如例如外消旋物,光學(xué)純非對(duì)映異構(gòu)體，非對(duì)映異構(gòu)體的混合物，非 對(duì)映異構(gòu)體外消旋物或非對(duì)映異構(gòu)體外消旋物的混合物。
[0037] 按照Cahn-Ingold-Prelog規(guī)則，不對(duì)稱碳原子可以為"R"或"S"構(gòu)型。
[0038] 還是本發(fā)明實(shí)施方案的是如本文所述的根據(jù)式（I)的化合物及其藥用鹽或酯，特 別地，如本文所述的根據(jù)式（I)的化合物及其藥用鹽，更特別地，如本文所述的根據(jù)式（I) 的化合物。
[0039] 本發(fā)明還涉及如本文所述的根據(jù)式（I)的化合物，其中
[0040]
[0041] 其，
[0042] R1, R2, R3和R4獨(dú)立地選自H,烷基和環(huán)烷基；
[0043] R5, R7和R9獨(dú)立地選自H或烷基，；
[0044] R8和R11-起形成-CH 2-CH2-;
[0045] R1。是H或R10和R11-起形成-(CH2)w_ ;
[0046] 或R6和R 9-起形成-CII2-，R8是H并且R 1Q和R 11-起形成-CH2-;
[0047] A 是?C(0)-或-S(0)2?;
[0048] R12是環(huán)烷基或取代的雜芳基,其中取代的雜芳基被一至三個(gè)獨(dú)立地選自以下的取 代基取代：H，銳基和鹵素；
[0049] R13是鹵素；
[0050] R14是H，烷基或環(huán)烷基；
[0051] R15是H,烷基，環(huán)烷基或鹵素；
[0052]m，n和p獨(dú)立地選自零和1 ;
[0053] w是1，2或3;
[0054] 及其藥用鹽。
[0055] 還是本發(fā)明實(shí)施方案的是如本文所述的根據(jù)式（I)的化合物，其中A是-S(0) 2_。
[0056] 本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是如本文所述的根據(jù)式（I)的化合物，其中A是-C(0)-。
[0057]還是本發(fā)明的特別的實(shí)施方案的是如本文所述的根據(jù)式（I)的化合物，其中B 是-C-。
[0058] 本發(fā)明的另-個(gè)實(shí)施方案是如本文所述的根據(jù)式⑴的化合物，其中R12是環(huán)烷基 或取代的吡啶基，其中取代的吡啶基被一至三個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代：H,烷基和 鹵素。
[0059] 本發(fā)明的特別的實(shí)施方案是如本文所述的根據(jù)式⑴的化合物，其中R12是環(huán)烷基 或取代的吡啶基,其中取代的吡啶基被一至三個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代：烷基和鹵 素。
[0060] 本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是如本文所述的根據(jù)式（I)的化合物，其中R 12是環(huán)烷 基。
[0061] 本發(fā)明的另-個(gè)另外的實(shí)施方案是如本文所述的根據(jù)式（I)的化合物，其中R 12是 取代的雜芳基，其中取代的雜芳基被一至三個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代：烷基和鹵素。
[0062] 本發(fā)明另一個(gè)