他克莫司軟膏及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了他克莫司軟膏及其制備方法，該他克莫司軟膏包含：他克莫司；軟膏基質(zhì)，所述軟膏基質(zhì)包括：液體石蠟，白蜂蠟，石蠟以及白凡士林；以及吸收促進(jìn)劑。該他克莫司軟膏的藥物含量均勻度和質(zhì)量穩(wěn)定性好。
【專利說明】他克莫司軟膏及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及制藥領(lǐng)域，具體的，涉及他克莫司軟膏及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]特異性皮炎(Atopic Dermatitis,AD)是具有遺傳傾向的一種過敏反應(yīng)性皮膚病，具有慢性、復(fù)發(fā)性、瘙癢性、炎癥性的特點(diǎn)。全世界兒童發(fā)病率約為10%?20%，成人發(fā)病率約為1%?3%，且發(fā)病率有逐年上升的趨勢。AD因病情易反復(fù)發(fā)作且不易治愈，對患者身心健康和生活質(zhì)量造成較大影響。
[0003]他克莫司軟膏是從放線菌屬中提取出來的一種大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，具有較強(qiáng)的免疫抑制特性，藥物強(qiáng)度是環(huán)孢霉素A的10?100倍，是由日本安斯泰來開發(fā)，于1993年6月在日本首次上市，是全球首個(gè)獲批準(zhǔn)的非皮質(zhì)激素類外用免疫調(diào)節(jié)劑，具有作用快、療效久、副作用少等特點(diǎn)，適合長期局部外用，并可用于顏面部，是局部臨床治療AD的二線藥物。
[0004]專利CN1069193C公開了一種他克莫司軟膏的制備方法:將軟膏基質(zhì)在70?75°C下加熱制得溶液，再加入溶有藥物的碳酸丙烯酯溶液，然后用攪勻器快速攪拌使藥物在軟膏基質(zhì)中分散均勻。但是此方法獲得的他克莫司軟膏在高溫或長期貯存中溶劑容易分層而使軟膏的含量不均勻。專利CN102885761A中提到先將藥液分散于熔化的白凡士林中，再將得到的混合液分散于其余的軟膏基質(zhì)中，該方法還是存在混合不均的問題。專利CN103271826A中提到將軟膏基質(zhì)分次加入藥液中，這樣可以解決混合不均的問題，但其操作過程不易控制，可工業(yè)化程度不強(qiáng)。
[0005]因而，目前制備他克莫司軟膏的方法仍有待改進(jìn)。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0006]本發(fā)明旨在至少在一定程度上解決相關(guān)技術(shù)中的技術(shù)問題之一。為此，本發(fā)明的一個(gè)目的在于提出一種含量均勻度好、質(zhì)量穩(wěn)定的他克莫司軟膏。
[0007]具體地，根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，本發(fā)明的他克莫司軟膏包含:他克莫司、軟膏基質(zhì)、以及吸收促進(jìn)劑。
[0008]根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施例，所述軟膏基質(zhì)的組成為液體石蠟、白蜂蠟、石蠟、白凡士林。
[0009]根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施例，所述吸收促進(jìn)劑為選自丙二醇、異丙醇、聚乙二醇、中鏈脂肪酸甘油三酯、棕櫚酸異丙酯、N-甲基吡咯烷酮、氮酮、二乙二醇單乙醚的至少一種。
[0010]根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，按照重量份數(shù)，本發(fā)明的他克莫司軟膏可以包含:他克莫司
0.1?I重量份、白蜂臘40-60重量份、液體石臘120-160重量份、石臘20-40重量份、白凡士林699-780重量份、吸收促進(jìn)劑40-60重量份。
[0011]根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體示例，按照重量份數(shù)，本發(fā)明的他克莫司軟膏可以包含:他克莫司0.1重量份、白蜂臘50重量份、液體石臘140重量份、石臘35重量份、白凡士林735重量份、丙二醇40重量份。
[0012]根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體示例，按照重量份數(shù)，本發(fā)明的他克莫司軟膏可以包含:他克莫司0.1重量份、白蜂蠟50重量份、液體石蠟140重量份、石蠟30重量份、白凡士林730
重量份、丙二醇50重量份。
[0013]根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體示例，按照重量份數(shù)，本發(fā)明的他克莫司軟膏可以包含:他克莫司0.1重量份、白蜂臘50重量份、液體石臘140重量份、石臘35重量份、白凡士林735
重量份、異丙醇40重量份。
[0014]根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體示例，按照重量份數(shù)，本發(fā)明的他克莫司軟膏可以包含:他克莫司0.1重量份、白蜂蠟50重量份、液體石蠟140重量份、石蠟30重量份、白凡士林730
重量份、聚乙二醇50重量份。
[0015]根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體示例，按照重量份數(shù)，本發(fā)明的他克莫司軟膏可以包含:他克莫司0.1重量份、白蜂蠟50重量份、液體石蠟140重量份、石蠟30重量份、白凡士林730重量份、中鏈脂肪酸甘油三酯50重量份。
[0016]根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體示例，按照重量份數(shù)，本發(fā)明的他克莫司軟膏可以包含:他克莫司0.1重量份、白蜂蠟40重量份、液體石蠟120重量份、石蠟40重量份、白凡士林740重量份、棕櫚酸異丙酯60重量份。
[0017]根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體示例，按照重量份數(shù)，本發(fā)明的他克莫司軟膏可以包含:他克莫司0.1重量份、白蜂蠟60重量份、液體石蠟150重量份、石蠟20重量份、白凡士林720重量份、N-甲基吡咯烷酮50重量份。
[0018]根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體示例，按照重量份數(shù)，本發(fā)明的他克莫司軟膏可以包含:他克莫司0.1重量份、白蜂臘50重量份、液體石臘140重量份、石臘35重量份、白凡士林735重量份、N-甲基吡咯烷酮40重量份。
[0019]根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體示例，按照重量份數(shù)，本發(fā)明的他克莫司軟膏可以包含:他克莫司0.1重量份、白蜂蠟50重量份、液體石蠟140重量份、石蠟30重量份、白凡士林730重量份、N-甲基吡咯烷酮50重量份。
[0020]根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體示例，按照重量份數(shù)，本發(fā)明的他克莫司軟膏可以包含:他克莫司0.1重量份、白蜂蠟60重量份、液體石蠟160重量份、石蠟30重量份、白凡士林700
重量份、氮酮50重量份。
[0021]根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體示例，按照重量份數(shù)，本發(fā)明的他克莫司軟膏可以包含:他克莫司0.1重量份、白蜂蠟40重量份、液體石蠟120重量份、石蠟20重量份、白凡士林780
重量份、二乙二醇單乙醚40重量份。
[0022]根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體示例，按照重量份數(shù)，本發(fā)明的他克莫司軟膏可以包含:他克莫司0.1重量份、白蜂臘50重量份、液體石臘140重量份、石臘35重量份、白凡士林735
重量份、二乙二醇單乙醚40重量份。
[0023]根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體示例，按照重量份數(shù)，本發(fā)明的他克莫司軟膏可以包含:他克莫司0.1重量份、白蜂蠟50重量份、液體石蠟140重量份、石蠟30重量份、白凡士林730
重量份、二乙二醇單乙醚50重量份。
[0024]根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體示例，按照重量份數(shù)，本發(fā)明的他克莫司軟膏可以包含:他克莫司0.3重量份、白蜂蠟50重量份、液體石蠟140重量份、石蠟35重量份、白凡士林735重量份、丙二醇40重量份。
[0025]根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體示例，按照重量份數(shù)，本發(fā)明的他克莫司軟膏可以包含:他克莫司0.3重量份、白蜂蠟50重量份、液體石蠟140重量份、石蠟30重量份、白凡士林730
重量份、丙二醇50重量份。
[0026]根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體示例，按照重量份數(shù)，本發(fā)明的他克莫司軟膏可以包含:他克莫司0.3重量份、白蜂蠟50重量份、液體石蠟140重量份、石蠟35重量份、白凡士林735
重量份、異丙醇40重量份。
[0027]根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體示例，按照重量份數(shù)，本發(fā)明的他克莫司軟膏可以包含:他克莫司0.3重量份、白蜂蠟50重量份、液體石蠟140重量份、石蠟30重量份、白凡士林730
重量份、聚乙二醇50重量份。
[0028]根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體示例，按照重量份數(shù)，本發(fā)明的他克莫司軟膏可以包含:他克莫司0.3重量份、白蜂蠟50重量份、液體石蠟140重量份、石蠟30重量份、白凡士林730重量份、中鏈脂肪酸甘油三酯50重量份。
[0029]根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體示例，按照重量份數(shù)，本發(fā)明的他克莫司軟膏可以包含:他克莫司0.3重量份、白蜂蠟40重量份、液體石蠟120重量份、石蠟40重量份、白凡士林740重量份、棕櫚酸異丙酯60重量份。
[0030]根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體示例，按照重量份數(shù)，本發(fā)明的他克莫司軟膏可以包含:他克莫司0.3重量份、白蜂蠟60重量份、液體石蠟150重量份、石蠟20重量份、白凡士林720重量份、N-甲基吡咯烷酮50重量份。
[0031]根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體示例，按照重量份數(shù)，本發(fā)明的他克莫司軟膏可以包含:他克莫司0.3重量份、白蜂蠟50重量份、液體石蠟140重量份、石蠟35重量份、白凡士林735重量份、N-甲基吡咯烷酮40重量份。
[0032]根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體示例，按照重量份數(shù)，本發(fā)明的他克莫司軟膏可以包含:他克莫司0.3重量份、白蜂蠟50重量份、液體石蠟140重量份、石蠟30重量份、白凡士林730重量份、N-甲基吡咯烷酮50重量份。
[0033]根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體示例，按照重量份數(shù)，本發(fā)明的他克莫司軟膏可以包含:他克莫司0.3重量份、白蜂蠟60重量份、液體石蠟160重量份、石蠟30重量份、白凡士林700
重量份、氮酮50重量份。
[0034]根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體示例，按照重量份數(shù)，本發(fā)明的他克莫司軟膏可以包含:他克莫司0.3重量份、白蜂蠟40重量份、液體石蠟120重量份、石蠟20重量份、白凡士林780
重量份、二乙二醇單乙醚40重量份。
[0035]根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體示例，按照重量份數(shù)，本發(fā)明的他克莫司軟膏可以包含:他克莫司0.3重量份、白蜂蠟50重量份、液體石蠟140重量份、石蠟35重量份、白凡士林735
重量份、二乙二醇單乙醚40重量份。
[0036]根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體示例，按照重量份數(shù)，本發(fā)明的他克莫司軟膏可以包含:他克莫司0.3重量份、白蜂蠟50重量份、液體石蠟140重量份、石蠟30重量份、白凡士林730
重量份、二乙二醇單乙醚50重量份。
[0037]根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體示例，按照重量份數(shù)，本發(fā)明的他克莫司軟膏可以包含:他克莫司0.5重量份、白蜂蠟50重量份、液體石蠟140重量份、石蠟35重量份、白凡士林734.5重量份、丙二醇40重量份。
[0038]根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體示例，按照重量份數(shù)，本發(fā)明的他克莫司軟膏可以包含:他克莫司0.5重量份、白蜂蠟50重量份、液體石蠟140重量份、石蠟30重量份、白凡士林729.5
重量份、丙二醇50重量份。
[0039]根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體示例，按照重量份數(shù)，本發(fā)明的他克莫司軟膏可以包含:他克莫司0.5重量份、白蜂蠟50重量份、液體石蠟140重量份、石蠟35重量份、白凡士林734.5
重量份、異丙醇40重量份。
[0040]根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體示例，按照重量份數(shù)，本發(fā)明的他克莫司軟膏可以包含:他克莫司0.5重量份、白蜂蠟50重量份、液體石蠟140重量份、石蠟30重量份、白凡士林729.5
重量份、聚乙二醇50重量份。
[0041]根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體示例，按照重量份數(shù)，本發(fā)明的他克莫司軟膏可以包含:他克莫司0.5重量份、白蜂蠟50重量份、液體石蠟140重量份、石蠟30重量份、白凡士林729.5重量份、中鏈脂肪酸甘油三酯50重量份。
[0042]根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體示例，按照重量份數(shù)，本發(fā)明的他克莫司軟膏可以包含:他克莫司0.5重量份、白蜂蠟40重量份、液體石蠟120重量份、石蠟40重量份、白凡士林739.5重量份、棕櫚酸異丙酯60重量份。
[0043]根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體示例，按照重量份數(shù)，本發(fā)明的他克莫司軟膏可以包含:他克莫司0.5重量份、白蜂臘60重量份、液體石臘150重量份、石臘20重量份、白凡士林719.5重量份、N-甲基吡咯烷酮50重量份。
[0044]根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體示例，按照重量份數(shù)，本發(fā)明的他克莫司軟膏可以包含:他克莫司0.5重量份、白蜂蠟50重量份、液體石蠟140重量份、石蠟35重量份、白凡士林734.5重量份、N-甲基吡咯烷酮40重量份。
[0045]根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體示例，按照重量份數(shù)，本發(fā)明的他克莫司軟膏可以包含:他克莫司0.5重量份、白蜂蠟50重量份、液體石蠟140重量份、石蠟30重量份、白凡士林729.5重量份、N-甲基吡咯烷酮50重量份。
[0046]根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體示例，按照重量份數(shù)，本發(fā)明的他克莫司軟膏可以包含:他克莫司0.5重量份、白蜂蠟60重量份、液體石蠟160重量份、石蠟30重量份、白凡士林699.5重量份、氮酮50重量份。
[0047]根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體示例，按照重量份數(shù)，本發(fā)明的他克莫司軟膏可以包含:他克莫司0.5重量份、白蜂蠟40重量份、液體石蠟120重量份、石蠟20重量份、白凡士林779.5
重量份、二乙二醇單乙醚40重量份。
[0048]根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體示例，按照重量份數(shù)，本發(fā)明的他克莫司軟膏可以包含:他克莫司0.5重量份、白蜂蠟50重量份、液體石蠟140重量份、石蠟35重量份、白凡士林734.5
重量份、二乙二醇單乙醚40重量份。
[0049]根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體示例，按照重量份數(shù)，本發(fā)明的他克莫司軟膏可以包含:他克莫司0.5重量份、白蜂蠟50重量份、液體石蠟140重量份、石蠟30重量份、白凡士林729.5
重量份、二乙二醇單乙醚50重量份。
[0050]根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體示例，按照重量份數(shù)，本發(fā)明的他克莫司軟膏可以包含:他克莫司I重量份、白蜂蠟50重量份、液體石蠟140重量份、石蠟35重量份、白凡士林734重量份、丙二醇40重量份。
[0051]根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體示例，按照重量份數(shù)，本發(fā)明的他克莫司軟膏可以包含:他克莫司I重量份、白蜂蠟50重量份、液體石蠟140重量份、石蠟30重量份、白凡士林729重量份、丙二醇50重量份。
[0052]根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體示例，按照重量份數(shù)，本發(fā)明的他克莫司軟膏可以包含:他克莫司I重量份、白蜂蠟50重量份、液體石蠟140重量份、石蠟35重量份、白凡士林734重量份、異丙醇40重量份。
[0053]根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體示例，按照重量份數(shù)，本發(fā)明的他克莫司軟膏可以包含:他克莫司I重量份、白蜂蠟50重量份、液體石蠟140重量份、石蠟30重量份、白凡士林729重量份、聚乙二醇50重量份。
[0054]根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體示例，按照重量份數(shù)，本發(fā)明的他克莫司軟膏可以包含:他克莫司I重量份、白蜂蠟50重量份、液體石蠟140重量份、石蠟30重量份、白凡士林729重量份、中鏈脂肪酸甘油三酯50重量份。
[0055]根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體示例，按照重量份數(shù)，本發(fā)明的他克莫司軟膏可以包含:他克莫司I重量份、白蜂蠟40重量份、液體石蠟120重量份、石蠟40重量份、白凡士林739重量份、棕櫚酸異丙酯60重量份。
[0056]根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體示例，按照重量份數(shù)，本發(fā)明的他克莫司軟膏可以包含:他克莫司I重量份、白蜂蠟60重量份、液體石蠟150重量份、石蠟20重量份、白凡士林719重量份、N-甲基吡咯烷酮50重量份。
[0057]根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體示例，按照重量份數(shù)，本發(fā)明的他克莫司軟膏可以包含:他克莫司I重量份、白蜂蠟50重量份、液體石蠟140重量份、石蠟35重量份、白凡士林734重量份、N-甲基吡咯烷酮40重量份。
[0058]根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體示例，按照重量份數(shù)，本發(fā)明的他克莫司軟膏可以包含:他克莫司I重量份、白蜂蠟50重量份、液體石蠟140重量份、石蠟30重量份、白凡士林729重量份、N-甲基吡咯烷酮50重量份。
[0059]根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體示例，按照重量份數(shù)，本發(fā)明的他克莫司軟膏可以包含:他克莫司I重量份、白蜂蠟60重量份、液體石蠟160重量份、石蠟30重量份、白凡士林699重量份、氮酮50重量份。
[0060]根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體示例，按照重量份數(shù)，本發(fā)明的他克莫司軟膏可以包含:他克莫司I重量份、白蜂蠟40重量份、液體石蠟120重量份、石蠟20重量份、白凡士林779重量份、二乙二醇單乙醚40重量份。
[0061]根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體示例，按照重量份數(shù)，本發(fā)明的他克莫司軟膏可以包含:他克莫司I重量份、白蜂蠟50重量份、液體石蠟140重量份、石蠟35重量份、白凡士林734重量份、二乙二醇單乙醚40重量份。
[0062]根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體示例，按照重量份數(shù)，本發(fā)明的他克莫司軟膏可以包含:他克莫司I重量份、白蜂蠟50重量份、液體石蠟140重量份、石蠟30重量份、白凡士林729重量份、二乙二醇單乙醚50重量份。
[0063]發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，該他克莫司軟膏藥物的含量均勻度高，且相對于參比制劑(安斯泰來公司的市售0.1 %他克莫司軟膏，商品名:普特彼)，本發(fā)明所制備得到的他克莫司軟膏，其測定的含量均勻度數(shù)據(jù)比普特彼要優(yōu)，本發(fā)明所制備得到的他克莫司軟膏含量均勻度好。且本發(fā)明所制備得到的他克莫司軟膏質(zhì)量穩(wěn)定性也優(yōu)于普特彼，本發(fā)明所制備得到的他克莫司軟膏質(zhì)量穩(wěn)定性好。
[0064]根據(jù)本發(fā)明的又一方面，本發(fā)明提供了一種可操作性強(qiáng)且能生產(chǎn)出質(zhì)量穩(wěn)定的前面所述的他克莫司軟膏的方法。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，該方法包括:
[0065](I)將液體石蠟、白蜂蠟及石蠟加熱攪拌使其熔化，保溫備用，以便獲得第一溶液，由此，預(yù)先將液體石蠟、白蜂蠟及石蠟加熱形成液體，有利于在后續(xù)均質(zhì)處理中分散均勻；
[0066](2)將白凡士林加熱攪拌使其熔化，保溫備用，以便獲得白凡士林溶液；
[0067](3)將他克莫司和吸收促進(jìn)劑混合加熱，以便獲得第二溶液；
[0068](4)將所述第一溶液加入真空均質(zhì)乳化罐中，開啟真空均質(zhì)，進(jìn)行第一真空均質(zhì)處理，以便獲得經(jīng)過第一真空均質(zhì)處理的第一溶液；
[0069](5)向所述經(jīng)過第一真空均質(zhì)處理的第一溶液中加入所述第二溶液，并將所得到的混合溶液進(jìn)行第二真空均質(zhì)處理，以便獲得經(jīng)過第二真空均質(zhì)處理的混合溶液；
[0070](6)向所述經(jīng)過第二真空均質(zhì)處理的混合溶液中加入所述白凡士林溶液，并將所得到的混合溶液進(jìn)行第三真空均質(zhì)處理，以便獲得經(jīng)過第三真空均質(zhì)處理的混合溶液；
[0071](7)將所述經(jīng)過第三真空均質(zhì)處理的混合溶液進(jìn)行冷卻處理，以便制得他克莫司軟膏。
[0072]發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，利用該方法能夠快速有效地制備獲得他克莫司軟膏，且該方法過程容易控制、操作性強(qiáng)，同時(shí)，制備獲得的他克莫司軟膏質(zhì)量穩(wěn)定。另外，該方法通過調(diào)整各輔料的加入順序以及采用合適的有機(jī)溶劑作為吸收促進(jìn)劑，直接減少了主藥與輔料之間比例的差異，避免了由于溶劑與軟膏基質(zhì)密度相差較大而發(fā)生沉降導(dǎo)致藥物含量不均勻的問題，提高了藥物的含量均勻度。
[0073]根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，在步驟(I)中，將所述液體石蠟、所述白蜂蠟及所述石蠟，加熱攪拌至70°C?80°C使其熔化，保溫備用，以便獲得所述第一溶液。
[0074]根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，在步驟(I)中，將120-160重量份的所述液體石蠟、40-60重量份的所述白蜂蠟及20-40重量份的所述石蠟，加熱攪拌至70°C?80°C使其熔化，保溫備用，以便獲得所述第一溶液。
[0075]根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，在步驟(2)中，將所述白凡士林加熱攪拌至70V?80°C使其熔化，保溫備用，以便獲得所述白凡士林溶液。
[0076]根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，在步驟(2)中，將699-780重量份的所述白凡士林加熱攪拌至70°C?80°C使其熔化，保溫備用，以便獲得所述白凡士林溶液。
[0077]根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，在步驟(3)中，將所述他克莫司和所述吸收促進(jìn)劑加熱攪拌至70°C?80°C使其溶解，以便獲得所述第二溶液。
[0078]根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，在步驟(3)中，將0.1-1重量份的所述他克莫司和40-60重量份的所述吸收促進(jìn)劑加熱攪拌至70°C?80°C使其溶解，以便獲得所述第二溶液。
[0079]根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，優(yōu)選吸收促進(jìn)劑為N-甲基吡咯烷酮、二乙二醇單乙醚。由此，可以有效改善由于溶劑與軟膏基質(zhì)密度相差較大而發(fā)生沉降導(dǎo)致藥物含量不均勻的問題。
[0080]根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，在步驟(4)中，將所述第一溶液加入真空均質(zhì)乳化罐中，開啟真空均質(zhì)，于2400rpm條件下(即每分鐘轉(zhuǎn)速為2400轉(zhuǎn))，進(jìn)行所述第一真空均質(zhì)處理5?15min，以便獲得經(jīng)過第一真空均質(zhì)處理的第一溶液。由此，能夠使得液體石蠟、白蜂蠟及石蠟混合均勻，有利于提高制備獲得他克莫司軟膏的穩(wěn)定性。
[0081]根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，在步驟(5)中，于2400rpm條件下，進(jìn)行所述第二真空均質(zhì)處理10?30min。由此，可以使得液體石蠟、白蜂蠟、石蠟、他克莫司和吸收促進(jìn)劑混合均勻，有利于提高他克莫司的含量均勻度。
[0082]根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述第三真空均質(zhì)處理進(jìn)一步包括:于2400rpm條件下，進(jìn)行真空均質(zhì)處理2次，每次均質(zhì)10?30min，中間間隔5?lOmin。由此，能夠快速有效地使得各物料分散均勻，進(jìn)而有利于提高他克莫司的含量均勻度。
[0083]根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，于60?10rpm攪拌條件下，將所述經(jīng)過第三真空均質(zhì)處理的混合溶液冷卻至40°C?45°C。
[0084]根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，利用上述方法制備獲得的本發(fā)明的他克莫司軟膏按照重量份數(shù)，各原料的比例為:他克莫司0.1?I重量份、白蜂蠟40-60重量份、液體石蠟120-160重量份、石臘20-40重量份、白凡士林699-780重量份、吸收促進(jìn)劑40-60重量份。
[0085]根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體示例，本發(fā)明的他克莫司軟膏按照重量份數(shù)，各原料的比例為:他克莫司0.1重量份、白蜂蠟50重量份、液體石蠟140重量份、石蠟35重量份、白凡士林735重量份、丙二醇40重量份。
[0086]根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體示例，本發(fā)明的他克莫司軟膏按照重量份數(shù)，各原料的比例為:他克莫司0.1重量份、白蜂蠟50重量份、液體石蠟140重量份、石蠟30重量份、白凡士林730重量份、丙二醇50重量份。
[0087]根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體示例，本發(fā)明的他克莫司軟膏按照重量份數(shù)，各原料的比例為:他克莫司0.1重量份、白蜂蠟50重量份、液體石蠟140重量份、石蠟35重量份、白凡士林735重量份、異丙醇40重量份。
[0088]根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體示例，本發(fā)明的他克莫司軟膏按照重量份數(shù)，各原料的比例為:他克莫司0.1重量份、白蜂蠟50重量份、液體石蠟140重量份、石蠟30重量份、白凡士林730重量份、聚乙二醇50重量份。
[0089]根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體示例，本發(fā)明的他克莫司軟膏按照重量份數(shù)，各原料的比例為:他克莫司0.1重量份、白蜂蠟50重量份、液體石蠟140重量份、石蠟30重量份、白凡士林730重量份、中鏈脂肪酸甘油三酯50重量份。
[0090]根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體示例，本發(fā)明的他克莫司軟膏按照重量份數(shù)，各原料的比例為:他克莫司0.1重量份、白蜂蠟40重量份、液體石蠟120重量份、石蠟40重量份、白凡士林740重量份、棕櫚酸異丙酯60重量份。
[0091]根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體示例，本發(fā)明的他克莫司軟膏按照重量份數(shù)，各原料的比例為:他克莫司0.1重量份、白蜂蠟60重量份、液體石蠟150重量份、石蠟20重量份、白凡士林720重量份、N-甲基吡咯烷酮50重量份。
[0092]根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體示例，本發(fā)明的他克莫司軟膏按照重量份數(shù)，各原料的比例為:他克莫司0.1重量份、白蜂蠟50重量份、液體石蠟140重量份、石蠟35重量份、白凡士林735重量份、N-甲基吡咯烷酮40重量份。
[0093]根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體示例，本發(fā)明的他克莫司軟膏按照重量份數(shù)，各原料的比例為:他克莫司0.1重量份、白蜂蠟50重量份、液體石蠟140重量份、石蠟30重量份、白凡士林730重量份、N-甲基吡咯烷酮50重量份。
[0094]根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體示例，本發(fā)明的他克莫司軟膏按照重量份數(shù)，各原料的比例為:他克莫司0.1重量份、白蜂蠟60重量份、液體石蠟160重量份、石蠟30重量份、白凡士林700重量份、氮酮50重量份。
[0095]根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體示例，本發(fā)明的他克莫司軟膏按照重量份數(shù)，各原料的比例為:他克莫司0.1重量份、白蜂蠟40重量份、液體石蠟120重量份、石蠟20重量份、白凡士林780重量份、二乙二醇單乙醚40重量份。
[0096]根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體示例，本發(fā)明的他克莫司軟膏按照重量份數(shù)，各原料的比例為:他克莫司0.1重量份、白蜂蠟50重量份、液體石蠟140重量份、石蠟35重量份、白凡士林735重量份、二乙二醇單乙醚40重量份。
[0097]根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體示例，本發(fā)明的他克莫司軟膏按照重量份數(shù)，各原料的比例為:他克莫司0.1重量份、白蜂蠟50重量份、液體石蠟140重量份、石蠟30重量份、白凡士林730重量份、二乙二醇單乙醚50重量份。
[0098]根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體示例，本發(fā)明的他克莫司軟膏按照重量份數(shù)，各原料的比例為:他克莫司0.3重量份、白蜂蠟50重量份、液體石蠟140重量份、石蠟35重量份、白凡士林735重量份、丙二醇40重量份。
[0099]根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體示例，本發(fā)明的他克莫司軟膏按照重量份數(shù)，各原料的比例為:他克莫司0.3重量份、白蜂蠟50重量份、液體石蠟140重量份、石蠟30重量份、白凡士林730重量份、丙二醇50重量份。
[0100]根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體示例，本發(fā)明的他克莫司軟膏按照重量份數(shù)，各原料的比例為:他克莫司0.3重量份、白蜂蠟50重量份、液體石蠟140重量份、石蠟35重量份、白凡士林735重量份、異丙醇40重量份。
[0101]根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體示例，本發(fā)明的他克莫司軟膏按照重量份數(shù)，各原料的比例為:他克莫司0.3重量份、白蜂蠟50重量份、液體石蠟140重量份、石蠟30重量份、白凡士林730重量份、聚乙二醇50重量份。
[0102]根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體示例，本發(fā)明的他克莫司軟膏按照重量份數(shù)，各原料的比例為:他克莫司0.3重量份、白蜂蠟50重量份、液體石蠟140重量份、石蠟30重量份、白凡士林730重量份、中鏈脂肪酸甘油三酯50重量份。
[0103]根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體示例，本發(fā)明的他克莫司軟膏按照重量份數(shù)，各原料的比例為:他克莫司0.3重量份、白蜂蠟40重量份、液體石蠟120重量份、石蠟40重量份、白凡士林740重量份、棕櫚酸異丙酯60重量份。
[0104]根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體示例，本發(fā)明的他克莫司軟膏按照重量份數(shù)，各原料的比例為:他克莫司0.3重量份、白蜂蠟60重量份、液體石蠟150重量份、石蠟20重量份、白凡士林720重量份、N-甲基吡咯烷酮50重量份。
[0105]根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體示例，本發(fā)明的他克莫司軟膏按照重量份數(shù)，各原料的比例為:他克莫司0.3重量份、白蜂蠟50重量份、液體石蠟140重量份、石蠟35重量份、白凡士林735重量份、N-甲基吡咯烷酮40重量份。
[0106]根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體示例，本發(fā)明的他克莫司軟膏按照重量份數(shù)，各原料的比例為:他克莫司0.3重量份、白蜂蠟50重量份、液體石蠟140重量份、石蠟30重量份、白凡士林730重量份、N-甲基吡咯烷酮50重量份。
[0107]根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體示例，本發(fā)明的他克莫司軟膏按照重量份數(shù)，各原料的比例為:他克莫司0.3重量份、白蜂蠟60重量份、液體石蠟160重量份、石蠟30重量份、白凡士林700重量份、氮酮50重量份。
[0108]根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體示例，本發(fā)明的他克莫司軟膏按照重量份數(shù)，各原料的比例為:他克莫司0.3重量份、白蜂蠟40重量份、液體石蠟120重量份、石蠟20重量份、白凡士林780重量份、二乙二醇單乙醚40重量份。
[0109]根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體示例，本發(fā)明的他克莫司軟膏按照重量份數(shù)，各原料的比例為:他克莫司0.3重量份、白蜂蠟50重量份、液體石蠟140重量份、石蠟35重量份、白凡士林735重量份、二乙二醇單乙醚40重量份。
[0110]根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體示例，本發(fā)明的他克莫司軟膏按照重量份數(shù)，各原料的比例為:他克莫司0.3重量份、白蜂蠟50重量份、液體石蠟140重量份、石蠟30重量份、白凡士林730重量份、二乙二醇單乙醚50重量份。
[0111]根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體示例，本發(fā)明的他克莫司軟膏按照重量份數(shù)，各原料的比例為:他克莫司0.5重量份、白蜂蠟50重量份、液體石蠟140重量份、石蠟35重量份、白凡士林734.5重量份、丙二醇40重量份。
[0112]根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體示例，本發(fā)明的他克莫司軟膏按照重量份數(shù)，各原料的比例為:他克莫司0.5重量份、白蜂蠟50重量份、液體石蠟140重量份、石蠟30重量份、白凡士林729.5重量份、丙二醇50重量份。
[0113]根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體示例，本發(fā)明的他克莫司軟膏按照重量份數(shù)，各原料的比例為:他克莫司0.5重量份、白蜂蠟50重量份、液體石蠟140重量份、石蠟35重量份、白凡士林734.5重量份、異丙醇40重量份。
[0114]根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體示例，本發(fā)明的他克莫司軟膏按照重量份數(shù)，各原料的比例為:他克莫司0.5重量份、白蜂蠟50重量份、液體石蠟140重量份、石蠟30重量份、白凡士林729.5重量份、聚乙二醇50重量份。
[0115]根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體示例，本發(fā)明的他克莫司軟膏按照重量份數(shù)，各原料的比例為:他克莫司0.5重量份、白蜂蠟50重量份、液體石蠟140重量份、石蠟30重量份、白凡士林729.5重量份、中鏈脂肪酸甘油三酯50重量份。
[0116]根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體示例，本發(fā)明的他克莫司軟膏按照重量份數(shù)，各原料的比例為:他克莫司0.5重量份、白蜂蠟40重量份、液體石蠟120重量份、石蠟40重量份、白凡士林739.5重量份、棕櫚酸異丙酯60重量份。
[0117]根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體示例，本發(fā)明的他克莫司軟膏按照重量份數(shù)，各原料的比例為:他克莫司0.5重量份、白蜂蠟60重量份、液體石蠟150重量份、石蠟20重量份、白凡士林719.5重量份、N-甲基吡咯烷酮50重量份。
[0118]根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體示例，本發(fā)明的他克莫司軟膏按照重量份數(shù)，各原料的比例為:他克莫司0.5重量份、白蜂蠟50重量份、液體石蠟140重量份、石蠟35重量份、白凡士林734.5重量份、N-甲基吡咯烷酮40重量份。
[0119]根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體示例，本發(fā)明的他克莫司軟膏按照重量份數(shù)，各原料的比例為:他克莫司0.5重量份、白蜂蠟50重量份、液體石蠟140重量份、石蠟30重量份、白凡士林729.5重量份、N-甲基吡咯烷酮50重量份。
[0120]根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體示例，本發(fā)明的他克莫司軟膏按照重量份數(shù)，各原料的比例為:他克莫司0.5重量份、白蜂蠟60重量份、液體石蠟160重量份、石蠟30重量份、白凡士林699.5重量份、氮酮50重量份。
[0121]根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體示例，本發(fā)明的他克莫司軟膏按照重量份數(shù)，各原料的比例為:他克莫司0.5重量份、白蜂蠟40重量份、液體石蠟120重量份、石蠟20重量份、白凡士林779.5重量份、二乙二醇單乙醚40重量份。
[0122]根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體示例，本發(fā)明的他克莫司軟膏按照重量份數(shù)，各原料的比例為:他克莫司0.5重量份、白蜂蠟50重量份、液體石蠟140重量份、石蠟35重量份、白凡士林734.5重量份、二乙二醇單乙醚40重量份。
[0123]根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體示例，本發(fā)明的他克莫司軟膏按照重量份數(shù)，各原料的比例為:他克莫司0.5重量份、白蜂蠟50重量份、液體石蠟140重量份、石蠟30重量份、白凡士林729.5重量份、二乙二醇單乙醚50重量份。
[0124]根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體示例，本發(fā)明的他克莫司軟膏按照重量份數(shù)，各原料的比例為:他克莫司I重量份、白蜂蠟50重量份、液體石蠟140重量份、石蠟35重量份、白凡士林734重量份、丙二醇40重量份。
[0125]根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體示例，本發(fā)明的他克莫司軟膏按照重量份數(shù)，各原料的比例為:他克莫司I重量份、白蜂蠟50重量份、液體石蠟140重量份、石蠟30重量份、白凡士林729重量份、丙二醇50重量份。
[0126]根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體示例，本發(fā)明的他克莫司軟膏按照重量份數(shù)，各原料的比例為:他克莫司I重量份、白蜂蠟50重量份、液體石蠟140重量份、石蠟35重量份、白凡士林734重量份、異丙醇40重量份。
[0127]根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體示例，本發(fā)明的他克莫司軟膏按照重量份數(shù)，各原料的比例為:他克莫司I重量份、白蜂蠟50重量份、液體石蠟140重量份、石蠟30重量份、白凡士林729重量份、聚乙二醇50重量份。
[0128]根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體示例，本發(fā)明的他克莫司軟膏按照重量份數(shù)，各原料的比例為:他克莫司I重量份、白蜂蠟50重量份、液體石蠟140重量份、石蠟30重量份、白凡士林729重量份、中鏈脂肪酸甘油三酯50重量份。
[0129]根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體示例，本發(fā)明的他克莫司軟膏按照重量份數(shù)，各原料的比例為:他克莫司I重量份、白蜂蠟40重量份、液體石蠟120重量份、石蠟40重量份、白凡士林739重量份、棕櫚酸異丙酯60重量份。
[0130]根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體示例，本發(fā)明的他克莫司軟膏按照重量份數(shù)，各原料的比例為:他克莫司I重量份、白蜂蠟60重量份、液體石蠟150重量份、石蠟20重量份、白凡士林719重量份、N-甲基吡咯烷酮50重量份。
[0131]根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體示例，本發(fā)明的他克莫司軟膏按照重量份數(shù)，各原料的比例為:他克莫司I重量份、白蜂蠟50重量份、液體石蠟140重量份、石蠟35重量份、白凡士林734重量份、N-甲基吡咯烷酮40重量份。
[0132]根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體示例，本發(fā)明的他克莫司軟膏按照重量份數(shù)，各原料的比例為:他克莫司I重量份、白蜂蠟50重量份、液體石蠟140重量份、石蠟30重量份、白凡士林729重量份、N-甲基吡咯烷酮50重量份。
[0133]根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體示例，本發(fā)明的他克莫司軟膏按照重量份數(shù)，各原料的比例為:他克莫司I重量份、白蜂蠟60重量份、液體石蠟160重量份、石蠟30重量份、白凡士林699重量份、氮酮50重量份。
[0134]根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體示例，本發(fā)明的他克莫司軟膏按照重量份數(shù)，各原料的比例為:他克莫司I重量份、白蜂蠟40重量份、液體石蠟120重量份、石蠟20重量份、白凡士林779重量份、二乙二醇單乙醚40重量份。
[0135]根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體示例，本發(fā)明的他克莫司軟膏按照重量份數(shù)，各原料的比例為:他克莫司I重量份、白蜂蠟50重量份、液體石蠟140重量份、石蠟35重量份、白凡士林734重量份、二乙二醇單乙醚40重量份。
[0136]根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體示例，本發(fā)明的他克莫司軟膏按照重量份數(shù)，各原料的比例為:他克莫司I重量份、白蜂蠟50重量份、液體石蠟140重量份、石蠟30重量份、白凡士林729重量份、二乙二醇單乙醚50重量份。
[0137]具體地，根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施例，本發(fā)明的制備他克莫司軟膏的方法可以包括以下步驟:
[0138](I)將所述液體石蠟、所述白蜂蠟及所述石蠟，加熱攪拌至70°C?80°C使其熔化，保溫備用，以便獲得所述第一溶液；
[0139](2)將所述白凡士林加熱攪拌至70V?80°C使其熔化，保溫備用，以便獲得所述白凡士林溶液；
[0140](3)將所述他克莫司和所述吸收促進(jìn)劑加熱攪拌至70°C?80°C使其溶解，以便獲得所述第二溶液；
[0141](4)將所述第一溶液加入真空均質(zhì)乳化罐中，開啟真空均質(zhì)，均質(zhì)轉(zhuǎn)速為2400rpm條件下，進(jìn)行所述第一真空均質(zhì)處理5?15min，以便獲得經(jīng)過真空均質(zhì)處理的第一溶液；
[0142](5)向所述經(jīng)過第一真空均質(zhì)處理的第一溶液中加入所述第二溶液，并將所得到的混合溶液于2400rpm條件下，進(jìn)行第二真空均質(zhì)處理，進(jìn)行所述第二真空均質(zhì)處理10?30min,以便獲得經(jīng)過第二真空均質(zhì)處理的混合溶液；
[0143](6)向所述經(jīng)過第二真空均質(zhì)處理的混合溶液中加入所述白凡士林溶液，并將所得到的混合溶液，于2400rpm條件下，進(jìn)行第三真空均質(zhì)處理，以便獲得經(jīng)過第三真空均質(zhì)處理的混合溶液；
[0144](7)將所述經(jīng)過第三真空均質(zhì)處理的混合溶液冷卻至40°C?45°C，以便獲得他克莫司軟膏。
[0145]進(jìn)一步地，根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施例，本發(fā)明的制備他克莫司軟膏的方法可以包括以下步驟:
[0146](I)將120-160重量份的所述液體石臘、40_60重量份的所述白蜂臘及20_40重量份的所述石蠟，加熱攪拌至70V?80°C使其熔化，保溫備用，以便獲得所述第一溶液；
[0147](2)將699-780重量份的所述白凡士林加熱攪拌至70°C?80°C使其熔化，保溫備用，以便獲得所述白凡士林溶液；
[0148](3)將0.1-1重量份的所述他克莫司和40-60重量份的所述吸收促進(jìn)劑加熱攪拌至70°C?80°C使其溶解，以便獲得所述第二溶液；
[0149](4)將所述第一溶液加入真空均質(zhì)乳化罐中，開啟真空均質(zhì)，均質(zhì)轉(zhuǎn)速為2400rpm條件下，進(jìn)行所述第一真空均質(zhì)處理5?15min，以便獲得經(jīng)過真空均質(zhì)處理的第一溶液；
[0150](5)向所述經(jīng)過第一真空均質(zhì)處理的第一溶液中加入所述第二溶液，并將所得到的混合溶液于2400rpm條件下，進(jìn)行第二真空均質(zhì)處理，進(jìn)行所述第二真空均質(zhì)處理10?30min,以便獲得經(jīng)過第二真空均質(zhì)處理的混合溶液；
[0151](6)向所述經(jīng)過第二真空均質(zhì)處理的混合溶液中加入所述白凡士林溶液，并將所得到的混合溶液進(jìn)行第三真空均質(zhì)處理，第三真空均質(zhì)處理包括:于2400rpm條件下，進(jìn)行真空均質(zhì)處理2次,每次均質(zhì)10?30min,中間間隔5?1min,以便獲得經(jīng)過第三真空均質(zhì)處理的混合溶液；
[0152](7)于60?10rpm攪拌條件下，將所述經(jīng)過第三真空均質(zhì)處理的混合溶液冷卻至40?45°C，以便獲得他克莫司軟膏。
[0153]進(jìn)一步地，根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例，本發(fā)明的制備他克莫司軟膏的方法可以包括以下步驟:
[0154](I)將140重量份的所述液體石蠟、50重量份的所述白蜂蠟及30重量份的所述石蠟，加熱攪拌至70°C使其熔化，保溫備用，以便獲得所述第一溶液；
[0155](2)將730重量份的所述白凡士林加熱攪拌至70°C使其熔化，保溫備用，以便獲得所述白凡士林溶液；
[0156](3)將0.3重量份的所述他克莫司和50重量份的所述二乙二醇單乙醚加熱攪拌至70°C使其溶解，以便獲得所述第二溶液；
[0157](4)將所述第一溶液加入真空均質(zhì)乳化罐中，開啟真空均質(zhì)，均質(zhì)轉(zhuǎn)速為2400rpm條件下，進(jìn)行所述第一真空均質(zhì)處理lOmin，以便獲得經(jīng)過真空均質(zhì)處理的第一溶液；
[0158](5)向所述經(jīng)過第一真空均質(zhì)處理的第一溶液中加入所述第二溶液，并將所得到的混合溶液于2400rpm條件下，進(jìn)行第二真空均質(zhì)處理，進(jìn)行所述第二真空均質(zhì)處理20min,以便獲得經(jīng)過第二真空均質(zhì)處理的混合溶液；
[0159](6)向所述經(jīng)過第二真空均質(zhì)處理的混合溶液中加入所述白凡士林溶液，并將所得到的混合溶液進(jìn)行第三真空均質(zhì)處理，第三真空均質(zhì)處理包括:于2400rpm條件下，進(jìn)行真空均質(zhì)處理2次，每次均質(zhì)20min，中間間隔8min，以便獲得經(jīng)過第三真空均質(zhì)處理的混合溶液；
[0160](7)于SOrpm攪拌條件下，將所述經(jīng)過第三真空均質(zhì)處理的混合溶液冷卻至42°C，以便獲得他克莫司軟膏。
[0161]進(jìn)一步地，根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例，本發(fā)明的制備他克莫司軟膏的方法可以包括以下步驟:
[0162](I)將140重量份的所述液體石蠟、50重量份的所述白蜂蠟及30重量份的所述石蠟，加熱攪拌至75°C使其熔化，保溫備用，以便獲得所述第一溶液；
[0163](2)將729重量份的所述白凡士林加熱攪拌至75°C使其熔化，保溫備用，以便獲得所述白凡士林溶液；
[0164](3)將I重量份的所述他克莫司和50重量份的所述N-甲基吡咯烷酮加熱攪拌至75°C使其溶解，以便獲得所述第二溶液；
[0165](4)將所述第一溶液加入真空均質(zhì)乳化罐中，開啟真空均質(zhì)，均質(zhì)轉(zhuǎn)速為2400rpm條件下，進(jìn)行所述第一真空均質(zhì)處理5min，以便獲得經(jīng)過真空均質(zhì)處理的第一溶液；
[0166](5)向所述經(jīng)過第一真空均質(zhì)處理的第一溶液中加入所述第二溶液，并將所得到的混合溶液于2400rpm條件下，進(jìn)行第二真空均質(zhì)處理，進(jìn)行所述第二真空均質(zhì)處理1min,以便獲得經(jīng)過第二真空均質(zhì)處理的混合溶液；
[0167](6)向所述經(jīng)過第二真空均質(zhì)處理的混合溶液中加入所述白凡士林溶液，并將所得到的混合溶液進(jìn)行第三真空均質(zhì)處理，第三真空均質(zhì)處理包括:于2400rpm條件下，進(jìn)行真空均質(zhì)處理2次，每次均質(zhì)lOmin，中間間隔5min，以便獲得經(jīng)過第三真空均質(zhì)處理的混合溶液；
[0168](7)于60rpm攪拌條件下，將所述經(jīng)過第三真空均質(zhì)處理的混合溶液冷卻至42°C，以便獲得他克莫司軟膏。
[0169]進(jìn)一步地，根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例，本發(fā)明的制備他克莫司軟膏的方法可以包括以下步驟:
[0170](I)將140重量份的所述液體石蠟、50重量份的所述白蜂蠟及30重量份的所述石蠟，加熱攪拌至80°C使其熔化，保溫備用，以便獲得所述第一溶液；
[0171](2)將729.5重量份的所述白凡士林加熱攪拌至80°C使其熔化，保溫備用，以便獲得所述白凡士林溶液；
[0172](3)將0.5重量份的所述他克莫司和50重量份的所述丙二醇加熱攪拌至80°C使其溶解，以便獲得所述第二溶液；
[0173](4)將所述第一溶液加入真空均質(zhì)乳化罐中，開啟真空均質(zhì)，均質(zhì)轉(zhuǎn)速為2400rpm條件下，進(jìn)行所述第一真空均質(zhì)處理15min，以便獲得經(jīng)過真空均質(zhì)處理的第一溶液；
[0174](5)向所述經(jīng)過第一真空均質(zhì)處理的第一溶液中加入所述第二溶液，并將所得到的混合溶液于2400rpm條件下，進(jìn)行第二真空均質(zhì)處理，進(jìn)行所述第二真空均質(zhì)處理30min,以便獲得經(jīng)過第二真空均質(zhì)處理的混合溶液；
[0175](6)向所述經(jīng)過第二真空均質(zhì)處理的混合溶液中加入所述白凡士林溶液，并將所得到的混合溶液進(jìn)行第三真空均質(zhì)處理，第三真空均質(zhì)處理包括:于2400rpm條件下，進(jìn)行真空均質(zhì)處理2次，每次均質(zhì)30min，中間間隔lOmin，以便獲得經(jīng)過第三真空均質(zhì)處理的混合溶液；
[0176](7)于10rpm攪拌條件下，將所述經(jīng)過第三真空均質(zhì)處理的混合溶液冷卻至42°C，以便獲得他克莫司軟膏。
[0177]在本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供一種他克莫司軟膏。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，該他克莫司軟膏是通過前面所述的方法制備的。
[0178]發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，該他克莫司軟膏藥物的含量均勻度好、且質(zhì)量穩(wěn)定。相對于參比制劑(安斯泰來公司的市售0.1 %他克莫司軟膏，商品名:普特彼)，本發(fā)明所制備得到的他克莫司軟膏，其測定的含量均勻度數(shù)據(jù)比普特彼要優(yōu)。且本發(fā)明所制備得到的他克莫司軟膏質(zhì)量穩(wěn)定性也優(yōu)于普特彼。
[0179]本發(fā)明的發(fā)明人在對小型巴馬香豬乳豬的腹部皮膚進(jìn)行的體外經(jīng)皮吸收實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明:無論是0.1%規(guī)格還是0.03%規(guī)格，本發(fā)明的他克莫司軟膏與市售普特彼的24h單位面積透過量和皮膚滯留量均無顯著性差異(P>0.1)，即兩者的透皮現(xiàn)象基本一致，表明兩者的治療效果相當(dāng)。
[0180]本發(fā)明的制備方法容易控制、可操作性強(qiáng)、能生產(chǎn)出質(zhì)量穩(wěn)定的他克莫司軟膏。另外，該方法通過調(diào)整各輔料的加入順序以及采用合適的有機(jī)溶劑作為吸收促進(jìn)劑，直接減少了主藥與輔料之間比例的差異，避免了由于溶劑與軟膏基質(zhì)密度相差較大而發(fā)生沉降導(dǎo)致藥物含量不均勻的問題，提高了藥物的含量均勻度。
【專利附圖】
【附圖說明】
[0181]圖1顯示了根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，0.1 %他克莫司軟膏的放大倍數(shù)為400倍的顯微鏡照片；
[0182]圖2顯示了根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，市售普特彼(0.1 %他克莫司軟膏)的放大倍數(shù)為400倍的顯微鏡照片。
【具體實(shí)施方式】
[0183]下面詳細(xì)描述本發(fā)明的實(shí)施例，所述實(shí)施例的示例在附圖中示出，其中自始至終相同或類似的標(biāo)號表示相同或類似的元件或具有相同或類似功能的元件。下面通過參考附圖描述的實(shí)施例是示例性的，旨在用于解釋本發(fā)明，而不能理解為對本發(fā)明的限制。
[0184]本發(fā)明實(shí)施例中未注明具體技術(shù)或條件的，按照本領(lǐng)域內(nèi)的文獻(xiàn)所描述的技術(shù)或條件或者按照產(chǎn)品說明書進(jìn)行。所用試劑或儀器未注明生產(chǎn)廠商者，均為可以通過市購獲得的常規(guī)產(chǎn)品。
[0185]實(shí)施例1
[0186]處方:
[0187]
【權(quán)利要求】
1.一種他克莫司軟膏，其特征在于，包含: 他克莫司； 軟膏基質(zhì)，所述軟膏基質(zhì)包括:液體石臘，白蜂臘,石臘以及白凡士林；以及吸收促進(jìn)劑，所述吸收促進(jìn)劑為選自丙二醇、異丙醇、聚乙二醇、中鏈脂肪酸甘油三酯、棕櫚酸異丙酯、N-甲基吡咯烷酮、氮酮、二乙二醇單乙醚的至少一種。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的他克莫司軟膏，其特征在于，包含: 他克莫司0.1?I重量份； 白蜂蠟40-60重量份； 液體石蠟120-160重量份； 石臘20-40重量份； 白凡士林699-780重量份；以及 吸收促進(jìn)劑40-60重量份。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的他克莫司軟膏，其特征在于，所述他克莫司軟膏由下列之一構(gòu)成: 他克莫司0.1重量份、白蜂蠟50重量份、液體石蠟140重量份、石蠟35重量份、白凡士林735重量份、丙二醇40重量份； 他克莫司0.1重量份、白蜂蠟50重量份、液體石蠟140重量份、石蠟30重量份、白凡士林730重量份、丙二醇50重量份； 他克莫司0.1重量份、白蜂蠟50重量份、液體石蠟140重量份、石蠟35重量份、白凡士林735重量份、異丙醇40重量份； 他克莫司0.1重量份、白蜂蠟50重量份、液體石蠟140重量份、石蠟30重量份、白凡士林730重量份、聚乙二醇50重量份； 他克莫司0.1重量份、白蜂蠟50重量份、液體石蠟140重量份、石蠟30重量份、白凡士林730重量份、中鏈脂肪酸甘油三酯50重量份； 他克莫司0.1重量份、白蜂蠟40重量份、液體石蠟120重量份、石蠟40重量份、白凡士林740重量份、棕櫚酸異丙酯60重量份； 他克莫司0.1重量份、白蜂蠟60重量份、液體石蠟150重量份、石蠟20重量份、白凡士林720重量份、N-甲基吡咯烷酮50重量份； 他克莫司0.1重量份、白蜂蠟50重量份、液體石蠟140重量份、石蠟35重量份、白凡士林735重量份、N-甲基吡咯烷酮40重量份； 他克莫司0.1重量份、白蜂蠟50重量份、液體石蠟140重量份、石蠟30重量份、白凡士林730重量份、N-甲基吡咯烷酮50重量份； 他克莫司0.1重量份、白蜂蠟60重量份、液體石蠟160重量份、石蠟30重量份、白凡士林700重量份、氮酮50重量份； 他克莫司0.1重量份、白蜂蠟40重量份、液體石蠟120重量份、石蠟20重量份、白凡士林780重量份、二乙二醇單乙醚40重量份； 他克莫司0.1重量份、白蜂蠟50重量份、液體石蠟140重量份、石蠟35重量份、白凡士林735重量份、二乙二醇單乙醚40重量份； 他克莫司0.1重量份、白蜂蠟50重量份、液體石蠟140重量份、石蠟30重量份、白凡士林730重量份、二乙二醇單乙醚50重量份； 他克莫司0.3重量份、白蜂蠟50重量份、液體石蠟140重量份、石蠟35重量份、白凡士林735重量份、丙二醇40重量份； 他克莫司0.3重量份、白蜂蠟50重量份、液體石蠟140重量份、石蠟30重量份、白凡士林730重量份、丙二醇50重量份； 他克莫司0.3重量份、白蜂蠟50重量份、液體石蠟140重量份、石蠟35重量份、白凡士林735重量份、異丙醇40重量份； 他克莫司0.3重量份、白蜂蠟50重量份、液體石蠟140重量份、石蠟30重量份、白凡士林730重量份、聚乙二醇50重量份； 他克莫司0.3重量份、白蜂蠟50重量份、液體石蠟140重量份、石蠟30重量份、白凡士林730重量份、中鏈脂肪酸甘油三酯50重量份； 他克莫司0.3重量份、白蜂蠟40重量份、液體石蠟120重量份、石蠟40重量份、白凡士林740重量份、棕櫚酸異丙酯60重量份； 他克莫司0.3重量份、白蜂蠟60重量份、液體石蠟150重量份、石蠟20重量份、白凡士林720重量份、N-甲基吡咯烷酮50重量份； 他克莫司0.3重量份、白蜂蠟50重量份、液體石蠟140重量份、石蠟35重量份、白凡士林735重量份、N-甲基吡咯烷酮40重量份； 他克莫司0.3重量份、白蜂蠟50重量份、液體石蠟140重量份、石蠟30重量份、白凡士林730重量份、N-甲基吡咯烷酮50重量份； 他克莫司0.3重量份、白蜂蠟60重量份、液體石蠟160重量份、石蠟30重量份、白凡士林700重量份、氮酮50重量份； 他克莫司0.3重量份、白蜂蠟40重量份、液體石蠟120重量份、石蠟20重量份、白凡士林780重量份、二乙二醇單乙醚40重量份； 他克莫司0.3重量份、白蜂蠟50重量份、液體石蠟140重量份、石蠟35重量份、白凡士林735重量份、二乙二醇單乙醚40重量份； 他克莫司0.3重量份、白蜂蠟50重量份、液體石蠟140重量份、石蠟30重量份、白凡士林730重量份、二乙二醇單乙醚50重量份； 他克莫司0.5重量份、白蜂臘50重量份、液體石臘140重量份、石臘35重量份、白凡士林734.5重量份、丙二醇40重量份； 他克莫司0.5重量份、白蜂蠟50重量份、液體石蠟140重量份、石蠟30重量份、白凡士林729.5重量份、丙二醇50重量份； 他克莫司0.5重量份、白蜂臘50重量份、液體石臘140重量份、石臘35重量份、白凡士林734.5重量份、異丙醇40重量份； 他克莫司0.5重量份、白蜂蠟50重量份、液體石蠟140重量份、石蠟30重量份、白凡士林729.5重量份、聚乙二醇50重量份； 他克莫司0.5重量份、白蜂蠟50重量份、液體石蠟140重量份、石蠟30重量份、白凡士林729.5重量份、中鏈脂肪酸甘油三酯50重量份； 他克莫司0.5重量份、白蜂蠟40重量份、液體石蠟120重量份、石蠟40重量份、白凡士林739.5重量份、棕櫚酸異丙酯60重量份； 他克莫司0.5重量份、白蜂蠟60重量份、液體石蠟150重量份、石蠟20重量份、白凡士林719.5重量份、N-甲基吡咯烷酮50重量份； 他克莫司0.5重量份、白蜂臘50重量份、液體石臘140重量份、石臘35重量份、白凡士林734.5重量份、N-甲基吡咯烷酮40重量份； 他克莫司0.5重量份、白蜂蠟50重量份、液體石蠟140重量份、石蠟30重量份、白凡士林729.5重量份、N-甲基吡咯烷酮50重量份； 他克莫司0.5重量份、白蜂蠟60重量份、液體石蠟160重量份、石蠟30重量份、白凡士林699.5重量份、氮酮50重量份； 他克莫司0.5重量份、白蜂蠟40重量份、液體石蠟120重量份、石蠟20重量份、白凡士林779.5重量份、二乙二醇單乙醚40重量份； 他克莫司0.5重量份、白蜂臘50重量份、液體石臘140重量份、石臘35重量份、白凡士林734.5重量份、二乙二醇單乙醚40重量份； 他克莫司0.5重量份、白蜂蠟50重量份、液體石蠟140重量份、石蠟30重量份、白凡士林729.5重量份、二乙二醇單乙醚50重量份； 他克莫司I重量份、白蜂蠟50重量份、液體石蠟140重量份、石蠟35重量份、白凡士林734重量份、丙二醇40重量份； 他克莫司I重量份、白蜂蠟50重量份、液體石蠟140重量份、石蠟30重量份、白凡士林729重量份、丙二醇50重量份； 他克莫司I重量份、白蜂蠟50重量份、液體石蠟140重量份、石蠟35重量份、白凡士林734重量份、異丙醇40重量份； 他克莫司I重量份、白蜂蠟50重量份、液體石蠟140重量份、石蠟30重量份、白凡士林729重量份、聚乙二醇50重量份； 他克莫司I重量份、白蜂蠟50重量份、液體石蠟140重量份、石蠟30重量份、白凡士林729重量份、中鏈脂肪酸甘油三酯50重量份； 他克莫司I重量份、白蜂蠟40重量份、液體石蠟120重量份、石蠟40重量份、白凡士林739重量份、棕櫚酸異丙酯60重量份； 他克莫司I重量份、白蜂蠟60重量份、液體石蠟150重量份、石蠟20重量份、白凡士林719重量份、N-甲基吡咯烷酮50重量份； 他克莫司I重量份、白蜂蠟50重量份、液體石蠟140重量份、石蠟35重量份、白凡士林734重量份、N-甲基吡咯烷酮40重量份； 他克莫司I重量份、白蜂蠟50重量份、液體石蠟140重量份、石蠟30重量份、白凡士林729重量份、N-甲基吡咯烷酮50重量份； 他克莫司I重量份、白蜂蠟60重量份、液體石蠟160重量份、石蠟30重量份、白凡士林699重量份、氮酮50重量份； 他克莫司I重量份、白蜂蠟40重量份、液體石蠟120重量份、石蠟20重量份、白凡士林779重量份、二乙二醇單乙醚40重量份； 他克莫司I重量份、白蜂蠟50重量份、液體石蠟140重量份、石蠟35重量份、白凡士林734重量份、二乙二醇單乙醚40重量份；以及 他克莫司I重量份、白蜂蠟50重量份、液體石蠟140重量份、石蠟30重量份、白凡士林729重量份、二乙二醇單乙醚50重量份。
4.一種制備權(quán)利要求1?3任一項(xiàng)所述的他克莫司軟膏的方法,其特征在于,包括: (1)將液體石蠟、白蜂蠟及石蠟加熱，以便獲得第一溶液； (2)將白凡士林加熱，以便獲得白凡士林溶液； (3)將他克莫司和吸收促進(jìn)劑加熱，以便獲得第二溶液，其中，所述吸收促進(jìn)劑為選自丙二醇、異丙醇、聚乙二醇、中鏈脂肪酸甘油三酯、棕櫚酸異丙酯、N-甲基吡咯烷酮、氮酮、二乙二醇單乙醚的至少一種； (4)將所述第一溶液進(jìn)行第一真空均質(zhì)處理，以便獲得經(jīng)過真空均質(zhì)處理的第一溶液； (5)向所述經(jīng)過第一真空均質(zhì)處理的第一溶液中加入所述第二溶液，并將所得到的混合溶液進(jìn)行第二真空均質(zhì)處理，以便獲得經(jīng)過第二真空均質(zhì)處理的混合溶液； (6)向所述經(jīng)過第二真空均質(zhì)處理的混合溶液中加入所述白凡士林溶液，并將所得到的混合溶液進(jìn)行第三真空均質(zhì)處理，以便獲得經(jīng)過第三真空均質(zhì)處理的混合溶液； (7)將所述經(jīng)過第三真空均質(zhì)處理的混合溶液進(jìn)行冷卻處理，以便制得他克莫司軟膏。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，在步驟(I)中，將所述液體石蠟、所述白蜂蠟及所述石蠟，加熱攪拌至70°C?80°C使其熔化，以便獲得所述第一溶液。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，在步驟(2)中，將所述白凡士林加熱攪拌至70°C?80°C使其熔化，以便獲得所述白凡士林溶液。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，在步驟(3)中，將所述他克莫司和所述吸收促進(jìn)劑加熱攪拌至70°C?80°C使其溶解，以便獲得所述第二溶液。
8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，在步驟(4)中，于2400rpm條件下，進(jìn)行所述第一真空均質(zhì)處理5?15min, 任選地，在步驟(5)中，于2400rpm條件下,進(jìn)行所述第二真空均質(zhì)處理10?30min。
9.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，所述第三真空均質(zhì)處理進(jìn)一步包括: 于2400rpm條件下，進(jìn)行真空均質(zhì)處理2次，每次均質(zhì)10?30min,中間間隔5?1min0
10.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，于60?10rpm攪拌條件下，將所述經(jīng)過第三真空均質(zhì)處理的混合溶液冷卻至40?45°C。
【文檔編號】A61K31/436GK104127369SQ201410314396
【公開日】2014年11月5日 申請日期:2014年7月2日 優(yōu)先權(quán)日:2014年7月2日
【發(fā)明者】王學(xué)海, 鄭妮, 李莉娥, 范昭澤, 許勇, 王偉, 申際麗, 黃松, 余艷平, 黃璐, 田華, 肖強(qiáng), 于靜, 何珩 申請人:人福醫(yī)藥集團(tuán)股份公司