選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(sarm)及其應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本文提供與雄激素受體結(jié)合和/或調(diào)節(jié)雄激素受體活性的式I至式II的化合物；還提供制備和使用這樣的化合物的方法。還提供包含這樣的化合物的組合物及制備和使用這樣的組合物的方法。
【專利說明】選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑（SARM)及其應(yīng)用
[0001] 本申請(qǐng)是2008年12月12日提交的名稱為"選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑（SARM)及 其應(yīng)用"的第200880127182. 1號(hào)中國專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
[0002] 相關(guān)申請(qǐng)
[0003] 要求授予Lin Zhi的于2007年12月21日提交的題為〃SELECTIVE ANDROGEN RECEPTOR MODULATORS (SARMs) AND USES THEREOF. 〃的美國臨時(shí)專利申請(qǐng)第 61/008, 731 號(hào) 的優(yōu)先權(quán)。在許可的情況下，將上述申請(qǐng)的主題全文援引加入本文。

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0004] 本文提供與雄激素受體結(jié)合和/或調(diào)節(jié)雄激素受體活性的選擇性雄激素受體調(diào) 節(jié)劑（SARM)化合物以及制備和使用這樣的化合物的方法。還提供包含這樣的化合物的組 合物以及制備和使用這樣的組合物的方法。還提供治療由雄激素受體介導(dǎo)的疾病的方法。

【背景技術(shù)】
[0005] 已證明某些細(xì)胞內(nèi)受體（IR)調(diào)節(jié)某些基因的轉(zhuǎn)錄（例如，參見 R. M. Evans, Science240:889(1988))。某些這樣的IR是類固醇受體，例如雄激素受體、雌激 素受體、鹽皮質(zhì)激素受體和孕酮受體。通過這樣的受體的基因調(diào)節(jié)通常需要配體與IR結(jié) 合。
[0006] 在某些情況下，配體與IR結(jié)合，形成受體/配體復(fù)合物。然后這樣的受體/配體 復(fù)合物可以易位至細(xì)胞核，在那里其與一個(gè)或多個(gè)基因調(diào)節(jié)區(qū)的DNA結(jié)合。一旦與特定基 因調(diào)節(jié)區(qū)的DNA結(jié)合，受體/配體復(fù)合物就可以調(diào)節(jié)由該特定基因編碼的蛋白質(zhì)的產(chǎn)生。在 某些情況下，雄激素受體/配體復(fù)合物調(diào)節(jié)某些蛋白質(zhì)的表達(dá)。在某些情況下，雄激素受體 /配體復(fù)合物可以與特定基因調(diào)節(jié)區(qū)的DNA或者與其他轉(zhuǎn)錄因子直接相互作用。在某些情 況下，這樣的相互作用的結(jié)果是調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄激活。
[0007] 雄激素療法已被用于治療各種男性疾病例如生殖障礙及原發(fā)性或繼發(fā)性雄性腺 功能減退癥。已研究許多天然的或合成的AR激動(dòng)劑用于治療肌肉骨骼病癥如骨病、造血功 能障礙、神經(jīng)肌肉病、風(fēng)濕病、消耗性疾病，并用于激素替代治療（HRT)，例如雌性雄激素缺 乏。此外，AR拮抗劑如氟他胺和比卡魯胺被用于治療前列腺癌。類固醇受體的已知調(diào)節(jié)劑 的效能常受其不期望的副作用特征的影響，特別是在長期給藥期間。例如，針對(duì)女性的雄激 素療法的潛在副作用包括痤瘡、體重增加、面部和體毛過多、持續(xù)性嗓音低沉，以及有害的 脂質(zhì)變化。在男性中，不良作用可能包括睡眠和呼吸障礙、紅細(xì)胞增多癥，和高密度脂蛋白 抑制。因此需要不顯示出不良副作用的化合物。本文的目標(biāo)之一是提供調(diào)節(jié)雄激素受體活 性的這樣的化合物。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明提供用于調(diào)節(jié)雄激素受體活性的組合物和方法中的化合物。在此提供 的化合物是非留體類選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑或SARM。具體地，非留體類SARM顯示出 治療益處但通常不顯示出不良雄激素作用例如前列腺肥大、痤瘡、婦女多毛癥、和男性化 (virilization'masculinization)。所述化合物選擇性地調(diào)節(jié)（激動(dòng)或拮抗）AR的功能例 如以組織選擇性的方式來調(diào)節(jié)，以產(chǎn)生雄激素作用，不減少或減少負(fù)面的或不期望的雄激 素性質(zhì)。在本文提供的化合物中有雄激素受體的激動(dòng)劑。在本文提供的化合物中有雄激素 受體的拮抗劑。在本文提供的化合物中有雄激素受體的部分激動(dòng)劑。 ^
[0009] 在本文提供的化合物中有組織特異性的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑。它們可用于口 服睪酮替代療法。本文提供的化合物顯示出激動(dòng)劑活性，EC 5。值通常低于1 μ Μ。本文提供 的化合物顯示出拮抗劑活性，IC5。值通常低于2 μ Μ。本文提供的SARM通常靶向合成代謝組 織例如結(jié)締組織，包括骨和肌肉，并且可用于提高對(duì)象中的結(jié)締組織量和逆轉(zhuǎn)對(duì)象中的結(jié) 締組織減少。在可治療的病癥中有肌肉萎縮、惡病質(zhì)、虛弱和骨質(zhì)疏松及其他肌肉和骨骼病 癥，包括以下列舉的那些。
[0010] 本文提供的化合物具有式I或式II或式III的結(jié)構(gòu)：
[0011]

【權(quán)利要求】
1.制品，其包含： 包裝材料； 在所述包裝材料中的式I、II或III的化合物或者其藥學(xué)可接受的鹽、酯或前藥：
其中： R1 是 CF3、F 或 C1， R2是Η或甲基， R3是Η或甲基， R4是C1或CF3，并且 R5是甲基、乙基或CF3， 其有效地調(diào)節(jié)雄激素受體的活性，或者有效地治療、預(yù)防或改善雄激素受體介導(dǎo)的疾 病或病癥或者與雄激素受體的活性有關(guān)的疾病或病癥的一種或更多種癥狀； 標(biāo)簽，其表明所述化合物或組合物用于調(diào)節(jié)雄激素受體的活性或用于治療、預(yù)防或改 善雄激素受體介導(dǎo)的疾病或病癥或者與雄激素受體活性有關(guān)的疾病或病癥的一種或更多 種癥狀。
2·如權(quán)利要求1所述的制品，其具有式I。
3. 如權(quán)利要求2所述的制品，其選自 其中R1是CF3, R2是Η并且R3是Η的化合物； 其中R1是CF3, R2是Η并且R3是甲基的化合物； 其中R1是CF3, R2是甲基并且R3是氫的化合物； 其中R1是F，R2是Η并且R3是Η的化合物； 其中R1是F，R2是Η并且R3是甲基的化合物； 其中R1是F，R2是甲基并且R3是氧的化合物； 其中R1是Cl，R2是Η并且R3是Η的化合物； 其中R1是Cl，R2是Η并且R3是甲基的化合物；和 其中R是C1，R2是甲基并且R3是氣的化合物。
4. 如權(quán)利要求3所述的制品，其中R1是cf3, R2是H,并且R3是H。
5. 如權(quán)利要求1所述的制品，其具有式Π 。
6. 如權(quán)利要求5所述的制品，其選自： 其中R4是C1并且R5是甲基的化合物； 其中R4是C1并且R5是乙基的化合物； 其中R4是C1并且R5是CF3的化合物； 其中R4是CF3并且R5是甲基的化合物； 其中R4是CF3并且R5是乙基的化合物；和 其中R4是CF3并且R5是CF3的化合物。
7. 如權(quán)利要求1所述的制品，其具有式III。
8. 如權(quán)利要求7所述的制品，其選自： 其中R5是甲基的化合物； 其中R5是乙基的化合物；和 其中R5是CF3的化合物。
9. 如權(quán)利要求1所述的制品，其選自： R，R-4-(2-(1-輕基-2, 2, 2-二氟乙基）批咯焼基）_2_二氟甲基節(jié)臆； 4-(2 (R) - (1 (S)-輕基-2, 2, 2-二氟乙基）卩比咯焼基）_2_二氟甲基節(jié)臆； R，R，R-4-(2-(1-輕基-2, 2, 2-二氟乙基）_5_甲基批咯焼基）_2_二氟甲基節(jié)臆； 4- (2 (R) - (1 (S)-輕基-2, 2, 2-二氟乙基）-5 (R)-甲基批咯焼基）_2_二氟甲基節(jié)臆； R，R-4-(2-(1-輕基-2, 2, 2-二氟乙基）批咯焼基）_2_氯節(jié)臆； 4-(2 (R) - (1 (S)-輕基-2, 2, 2-二氟乙基）批咯焼基）_2_氯節(jié)臆； R，R，R-4_(2-(l_輕基-2, 2, 2-二氟乙基）_5_甲基批咯焼基）_2_氯節(jié)臆； 4_(2(R)_(1 (S)-輕基-2, 2, 2-二氟乙基）_5(R)_甲基批咯焼基）_2_氯節(jié)臆； R，R-4-(2-(1-輕基-2, 2, 2-二氟乙基）批咯焼基）_2_氯-3-甲基節(jié)臆； 4-(2 (R) - (1 (S)-輕基-2, 2, 2-二氟乙基）卩比咯焼基）_2_氯-3-甲基節(jié)臆； 3-甲基-4- ((R) -2- ((R) -2, 2, 2-三氟-1-羥基乙基）吡咯烷-1-基）-2-(三氟甲基） 芐腈； 3-甲基-4- ((R) -2- ((S) -2, 2, 2-三氟-1-羥基乙基）吡咯烷-1-基）-2-(三氟甲基） 芐腈； 3_甲基_4_((2R，5R)_2-甲基_ 5_(⑶_2,2,2_三氟-卜羥基乙基）吡咯 焼-1-基）-2-(二氟甲基）節(jié)臆； 2-氟_4_((2R，5R)_2_甲基_5_(⑶-2, 2, 2-二氟-1-輕基乙基）批咯焼-1-基）節(jié) 腈； 2_氟-3-甲基-4- ((2R，5R) -2-甲基-5- ((S) -2, 2, 2-三氟-1-羥基乙基）-吡咯 焼-1-基）節(jié)臆； 2-氟-3-甲基-4-((R)-2_(⑶-2, 2, 2-二氟-1-輕基乙基）批咯焼-1-基）-節(jié)臆； 2-氟_4_( (R) _2_( (S)-2, 2, 2-二氟-1-輕基乙基）批咯焼-1-基）節(jié)臆； 2-氣((2R，5R) 甲基((S) -2, 2, 2-二氣-1-輕基乙基）批略焼基）節(jié) 腈； 2_氯-3-甲基-4- ((2R，5R) -2-甲基-5- ((S) -2, 2, 2-三氟-1-羥基乙基）-吡咯 焼-1-基）節(jié)臆； 2_氯-3-甲基-4-((R)-2_(⑶-2, 2, 2-二氟-1-輕基乙基）批咯焼-1-基）-節(jié)臆； 2-氯_4_ ((R) _2_ ((S) -2, 2, 2-二氟-1-輕基乙基）批咯焼-1-基）節(jié)臆； (3R) -10-氣 _3_ 甲基 _4_ (3, 3, 3_ 二氣 _2 (R)-輕基丙基）_3, 4_ 二氧 _2H_[1，4]卩惡曝 并[2,3-f]喹啉-8(7H)_ 酮； (3R) -10-氣 _3_ 乙基 _4_ (3, 3, 3_ 二氣 _2 (R)-輕基丙基）_3, 4_ 二氧 _2H_[1，4]卩惡曝 并[2,3-f]喹啉-8(7H)-酮； (3R) -10-氯-4- (3, 3, 3-三氟-2 (R)-羥基丙基）-3-(三氟甲基）-3, 4-二氫々Η、tl，4] 噁嗪并[2, 3-f]喹啉-8 (7H)-酮； (3R)-10-氯-3-甲基-4-(3, 3, 3-三氟-2 (S)-羥基丙基）-3, 4- 二氫-2H-[1，4]噁嗪 并[2, 3-f ]喹啉-8 (7H)-酮； (3R) -10-氯-3-乙基-4- (3, 3, 3-三氟-2 (S)-羥基丙基）-3, 4-二氫-2H_[1，4]噁嗪 并[2, 3-f ]喹啉-8 (7H)-酮； (3R) -10-氯-4- (3, 3, 3-三氟-2 (S)-羥基丙基）-3-(三氟甲基）-3, 4-二氫-2H、U，4] 噁嗪并[2, 3-f]喹啉-8 (7H)-酮； (3R)-3-乙基-4-(3,3,3_三氟-2(R)_羥基丙基）-1〇_(三氟甲基）、3,4-二 氫-2H-[1, 4]噁嗪并[2, 3-f]喹啉-8 (7H)-酮； (3R)-3-甲基-4-(3,3,3_三氟-2(R)_羥基丙基）-1〇_(三氟甲基）、3,4-二 氫-2H-[1，4]噁嗪并[2, 3-f]喹啉-8 (7H)-酮； (3R) -4- (3, 3, 3-三氟-2 (R)-羥基丙基）-3, 10-雙（三氟甲基）-3, 4-二氛a，4] 噁嗪并[2, 3-f]喹啉-8 (7H)-酮； (3R)_3-乙基-4-(3,3,3_三氟-2(S)_羥基丙基）-1〇_(三氟甲基）、3,4-二 氫-2H-[1，4]噁嗪并[2, 3-f]喹啉-8 (7H)-酮； (3R)-3-甲基-4-(3,3,3_三氟-2(S)_羥基丙基）-10_(三氟甲基）、3,4-二 氫-2H-[1，4]噁嗪并[2, 3-f]喹啉-8 (7H)-酮； (3R) -4- (3, 3, 3-三氟-2 (S)-羥基丙基）-3, 10-雙（三氟甲基）-3, 4-二寥?2H?U，4] 噁嗪并[2, 3-f]喹啉-8 (7H)-酮； (R) -10-氯-3-甲基-4- (2, 2, 2-三氟乙基）-3, 4-二氫-2H-[1，4]噁嗪并[2, 3、f]-喹 琳-8 (7H)-酬； (R) -10-氯-3-乙基-4- (2, 2, 2-三氟乙基）-3, 4-二氫-2H-[1，4]噁嗪并[2, 3、f]-喹 啉-8 (7H)-酮；和 (R)-10-氯-4-(2,2,2_三氟乙基）-3-(三氟甲基）-3,4_二氫-2H-[1，4]、卩惡嗪并 [2, 3-f]喹啉-8(7H)-酮； 或其藥學(xué)可接受的鹽、酯或前藥。
10. 如權(quán)利要求1所述的制品，其中式I的化合物是4_(2 (R) -(1 (S)-羥基-2, 2, 2-三 氟乙基）吡咯烷基）-2_三氟甲基芐腈或者其藥學(xué)可接受的鹽、酯或前藥。 、
11. 如權(quán)利要求1-10之一所述的制品，其中所述化合物是選擇性雄激素受體丨周節(jié)劑。
12. 如權(quán)利要求11所述的制品，中所述化合物是選擇性雄激素受體激動(dòng)劑;1
13. 如權(quán)利要求12所述的制品，其中所述化合物是選擇性雄激素受體5!分激動(dòng)劑。
14. 如權(quán)利要求12所述的制品，其中所述化合物是組織特異性雄激素受體激動(dòng)劑。 I5·如權(quán)利要求11所述的制品，其中所述化合物是選擇性雄激素受體拮抗劑。 16如權(quán)利要求1所述的制品，其中所述化合物是組織特異性雄激素受體拮抗劑。 17如權(quán)利要求1-16之一所述的制品，其進(jìn)一步包含一種或多于一種選自以?的活性 成分.雌激奉或·激素衍生物、孕激素或孕激素衍生物、抗雌激素或選擇性雌激素受體調(diào)節(jié) ^合Γ 、細(xì)___級(jí)體 Υ (ΡΡ射）的激活 劑、鈣受體拮抗劑、胰島素樣生長因子、組織蛋白酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、P38蛋 白激酶抑制劑、前列腺素衍生物、二膦酸鹽、維生素 D或維生素 D衍生物、維生素 K或維生素 K衍生物、破骨細(xì)胞液泡ATP酶抑制劑、與破骨細(xì)胞受體結(jié)合的VEGF拮抗劑和降鈣素。
18. 如權(quán)利要求1-17之一所述的制品，其中所述標(biāo)簽指明所述化合物用于口服給藥、 直腸給藥、經(jīng)粘膜給藥、腸給藥、小腸給藥、局部給藥、透皮給藥、鞘內(nèi)給藥、室內(nèi)給藥、腹膜 內(nèi)給藥、鼻內(nèi)給藥、眼內(nèi)給藥或非胃腸道給藥。
19. 如權(quán)利要求1-18之一所述的制品，其中所述疾病或病癥由雄激素缺乏或活性減退 或雄激素受體的低敏感性所致。
20. 如權(quán)利要求1-18之一所述的制品，其中所述疾病或病癥對(duì)AR激動(dòng)劑治療有反應(yīng)。
21. 如權(quán)利要求1-20之一所述的制品，其中所述疾病或病癥選自：皮膚老化；阿爾茨 海默?。回氀?；厭食癥；關(guān)節(jié)炎；痛風(fēng)；動(dòng)脈硬化；動(dòng)脈粥樣硬化；骨病；骨損傷；骨折；牽拉 骨生成術(shù)；骨量下降；骨密度下降；骨生長下降；骨弱化；肌肉骨骼缺陷（例如，在老年人 中）；惡病質(zhì)；乳腺癌；骨肉瘤；心臟功能障礙；心肌梗死；心臟肥大；充血性心力衰竭；心肌 癥；糖皮質(zhì)激素的分解代謝副作用；克羅恩病；與克羅恩病相關(guān)的生長遲緩；短腸綜合征； 腸易激綜合征；炎性腸道疾病；潰瘍性結(jié)腸炎；認(rèn)知衰退；認(rèn)知障礙；癡呆；短期失憶；避孕 (雄性和雌性）；慢性阻塞性肺?。–0PD);慢性支氣管炎；肺功能減退；肺氣腫；男性中的 性欲減退；女性中的性欲減退；抑郁癥；神經(jīng)質(zhì)、易激惹；應(yīng)激；心理能量減退和低自尊（例 如，動(dòng)機(jī)/自信）；血脂失調(diào)癥；勃起機(jī)能障礙；虛弱；老年人中的與年齡相關(guān)的功能衰退 ("ARFD"）；生長激素缺乏；造血功能障礙；激素替代（雄性和雌性）；高膽固醇血癥；高胰 島素血癥；高脂血癥；高血壓；高雄激素血癥；性腺功能減退癥（包括原發(fā)性和繼發(fā)性） ； 低體溫（包括麻醉后的低體溫）；陽萎；胰島素抵抗；Π 型糖尿?。恢|(zhì)營養(yǎng)不良；男性更 年期；代謝綜合征（綜合征X);肌肉強(qiáng)度減退；肌肉功能減退；肌營養(yǎng)不良；夕卜科手術(shù)后肌 肉減少；肌肉萎縮；神經(jīng)變性??；神經(jīng)肌肉?。谎“鍞?shù)減少；血小板聚集障礙；肥胖癥；骨 質(zhì)疏松；骨量減少；糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松；骨軟骨發(fā)育異常；牙周??；經(jīng)期前綜合征； 女性絕經(jīng)后期綜合征；Reaven綜合征；風(fēng)濕病；肌肉衰減癥；雄性功能障礙；雌性性功能障 礙；勃起機(jī)能障礙；性沖動(dòng)減退；生理上的身材矮小包括生長激素缺乏癥兒童和與慢性病 相關(guān)的身材矮小和與肥胖癥相關(guān)的生長遲緩；牙損傷；血小板減少；陰道干燥；萎縮性陰道 炎；心室功能障礙；和消耗病。
22. 如權(quán)利要求21所述的制品，其中所述疾病或病癥選自：肌肉萎縮；骨質(zhì)疏松；雄性 性功能障礙；雌性性功能障礙；性腺功能減退癥；虛弱；癌癥惡病質(zhì)；和性欲下降。
23. 如權(quán)利要求1-20之一所述的制品，其中所述疾病或病癥選自：刺激脈沖性生長激 素釋放；改善骨強(qiáng)度；改善肌肉強(qiáng)度；改善肌肉緊張性；減少個(gè)體的皮下脂肪；提高運(yùn)動(dòng)性 能；減輕或逆轉(zhuǎn)創(chuàng)傷后的蛋白質(zhì)分解代謝反應(yīng)；改善睡眠質(zhì)量；矯正起因于REM睡眠期高增 長和REM潛伏期降低的老年化的相對(duì)生長激素過少癥；調(diào)節(jié)脂質(zhì)分布；矯正雌性的雄激素 缺乏；或矯正雄性的雄激素減退。
24. 如權(quán)利要求1-18之一所述的制品，其中所述疾病或病癥由雄激素受體功能亢進(jìn)所 致。
25·如權(quán)利要求1-18之一所述的制品，其中所述疾病或病癥對(duì)AR拮抗劑治療有反應(yīng)。
26·如權(quán)利要求24或25所述的制品，其中所述疾病或病癥選自：黑棘皮??；痤瘡；腎 上腺性雄激素過多癥；雄激素性脫發(fā)（男性型禿發(fā)）；前列腺的腺瘤和瘤形成；晚期轉(zhuǎn)移性 前列腺癌；良性前列腺增生；乳腺癌；膀胱癌；腦癌；子宮內(nèi)膜癌；腎癌；肺癌；卵巢癌；胰腺 癌；前列腺癌；皮膚癌；淋巴癌；神經(jīng)性貪食；慢性疲勞綜合征（CFS);慢性肌痛；急性疲勞 綜合征；對(duì)抗先兆子癇、妊娠和早產(chǎn)分娩的子癇；延遲傷愈；紅細(xì)胞增多癥；妊娠期糖尿?。?婦女多毛癥；高胰島素血癥；胰島細(xì)胞增殖癥；雄激素過多癥；皮質(zhì)醇增多癥；庫興綜合征； 多絨毛癥；不孕癥；月經(jīng)不調(diào)；卵巢雄激素過多癥；多囊性卵巢綜合征；皮脂溢出；睡眠障 礙；睡眠呼吸暫停；和內(nèi)臟肥胖。
【文檔編號(hào)】A61P7/04GK104188971SQ201410347302
【公開日】2014年12月10日 申請(qǐng)日期:2008年12月12日 優(yōu)先權(quán)日:2007年12月21日
【發(fā)明者】L·智 申請(qǐng)人:配體藥物公司