螺乙內(nèi)酰脲化合物及其作為選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑的用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及游離形式或藥學可接受的鹽形式的式(I-1)化合物，其中取代基如本說明書中所定義；本發(fā)明還涉及其制備方法、其作為藥物的用途和包含它的藥物。本發(fā)明還提供了藥理活性成分的組合和藥物組合物。
【專利說明】螺乙內(nèi)酰脲化合物及其作為選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑的用 途 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及螺乙內(nèi)酰脲化合物、其制備方法、其作為選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑的 醫(yī)學用途和包含它們的藥物、藥物組合物和組合。 發(fā)明背景
[0002] 選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑（SARM)是具有AR差別組織調(diào)節(jié)作用的雄激素受體（AR) 配體。近幾十年來已經(jīng)研發(fā)了選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑，其作為與雄激素藥例如睪酮類似 的新的一類雄激素受體配體。其選擇性的改善超過了蛋白同化留類，這啟示研發(fā)這類藥物 可以用于許多治療應(yīng)用（Segal，S. ;Narayanan，R. ;Dalton J.T. Expert Opin.Investig. Drugs,2006,15(4)，377-387)。
[0003] 許多公開文獻例如 W097/19064、W095/118794、US20110152348、W02009055053、 US5750553、US5434179、TO2011103202、TO2011029392、TO2010118354 和 TO2007126765 公開 了作為抗雄激素藥的螺化合物。
[0004] 對研發(fā)屬于良好藥物候選物的雄激素受體的新調(diào)節(jié)劑存在持續(xù)的需求。SARM可 以應(yīng)用于男性和女性中的廣泛的病癥，例如肌萎縮病、骨質(zhì)疏松癥、少肌癥、虛弱和惡病質(zhì) (例如AIDS惡病質(zhì)、癌性惡病質(zhì)、C0PD惡病質(zhì)）。與雄激素或已知的AR拮抗劑相反，SARM 的期望的特性在于它對骨骼肌具有拮抗作用且例如在前列腺中具有拮抗作用或無活性。
[0005] 發(fā)明概沭
[0006] 本發(fā)明的化合物可以選擇性地用于例如肌肉和骨組織中的合成作用，并且在CNS 中顯示有益作用，同時僅在例如前列腺和皮膚中具有極為有限的雄激素作用。本發(fā)明的化 合物對其他受體顯示低親和力。本發(fā)明的具體化合物具有有利的藥代動力學特性、無毒性 且?guī)缀醪伙@示副作用。此外，理想的藥物候選物以穩(wěn)定、無吸濕性的物理形式存在且易于配 制。
[0007] 本發(fā)明的化合物是選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑。它們由此能夠用于治療廣泛的障礙 或疾病，特別是肌萎縮病、骨質(zhì)疏松癥、少肌癥、虛弱和惡病質(zhì)。
[0008] 本發(fā)明的不同實施方案如本文所述。
[0009] 在一些方面內(nèi)，本文提供了式（1-1)的化合物或其藥學可接受的鹽：
[0010]
【權(quán)利要求】
1. 游離形式或藥學可接受的鹽形式的式（1-1)化合物： 其中
X 是 〇 或 n(r8); Y 是 CH2、（C = NH)、（C = 0)、（C = S)或 CH(0R9); Z是0或S ; 札是燒基； R2是齒素； A選自： ?可以包含1個〇原子的4-元飽和環(huán)，該環(huán)是未取代的或被RA取代1次或2次；或 ?可以包含1個〇原子的5-元飽和或不飽和非芳族環(huán)，該環(huán)是未取代的或被RA取代1 次或2次； RA每次出現(xiàn)時獨立地選自羥基、鹵素、CrC3烷基、羥基烷基或同一碳原子處的2 個RA -起形成氧代基團； R8是任選地被氰基取代的烷基、羥基-q-c;烷基、鹵代烷基、烷氧 基-CfQ烷基，其中烷氧基部分任選地被氰基或鹵素取代；或 R8 是 _ (CH2) n_B ; η是1或2 ; Β是可以包含1、2、3或4個選自Ν、0或S的雜原子的5-6-元芳族或非芳族環(huán)，該環(huán) 是未取代的或被RB取代1次或2次； RB每次出現(xiàn)時獨立地選自鹵素、氰基、Q-C；烷基； R9是氧或燒基。
2. 游離形式或藥學可接受的鹽形式的式（I)化合物：
其中 X 是 0 或 n(r8); Y 是 CH2、（C = 0)、（C = S)或 CH(0R9); z是0或s; 札是燒基； R2是齒素； r3是氰基； r4和r5獨立地選自氫、羥基或鹵素；或r4和r5 -起形成氧代基團； r6和r7獨立地選自氫、羥基或鹵素；或r6和r7 -起形成氧代基團； 或 r4和r6 -起形成價鍵，且r5和r7各自為氫； R8是Ci-Q烷基、Ci-Q烷氧基-Ci-Q烷基、羥基-Ci-Q烷基； R9是氧或燒基。
3. 游離形式或藥學可接受的鹽形式的式（la)化合物：
其中X、Y、Z、Rp R2、R3、R4、R8和R9如涉及式⑴化合物中所定義。
4. 游離形式或藥學可接受的鹽形式的式（lb)化合物：
其中X、Y、Z、Rp R2、R3、R4、R8和R9如涉及式⑴化合物中所定義。
5. 游離形式或藥學可接受的鹽形式的式（Ic)化合物：
其中X、Y、Z、Rp R2、R3、R4、R8和R9如涉及式⑴化合物中所定義。
6. 游離形式或藥學可接受的鹽形式的式（Id)化合物：
其中X、Y、Z、Rp R2、R3、R4、R8和R9如涉及式⑴化合物中所定義。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項的游離形式或藥學可接受的鹽形式的化合物， 其中X是-N(CH3)，Y是_(C = 0)，且和Z是0。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項的游離形式或藥學可接受的鹽形式的化合物， 其中Ri是甲基，且R2是氯。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1的游離形式或藥學可接受的鹽形式的化合物，其選自： 2-氯-4-(6-羥基-1-甲基-2,4-二氧代-1，3-二氮雜螺[4.4]壬-3-基）-3-甲基芐 腈； 2_氯-3-甲基-4-(1-甲基-2,4,6-三氧代-1，3-二氮雜螺[4. 4]壬-3-基）芐腈； 2-氯-4-(4,6-二羥基-1-甲基-2-氧代-1，3-二氮雜螺[4. 4]壬-3-基）-3-甲基芐 腈； 2_氯-4-(1-乙基-6-羥基-2,4-二氧代-1，3-二氮雜螺[4. 4]壬-3-基）-3-甲基芐 腈； 2-氯-4-(6-氟-1-甲基-2,4-二氧代-1，3-二氮雜螺[4. 4]壬-3-基）-3-甲基芐 腈； 2_氯-3-甲基-4-(1-甲基-2,4-二氧代-1，3-二氮雜螺[4. 4]壬-6-烯-3-基）芐 腈； 2-氯-4-(6-羥基-1-甲基-2-氧代-1，3-二氮雜螺[4. 4]壬-3-基）-3-甲基芐腈； 2_氯-3-甲基-4-(1-甲基-2,4-二氧代-1，3-二氮雜螺[4.4]壬-3-基）芐腈； 2_氯-4-(1-(2-甲氧基乙基）-2,4-二氧代-1，3-二氮雜螺[4.4]壬-3-基）-3-甲基 芐腈； 2-氣-4- (1_乙基_2,4_二氧代_1，3_二氣雜螺[4. 4]壬_3_基）_3_甲基節(jié)臆； 2-氯-4-(6-羥基-2,4-二氧代-1-氧雜-3-氮雜螺[4. 4]壬-3-基）-3-甲基芐腈； 2-氯-4- (6-羥基-4-甲氧基-2-氧代-1-氧雜-3-氮雜螺[4. 4]壬-3-基）-3-甲基 芐腈； 2_氯-3-甲基-4- (2-氧代-1-氧雜-3-氮雜螺[4. 4]壬-6-烯-3-基）芐腈； 2_氯-4-(7-羥基-1-甲基-2,4-二氧代-1，3-二氮雜螺[4.4]壬-3-基）-3-甲基芐 腈； 2_氯-4-(7-氟-1-甲基-2,4-二氧代-1，3-二氮雜螺[4. 4]壬-3-基）-3-甲基芐 腈； 2_氯-3-甲基-4-(1-甲基-2,4, 7-三氧代-1，3-二氮雜螺[4. 4]壬-3-基）芐腈； 2_氯-4-(7, 7-二氟-1-甲基-2,4-二氧代-1，3-二氮雜螺[4. 4]壬-3-基）-3-甲基 芐腈； 2-氯-4- (6-(羥基甲基）-1-甲基-2,4-二氧代-1，3-二氮雜螺[4. 4]壬-3-基）-3-甲 基節(jié)臆； 2-氣-4- (1，6_二甲基_2,4_二氧代_1，3_二氣雜螺[4. 4]壬_3_基）_3_甲基節(jié)臆； 2-氯-4-(4-亞氨基-1-甲基-2-氧代-1，3-二氮雜螺[4.4]壬-3-基）-3-甲基芐 腈； 2-氣-4- (1_ (4_氛基節(jié)基）_2,4_二氧代_1，3_二氣雜螺[4. 4]壬_3_基）_3_甲基節(jié) 腈； 2_氯-3-甲基-4-(1-((5-甲基異噁唑-3-基）甲基）-2,4_二氧代-1，3-二氮雜螺 [4. 4]壬_3_基）節(jié)臆； 2_ 氣 _4_ (2,4_ 二氧代-1-(2_ (批陡 _4_ 基）乙基）_1，3_ 二氣雜螺[4. 4] 壬-3-基）-3-甲基芐腈； 2_氯-4- (1- ((3, 5-二甲基異噁唑-4-基）甲基）-2,4-二氧代-1，3-二氮雜螺[4. 4] 壬-3-基）-3-甲基芐腈； 2-氯-4-(2,4-二氧代-1-(吡啶-2-基甲基）-1，3-二氮雜螺[4. 4]壬-3-基）-3-甲 基節(jié)臆； 2-氯-4- (2,4-二氧代-1-(吡啶-4-基甲基）-1，3-二氮雜螺[4. 4]壬-3-基）-3-甲 基節(jié)臆； 2_氯-3-甲基-4-(1-((6-甲基吡啶-3-基）甲基）-2,4-二氧代-1，3-二氮雜螺[4. 4] 壬-3-基）節(jié)月青； 2_氯-3-甲基-4-(1-((5-甲基噁唑-2-基）甲基）-2,4-二氧代-1，3-二氮雜螺[4. 4] 壬-3-基）節(jié)月青； 2-氯-4-(1-((5-(羥基甲基）噁唑-2-基）甲基）-2,4_二氧代-1，3-二氮雜螺[4.4] 壬-3-基）-3-甲基芐腈； 2_氯-3-甲基-4-(1-(噁唑-5-基甲基）-2,4_二氧代-1，3-二氮雜螺[4.4]壬-3-基） 芐腈； 2_氯-3-甲基-4-(1-((2-甲基噁唑-5-基）甲基）-2,4-二氧代-1，3-二氮雜螺[4. 4] 壬-3-基）節(jié)月青； 2-氣(I- (2-氣乙基）-2,4- 一氧代-1，3- 一氣雜螺[4. 4]壬基）甲基節(jié) 腈； 2_氣_4_ (1_ (5_氛基戊基）_2,4_二氧代_1，3_二氣雜螺[4. 4]壬_3_基）_3_甲基節(jié) 腈； 2_氣_4_ (1_ (2_ (2_氣乙氧基）乙基）_2,4_二氧代_1，3_二氣雜螺[4. 4] 壬-3-基）-3-甲基芐腈； 2-氯-4-(1-(2-(氰基甲氧基）乙基）-2,4-二氧代-1，3-二氮雜螺[4. 4] 壬-3-基）-3-甲基芐腈； 2_氣_4_ (1_ (3_氛基丙基）_2,4_二氧代_1，3_二氣雜螺[4. 4]壬_3_基）_3_甲基節(jié) 腈； 2-氯_4_ (1-異丁基-2,4-二氧代-1，3-二氮雜螺[4. 4]壬_3_基）_3_甲基節(jié)臆； 2-氯-4- (1- (4-氰基丁基）-2,4-二氧代-1，3-二氮雜螺[4. 4]壬-3-基）-3-甲基芐 腈； 2-氯-4- (1- (2-羥基乙基）-2,4-二氧代-1，3-二氮雜螺[4. 4]壬-3-基）-3-甲基芐 腈； 2-氣(I- (2-氛基乙基）-2,4- 一氧代-1，3- 一氣雜螺[4. 4]壬基）甲基節(jié) 腈； 2-氯-4- (1- (3-氟丙基）-2,4-二氧代-1，3-二氮雜螺[4. 4]-壬-3-基）-3-甲基芐 腈； 2_氯-3-甲基-4-(1-甲基-2,4-二氧代-7-氧雜-1，3-二氮雜螺[4.4]壬-3-基） 芐腈； 2-氯-4-(2,4-二-氧代-1-((四氫呋喃-3-基）甲基）-1，3-二氮雜螺[4.4] 壬-3-基）-3-甲基芐腈；和 2_氯-3-甲基-4-(5-甲基-6,8-二氧代-5, 7-二氮雜螺[3.4]辛-7-基）芐腈。
10. 藥物組合物，其包含治療有效量的游離形式或藥學可接受的鹽形式的根據(jù)權(quán)利要 求1-9任一項的化合物和一種或多種藥學可接受的載體。
11. 組合產(chǎn)品，其包含治療有效量的游離形式或藥學可接受的鹽形式的根據(jù)權(quán)利要求 1-9任一項的化合物和一種或多種治療活性共活性劑。
12. 根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項的游離形式或藥學可接受的鹽形式的化合物，其用作藥 物。
13. 根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項的游離形式或藥學可接受的鹽形式的化合物，其用于治 療或預(yù)防肌萎縮病、骨質(zhì)疏松癥、少肌癥、虛弱和癌性惡病質(zhì)。
14. 治療選自肌萎縮病、骨質(zhì)疏松癥、少肌癥、虛弱和癌性惡病質(zhì)的障礙或疾病的方法， 包括對受試者施用治療有效量的游離形式或藥學可接受的鹽形式的根據(jù)權(quán)利要求1-9任 一項的化合物。
【文檔編號】C07D263/44GK104203922SQ201380016238
【公開日】2014年12月10日 申請日期:2013年3月1日 優(yōu)先權(quán)日:2012年3月2日
【發(fā)明者】M·G·博克, B·拉古, C·潘迪特, S·賽斯邁爾, T·烏爾里奇 申請人:諾華股份有限公司