泰拉霉素油質(zhì)注射劑的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及用共溶劑制備泰拉霉素油質(zhì)注射劑，共溶劑為甲醛縮甘油/苯甲酸芐酯/油性介質(zhì)，油性介質(zhì)包括油酸乙酯、十四烷酸異丙酯；制劑中還包含氫化蓖麻油和大豆卵磷脂。利用共溶劑還可制備泰拉霉素和乳酸甲氧芐啶的復(fù)方制劑。本制劑穩(wěn)定性好、生理耐受性好、載藥量高，是一種緩釋/速釋兼?zhèn)涞膭?dòng)物用油質(zhì)注射劑。
【專利說(shuō)明】泰拉霉素油質(zhì)注射劑的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于獸藥制劑制備技術(shù)，涉及將泰拉霉素與適量的助溶劑組合，溶于油性介質(zhì)中，制備泰拉霉素油質(zhì)注射劑。

【背景技術(shù)】
[0002]泰拉霉素(Tulathromycin)是一種動(dòng)物專用的半含成抗生素,具有抗菌譜廣、活性高、臨床用量少、低毒、低殘留、不致畸、一次給藥即可完成整個(gè)治療過(guò)程等眾多優(yōu)點(diǎn)。因此，泰拉霉素自上市以來(lái)，引起了世界各國(guó)普遍重視。已市售的泰拉霉素產(chǎn)品為注射液，它是一種可與水互溶的溶液型注射劑。專利公開的技術(shù)多數(shù)是用有機(jī)溶劑/水共溶劑和酸性條件制備泰拉霉素注射劑(CN1429232A、CN101422479A、CN102048747A、CN101416977A)。目前市售的泰拉霉素注射劑和以上專利公開的制劑，共同不足是刺激性大，注射時(shí)常常會(huì)引起暫短性的疼痛和注射部位腫脹。
[0003]為了克服上述制劑不足，專利CN102657672A公開了一種利用納米乳技術(shù)將泰拉霉素和甲氧芐啶制備成納米乳注射劑。納米乳劑具有起效快，吸收好，生物利用度高，注射部位藥物殘留少等特點(diǎn)。但由于穩(wěn)定性等因素的制約，一般來(lái)講，利用納米乳技術(shù)不易制備出高載藥量的制劑。載藥量低的制劑，臨床應(yīng)用于大動(dòng)物時(shí)，需注射較多體積的藥液，會(huì)給使用帶來(lái)不方便，并且注射過(guò)多體積的藥液，誘發(fā)疼痛和應(yīng)激反應(yīng)的傾向提高。另外，相對(duì)而言納米乳劑的緩釋作用有限。
[0004]多數(shù)藥物分散在油性介質(zhì)中都可制備出穩(wěn)定的、高載藥量的油質(zhì)注射劑。但含疏水性藥物的油質(zhì)注射劑，一般起效較慢，不利于急性重癥感染動(dòng)物的治療。在油劑中加入適量的親水性溶劑和水溶性好的表面活性劑可明顯的提高油劑的速釋效果，并且加入量合適時(shí)，制劑仍可保留油劑的長(zhǎng)效作用。因此，應(yīng)用油性介質(zhì)與親水性溶劑和非離子表面活性劑組合，制備的含抗菌藥物的注射液，更適用于重癥感染動(dòng)物的治療。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明采用油性共溶劑與適量的甲醛縮甘油、吐溫-80、氫化蓖麻油(HCO)組合，來(lái)制備含泰拉霉素的油質(zhì)注射劑。該油質(zhì)注射劑具有載藥量高、穩(wěn)定好、生物相容性好等優(yōu)點(diǎn)，它不同于已公開的含泰拉霉素的注射劑及制備技術(shù)。現(xiàn)將油性共溶劑的篩選、本發(fā)明油劑的組成、制備及技術(shù)特點(diǎn)等闡述如下:
[0006]1、油性共溶劑的篩選
[0007](I)組成共溶劑的助溶劑
[0008]通過(guò)溶解度實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示，泰拉霉素在乙醇、1，2丙二醇、甲醛縮甘油、N-甲基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、苯甲酸芐酯這些溶劑中的溶解度均大于20%，從溶劑的毒性、生理耐受性、對(duì)制劑釋藥速率的影響和粘度等方面綜合考慮，選擇甲醛縮甘油和苯甲酸芐酯作為油劑的助溶劑。
[0009](2)組成共溶劑的油性介質(zhì)
[0010]在注射劑中常用的油性介質(zhì)有植物油、油酸乙酯、十四烷酸異丙酯(IPM)、辛/癸酸三甘油酯、三乙酸甘油酯等，從毒性、生理耐受性、粘度和價(jià)格等方面綜合考慮，選擇IPM、油酸乙酯作為本油劑的油性介質(zhì)。實(shí)驗(yàn)顯示，IPM或油酸乙酯與甲醛縮甘油不互溶，但苯甲酸芐酯既與甲醛縮甘油互溶，也與IPM或油酸乙酯互溶，并且苯甲酸芐酯對(duì)泰拉霉素有很好的溶解能力，用苯甲酸芐酯作為搭橋溶劑可使甲醛縮甘油與IPM或油酸乙酯互溶。現(xiàn)將溶劑的互溶性試驗(yàn)及結(jié)果示于下表。
[0011]

【權(quán)利要求】
1.一種泰拉霉素油質(zhì)注射劑，其特征在于每升注射劑中包括以下各組分:
泰拉霉素 125-250g
氫化蓖麻油 2-10g
抗氧化劑 0.3-0.5g
吐溫-805-20 g
甲醛縮甘油 40-150ml 苯甲酸芐酯 120-550ml 油酸乙酯或十四烷酸異丙酯加至1000ml。
2.按權(quán)利要求1所述的注射劑，其特征在于所述的抗氧劑包括叔丁基-4-羥基茴香醚、二丁基羥基甲苯或沒食子酸丙酯中的一種或一種以上任何比例的混合物。
3.按權(quán)利要求1所述的注射劑，其特征在于在每升注射劑中還包含2-12g大豆卵磷脂。
4.按權(quán)利要求1所述的注射劑，其特征在于在所述的注射劑中還包含乳酸甲氧芐啶，乳酸甲氧芐啶的含量為泰拉霉素重量的1/3-1/5。
5.按權(quán)利要求1所述的注射劑，其特征在于在每升注射劑中還包含10-15g苯甲醇。
【文檔編號(hào)】A61K47/22GK104127381SQ201410366885
【公開日】2014年11月5日 申請(qǐng)日期:2014年7月30日 優(yōu)先權(quán)日:2014年7月30日
【發(fā)明者】王玉萬(wàn), 潘貞德, 戴曉曦, 任雅楠, 沈力 申請(qǐng)人:王玉萬(wàn)