專利名稱：注射用阿奇霉素組合物凍干粉針的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及到一種大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，更具體的說為一種注 射用阿奇霉素組合物凍干粉針。
背景技術(shù)：
阿奇霉素為15元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類，即氮內(nèi)酯類的第一個品種。其作用機(jī)制與紅霉素 相同，主要與細(xì)菌核糖體的50S亞單位結(jié)合，抑制依賴于RNA的蛋白合成。本品對化膿性鏈 球菌、肺炎鏈球菌及流感桿菌具良好抗菌作用，對葡萄球菌屬也具抗菌活性。阿奇霉素對葡 萄球菌屬、鏈球菌屬等革蘭陽性球菌的抗菌作用較紅霉素略差，對流感桿菌及卡他莫拉菌 的抗菌作用較紅霉素強(qiáng)4 8倍及2 4倍，對少數(shù)大腸桿菌、沙門菌屬、志賀菌屬也可具 抑菌作用。阿奇霉素對消化鏈球菌屬等厭氧菌、肺炎支原體及沙眼衣原體等具良好抗微生 物作用。隨著對紅霉素衍生物的不斷開發(fā)，其系列產(chǎn)品得到了廣泛應(yīng)用，使這一類藥物的 地位得到了全新的評價。在其上游產(chǎn)品硫氰紅霉素產(chǎn)能不斷擴(kuò)展的形勢下，采用半合成法 生產(chǎn)的阿奇霉素、克拉霉素、羅紅霉素、琥乙紅霉素生產(chǎn)線如雨后春筍紛紛建成，已成了這 一系列產(chǎn)品增長的亮點(diǎn)，阿奇霉素就是其中的佼佼者。新一代紅霉素藥物能有效地降低原藥物的降解，藥物在體內(nèi)的穩(wěn)定性和藥代動力 學(xué)也得到了改善，拓展了殺菌譜，同時降低了不良反應(yīng)的發(fā)生率，經(jīng)過廣泛的臨床，已得到 醫(yī)生、患者的認(rèn)可。其中的阿奇霉素以其優(yōu)勢顯示出對抗全身細(xì)菌感染的獨(dú)到之處，并占據(jù) 了該系列產(chǎn)品的主要市場。阿奇霉素是通過阻礙細(xì)菌轉(zhuǎn)肽過程，從而抑制蛋白質(zhì)的合成達(dá)到抑菌作用的，藥 物對酸穩(wěn)定，可廣泛分布到人體各組織器官中，而且對革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性球菌、桿 菌及厭氧菌均有較強(qiáng)的作用，藥物在血液中和組織中的濃度高、半衰期長，適用于混合性感 染的治療。阿奇霉素血藥濃度為紅霉素的2 10倍，在組織中滲透深度強(qiáng)，為血藥濃度的 12 50倍，由于給藥劑量與次數(shù)相應(yīng)減少，不良反應(yīng)較低，更適合于少年兒童和對青霉素 藥物敏感患者使用。近年來，全球一些地區(qū)對普通紅霉素的敏感度已逐漸降到40%，從而延誤了疾病 的治愈，尤其在針對淋球菌株方面敏感率高達(dá)98. 04%，比普通青霉素高1倍多，因此也推 動了阿奇霉素的使用。隨著國際間交流加強(qiáng)，以及人文觀念的轉(zhuǎn)變，人類免疫缺陷感染及發(fā) 生率較多，非淋菌性尿道炎的發(fā)病率亦隨之增高，為此，美國FDA抗感染咨詢委員會已推薦 阿奇霉素用于敏感細(xì)菌所引起的呼吸道、泌尿生殖道、皮膚和軟組織等感染，而且該藥對肺 炎支原體、砂眼衣原體及梅毒螺旋體有很好的活性，由于對非復(fù)雜性淋病和衣原體尿道炎、 子宮頸炎治愈率達(dá)99%以上。阿奇霉素在我國的臨床成就得到了肯定，從而在全身抗感染用藥中占有重要的 地位，目前已成為大環(huán)內(nèi)酯類抗生素中的領(lǐng)軍品種。阿奇霉素是近年開發(fā)生產(chǎn)的大環(huán)內(nèi) 酯類抗生素，是在紅霉素化學(xué)結(jié)構(gòu)上修飾后得到的一種廣譜抗生素。該品最初由南斯拉夫Sour Pliva公司研發(fā)后在該國最先上市，美國輝瑞公司授讓了全球開發(fā)權(quán)后，將其推向 全球市場。1990年9月該產(chǎn)品在英國上市，1991年底獲FDA批準(zhǔn)在美國上市，商品名為 ZithromaX(希舒美)，該品于2005年10月專利期滿。但是由于阿奇霉素水溶性小，無法直接制成住著制劑，因而通常以口服劑臨床使 用，但口服劑生物利用度低，僅為40%作用。現(xiàn)有技術(shù)中已有了將阿奇霉素制成水溶性鹽， 如專利申請98124980公開了一種枸櫞酸與阿奇霉素形成的復(fù)鹽，專利03150874. X公開了 一種阿奇霉素水溶性磷酸鹽的制備方法，但該鹽的PH值偏低，復(fù)溶性和穩(wěn)定性仍有待改 進(jìn)。為此，本發(fā)明提供了一種復(fù)溶性、穩(wěn)定性良好的阿奇霉素組合物凍干粉針。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的首要發(fā)明目的在于提供一種阿奇霉素組合物凍干粉針。本發(fā)明的第一發(fā)明目的在于提供該阿奇霉素組合物凍干粉針的制備方法。為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明之目的，采用的技術(shù)方案為本發(fā)明提供了一種注射用阿奇霉素組合物凍干粉針，所述組合物由阿奇霉素、磷 酸和磷酸氫二鈉溶解于注射用水后凍干而成，其中，阿奇霉素、磷酸、磷酸氫二鈉的摩爾比 為 1 2 2. 05 0. 02 0. 1，優(yōu)選為 1 2. 01 2. 05 0.05 0.1。本發(fā)明的第一優(yōu)選方案為所述注射用阿奇霉素凍干粉針的主粒度為300 500nm，分布寬度為100 150nm ；優(yōu)選主粒度為350 450nm，分布寬度為110 135nm。本發(fā)明還提供了該所述注射用阿奇霉素組合物凍干粉針制備方法(1)將阿奇霉素和磷酸加入配液缸中，加入注射用水?dāng)嚢柚寥咳芙?，用磷酸氫?鈉調(diào)節(jié)PH，補(bǔ)加注射用水至阿奇霉素的濃度為0. 0068g/ml 0. 008g/ml ；(2)向步驟(1)配制的藥液中加入醫(yī)用活性炭，室溫?cái)嚢?5分鐘，過濾脫炭，濾液 測PH值、含量，分裝半加塞；(3)凍干a、反復(fù)預(yù)凍將凍干箱溫度降至0 4°C，將步驟(2)中分裝的藥液在凍干箱放置 15 30min，將凍干箱以20 30°C /min的速度降溫至-30 _20°C，然后1 4小時升溫 至-12 -8°C，保溫1 2小時；再將凍干箱以20 30°C /min的速度降溫至-35 _25°C， 然后0. 5 1小時升溫至-15 -12°C ；然后以30 40°C /min速度降溫至-55 _45°C， 保溫冷凍3 5小時；b、升華將預(yù)凍好的藥液抽真空，至15 20Pa，然后在10 15小時勻速緩慢將 凍干箱升溫至-15 -10°C，保溫5°C ；c、干燥將凍干箱以0. 2 0. 5°C /min勻速升溫至20°C，保溫干燥5小時，檢測合 格后包裝入庫。本發(fā)明的制備方法的第一優(yōu)選技術(shù)方案為，步驟(3)的反復(fù)預(yù)凍的條件為將凍 干箱溫度降至2°C，分裝好的藥液在凍干箱放置20min，將凍干箱以20°C /min的速度降 溫至-20°C，然后2小時升溫至-10°C，保溫1小時；再將凍干箱以30°C /min的速度降溫 至-30°C，然后1小時升溫至_15°C ；然后以40°C /min速度降溫至_50°C，保溫冷凍3 4 小時。
本發(fā)明的制備方法的第二優(yōu)選技術(shù)方案為步驟(3)b中的升華條件為抽真空至 18Pa，在12小時勻速緩慢將凍干箱升溫至_12°C。本發(fā)明的制備方法的第三優(yōu)選技術(shù)方案為步驟(3)c中的干燥的條件為將凍干 箱以0. 25°C /min勻速升溫至20°C。本發(fā)明的制備方法的第四優(yōu)選技術(shù)方案為步驟⑴中所述的pH為6 7。本發(fā)明的制備方法的第五優(yōu)選技術(shù)方案為步驟(2)所述醫(yī)用活性炭用量為溶液 體積的0. 1%。下面對本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行進(jìn)一步的詳細(xì)說明本發(fā)明提供了 一種注射用阿奇霉素組合物凍干粉針，該組合物凍干粉針由阿奇霉 素、磷酸和磷酸氫二鈉溶解于注射用水后凍干而成，所述阿奇霉素、磷酸、磷酸氫二鈉的摩 爾比為 1 2 2. 05 0. 02 0. 1，優(yōu)選為 1 2. 01 2. 05 0.05 0.1。將本發(fā)明的注射用阿奇霉素凍干粉針經(jīng)掃描電子顯微鏡，統(tǒng)計(jì)得本發(fā)明阿奇霉素 凍干粉針的主粒度為300 500nm，分布寬度為100 150nm ；優(yōu)選主粒度為350 450nm， 分布寬度為110 135nm。本發(fā)明的阿奇霉素組合物凍干粉針的粒徑減小，但是其流動行依 然良好，經(jīng)測量其休止角為26° 29°。其中，阿奇霉素與磷酸反應(yīng)生成了阿奇霉素磷酸鹽制備而成，其中，阿奇霉素和磷 酸的摩爾比為1 2 2.1，優(yōu)選1 2. 01 2. 05，在反應(yīng)過程中需要磷酸足量或者過量 才可以保證阿奇霉素完全反應(yīng)形成可溶性的阿奇霉素磷酸鹽，而阿奇霉素磷酸鹽本身的pH 值為5左右，未反應(yīng)的磷酸進(jìn)一步降低了阿奇霉素磷酸鹽的pH值，從而在靜脈注射使用時 產(chǎn)生刺激；因此，本發(fā)明在凍干粉針制劑中添加了磷酸氫二鈉對PH值進(jìn)行控制，使pH控制 在6 7之間，更加適應(yīng)了臨床靜脈注射的需要。同時，磷酸氫二鈉也是一種安全的藥用輔 料。同時，發(fā)明人也驚喜的發(fā)現(xiàn)，添加了磷酸氫二鈉的阿奇霉素磷酸鹽凍干粉針，具有更加 良好的穩(wěn)定性。 現(xiàn)有技術(shù)中通常將阿奇霉素磷酸鹽制成0. 125 0. 33g/ml的溶液進(jìn)行凍干，而本 發(fā)明人通過大量實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，將阿奇霉素磷酸鹽制成0. 0068g/ml 0. 008g/ml的溶液，然后 進(jìn)行冷凍干燥，可以很大程度的降低產(chǎn)品的粒徑，使主粒度減小，分布寬度變窄。從而使阿 奇霉素磷酸鹽的復(fù)溶性和穩(wěn)定性得到進(jìn)一步提高，更加適用與臨床應(yīng)用的需要。在冷凍干燥的過程中，由于本發(fā)明將阿奇霉素磷酸鹽制成0. 0068g/ml 0. 008g/ ml的溶液，裝瓶后再進(jìn)行冷凍干燥，溶液的體積大，容易發(fā)生瓶凍受熱不均的現(xiàn)象；因?yàn)椋?樣品初溫越高，樣料液上下部分的溫度梯度越大，冰晶生長速度越慢。溶液若慢速降溫，則 形成冰晶比較粗大，冰界面由下向上推進(jìn)的速度慢，溶液中溶質(zhì)遷移時間充足，溶液表面凍 結(jié)層溶質(zhì)積聚也就多。因而導(dǎo)致上表層的溶質(zhì)往往較多，密度較高，而下底層密度較小，結(jié) 構(gòu)疏松。同時，在不同的預(yù)凍溫度下凍結(jié)的樣品，干燥后支架孔徑大小有明顯差異。預(yù)凍溫 度愈低，支架孔隙直徑愈小。這種分層現(xiàn)象，在骨架差的制品上體現(xiàn)得最為明顯，或者底部 萎縮，或者中間斷層，或者頂部突起，或者頂部脫落一層硬殼。因此，本發(fā)明在凍干中采用常 規(guī)的方法凍干效果不理想。為此，發(fā)明人通過反復(fù)大量的研究發(fā)現(xiàn)，在預(yù)凍過程中采取反復(fù) 預(yù)凍法，即進(jìn)行了降溫_升溫_降溫_再升溫_最后降溫的預(yù)凍過程，并且控制每個步驟的 溫度、時間、速率，從而克服了受熱不均的難題。本發(fā)明的阿奇霉素組合物凍干粉針，經(jīng)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，其復(fù)溶性和穩(wěn)定性較現(xiàn)有的阿奇霉素鹽類均有顯著復(fù)溶提高。本發(fā)明的具體實(shí)施方式
僅用于進(jìn)一步解釋和說明本發(fā)明，并不對本發(fā)明的內(nèi)容構(gòu) 成限制。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1注射用阿奇霉素組合物凍干粉針的制備1.將阿奇霉素和磷酸加入配液缸中，加入注射用水?dāng)嚢柚寥咳芙?，用磷酸氫?鈉調(diào)節(jié)PH為6. 5，補(bǔ)加注射用水至阿奇霉素的濃度為0. 0075g/ml ；其中，阿奇霉素、磷酸、磷 酸氫二鈉的摩爾比為1 2.05 0.05 0.1;2.向步驟1配制的藥液中加入醫(yī)用活性炭，室溫?cái)嚢?5分鐘，過濾脫炭，濾液測 PH值、含量，分裝20ml每支，半加塞；醫(yī)用活性炭用量為溶液體積的0. ；3.凍干a、反復(fù)預(yù)凍將凍干箱溫度降至4°C，將步驟(2)中分裝的藥液在凍干箱放置 30min，將凍干箱以30°C /min的速度降溫至_30°C，然后4小時升溫至_8°C，保溫1小時； 再將凍干箱以20°C /min的速度降溫至_35°C，然后0. 5小時升溫至-15°C ；然后以30 40°C /min速度降溫至-55°C，保溫冷凍3小時；b、升華將預(yù)凍好的藥液抽真空，至15Pa，然后在10小時勻速緩慢將凍干箱升溫 至-15°C，保溫 5°C ；c、干燥將凍干箱以0. 2 0. 5°C /min勻速升溫至20°C，保溫干燥5小時，檢測合 格后包裝入庫。將得到的阿奇霉素組合物凍干粉經(jīng)掃描電子顯微鏡觀察、檢測，統(tǒng)計(jì)其主粒度為 350 480nm，分布寬度為100 150nm。同時測量其休止角為28°。實(shí)施例2注射用阿奇霉素組合物凍干粉針的制備1.將阿奇霉素和磷酸加入配液缸中，加入注射用水?dāng)嚢柚寥咳芙猓昧姿釟涠?鈉調(diào)節(jié)pH6，補(bǔ)加注射用水至阿奇霉素的濃度為0. 007g/ml ；其中，阿奇霉素、磷酸、磷酸氫 二鈉的摩爾比為1 2.05 0.05 0.1;2.向步驟1配制的藥液中加入醫(yī)用活性炭，室溫?cái)嚢?5分鐘，過濾脫炭，濾液測 PH值、含量，分裝20ml每支，半加塞；醫(yī)用活性炭用量為溶液體積的0. 1 %。3.凍干a、反復(fù)預(yù)凍將凍干箱溫度降至0°C，將步驟(2)中分裝的藥液在凍干箱放置 30min，將凍干箱以20°C /min的速度降溫至一20°C，然后2小時升溫至_8°C，保溫1小時； 再將凍干箱以30°C /min的速度降溫至_25°C，然后0. 5小時升溫至-12°C ；然后以40°C / min速度降溫至-45°C，保溫冷凍4小時；b、升華將預(yù)凍好的藥液抽真空，至18Pa，然后在12小時勻速緩慢將凍干箱升溫 至-15 -10°C，保溫 5°C ；c、干燥將凍干箱以0. 25。C /min勻速升溫至20°C，保溫干燥5小時，檢測合格后 包裝入庫。將得到的阿奇霉素組合物凍干粉經(jīng)掃描電子顯微鏡觀察、檢測，統(tǒng)計(jì)其主粒度為 300 450nm，分布寬度為110 150nm。同時測量其休止角為27°。
實(shí)施例3注射用阿奇霉素組合物凍干粉針的制備1.將阿奇霉素和磷酸加入配液缸中，加入注射用水?dāng)嚢柚寥咳芙?，用磷酸氫?鈉調(diào)節(jié)pH6. 5，補(bǔ)加注射用水至阿奇霉素的濃度為0. 0068g/ml ；其中，阿奇霉素、磷酸、磷酸 氫二鈉的摩爾比為1 2.04 0.05 0.1;2.向步驟1配制的藥液中加入醫(yī)用活性炭，室溫?cái)嚢?5分鐘，過濾脫炭，濾液測 PH值、含量，分裝20ml每支，半加塞；醫(yī)用活性炭用量為溶液體積的0. ；3.凍干a、反復(fù)預(yù)凍將凍干箱溫度降至2V，將步驟2中分裝的藥液在凍干箱放置20min， 將凍干箱以25°C /min的速度降溫至_25°C，然后3小時升溫至_10°C，保溫1. 5小時；再將凍干箱以25°C /min的速度降溫至_25°C，然后45分鐘升溫至_15°C ；然后以 40°C /min速度降溫至_50°C，保溫冷凍4. 5小時；b、升華將預(yù)凍好的藥液抽真空，至19Pa，然后在14小時勻速緩慢將凍干箱升溫 至-14°C，保溫 5°C ；c、干燥將凍干箱以0. 4°C /min勻速升溫至20°C，保溫干燥5小時，檢測合格后包 裝入庫。將得到的阿奇霉素組合物凍干粉經(jīng)掃描電子顯微鏡觀察、檢測，統(tǒng)計(jì)其主粒度為 350 450nm，分布寬度為110 140nm。同時測量其休止角為27°。實(shí)施例4注射用阿奇霉素組合物凍干粉針的制備1.將阿奇霉素和磷酸加入配液缸中，加入注射用水?dāng)嚢柚寥咳芙?，用磷酸氫?鈉調(diào)節(jié)pH6. 8，補(bǔ)加注射用水至阿奇霉素的濃度為0. 008g/ml ；其中，阿奇霉素、磷酸、磷酸 氫二鈉的摩爾比為1 2.03 0.05 0.1;2.向步驟1配制的藥液中加入醫(yī)用活性炭，室溫?cái)嚢?5分鐘，過濾脫炭，濾液測 PH值、含量，分裝20ml每支，半加塞；醫(yī)用活性炭用量為溶液體積的0. 1 %。3.凍干a、反復(fù)預(yù)凍將凍干箱溫度降至2°C，將步驟(2)中分裝的藥液在凍干箱放置 20min，將凍干箱以25 V /min的速度降溫至_25°C，然后3小時升溫至_12°C，保溫1. 5小 時；再將凍干箱以28°C /min的速度降溫至_35°C，然后1小時升溫至_15°C;然后以35°C / min速度降溫至-55°C，保溫冷凍3. 5小時；b、升華將預(yù)凍好的藥液抽真空，至16Pa，然后在12小時勻速緩慢將凍干箱升溫 至-13°C，保溫 5°C ；c、干燥將凍干箱以0. 45°C /min勻速升溫至20°C，保溫干燥5小時，檢測合格后 包裝入庫。將得到的阿奇霉素組合物凍干粉經(jīng)掃描電子顯微鏡觀察、檢測，統(tǒng)計(jì)其主粒度為 350 450nm，分布寬度為110 150nm。同時測量其休止角為28°。實(shí)施例5注射用阿奇霉素組合物凍干粉針的制備1.將阿奇霉素和磷酸加入配液缸中，加入注射用水?dāng)嚢柚寥咳芙?，用磷酸氫?鈉調(diào)節(jié)pH6. 8，補(bǔ)加注射用水至阿奇霉素的濃度為0. 0068g/ml ；其中，阿奇霉素、磷酸、磷酸 氫二鈉的摩爾比為1 2.02 0.08 0.1;2.向步驟1配制的藥液中加入醫(yī)用活性炭，室溫?cái)嚢?5分鐘，過濾脫炭，濾液測
7pH值、含量，分裝20ml每支，半加塞；醫(yī)用活性炭用量為溶液體積的0. 1 %。3.凍干a、反復(fù)預(yù)凍將凍干箱溫度降至3°C，將步驟2中分裝的藥液在凍干箱放置25min， 將凍干箱以28°C /min的速度降溫至_30°C，然后3小時升溫至_12°C，保溫1小時；再將凍 干箱以30°C /min的速度降溫至_35°C，然后35分鐘升溫至_15°C ；然后以40°C /min速度 降溫至-50°C，保溫冷凍3小時；b、升華將預(yù)凍好的藥液抽真空，至18Pa，然后在12小時勻速緩慢將凍干箱升溫 至-14°C，保溫 5°C ；c、干燥將凍干箱以0. 35°C /min勻速升溫至20°C，保溫干燥5小時，檢測合格后 包裝入庫。將得到的阿奇霉素組合物凍干粉經(jīng)掃描電子顯微鏡觀察、檢測，統(tǒng)計(jì)其主粒度為 350 450nm，分布寬度為110 135nm。同時測量其休止角為27°。實(shí)驗(yàn)例1復(fù)溶性本實(shí)驗(yàn)取實(shí)施例1 5的產(chǎn)品，每個實(shí)施例產(chǎn)品制備2000瓶，每個實(shí)施例產(chǎn)品 隨機(jī)取200瓶分為4組，每組50瓶，按照表1所示時間靜置6 24個月(放置條件為 25°C 士2°C，相對濕度為 75% 士5% )。表1 復(fù)溶速度實(shí)驗(yàn)流程實(shí)施例1實(shí)施例2實(shí)施例3實(shí)施例4實(shí)施例5
0個月50瓶50瓶50瓶50瓶50瓶
6個月50瓶50瓶50瓶50瓶50瓶
12個月50瓶50瓶50瓶50瓶50瓶
24個月50瓶50瓶50瓶50瓶50瓶將每組產(chǎn)品在相同的條件下測定復(fù)溶的平均速度(每瓶加入20ml注射用水，將同 一型號振蕩器設(shè)置相同振動頻率60次/min)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表2。表2、復(fù)溶實(shí)驗(yàn)結(jié)果實(shí)施例1實(shí)施例2實(shí)施例3實(shí)施例4實(shí)施例50個月(秒)1. 10 1.121. 141. 121.08
6個月(秒)1. 24 1.381. 221. 321.26
12個月(秒)1.98 2.021. 782. 102.14
24個月(秒)3. 06 2. 883. 102. 963. 04由表2可知，本發(fā)明制備的阿奇霉素組合物凍干粉針劑，其復(fù)溶效果良好，即使在 長期放置之后，其復(fù)溶仍良好。實(shí)驗(yàn)例2復(fù)溶性比較試驗(yàn)本實(shí)驗(yàn)例比較了本發(fā)明的阿奇霉素組合物凍干粉針劑的復(fù)溶性能。對照組1 采用專利ZL03150874. X實(shí)施例1中的制備方法制備得到阿奇霉素磷酸 鹽，分裝成以阿奇霉素計(jì)的0. 15g/瓶，共制備2000瓶，隨機(jī)取200瓶分為4組，每組50瓶， 分別靜置6、12、24個月(放置條件為25°C 士2°C，相對濕度為75% 士5%)。采用實(shí)驗(yàn)例相 同的測定條件，測得復(fù)溶的實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表3所示表3 復(fù)溶性對比試驗(yàn)結(jié)果
實(shí)施例1對照組10 個月(秒) 1. 10 5. 026 個月(秒) 1. 24 7. 1412 個月(秒) 1. 98 9. 3824 個月(秒) 3.06 9.86由以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，采用本發(fā)明的制備方法制得的阿奇霉素組合物凍干粉針的 復(fù)溶性明顯好于采用現(xiàn)有技術(shù)。實(shí)驗(yàn)例3穩(wěn)定性試驗(yàn)對照組2 比較不添加磷酸氫二鈉的阿奇霉素組合物凍干粉針的穩(wěn)定性將阿奇霉素和磷酸加入配液缸中，加入注射用水?dāng)嚢柚寥咳芙?，補(bǔ)加注射用水 至阿奇霉素的濃度為0.0075g/ml ；其中，阿奇霉素、磷酸摩爾比為1 2. 05;測定其PH值為 5. 5 ；后采用與實(shí)施例1相同的制備方法制備成凍干粉針。制備4000瓶，隨機(jī)取350瓶進(jìn)行 穩(wěn)定性試驗(yàn)。1.高溫試驗(yàn)取實(shí)施例1、對照組2所得的阿奇霉素凍干粉針，模擬上市包裝，置密封潔凈容器 中，于40°C溫度下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測，試 驗(yàn)結(jié)果與0天比較。2.高濕度試驗(yàn)取實(shí)施例1、對照組2所得的阿奇霉素凍干粉針，模擬上市包裝，置恒濕密閉容器 中，在25°C相對濕度90% 士5%的條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重 點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測，試驗(yàn)結(jié)果與0天比較。3.強(qiáng)光照射試驗(yàn)取實(shí)施例1、對照組2所得的阿奇霉素凍干粉針，模擬上市包裝，置密封潔凈容器 中，置于照度為45001x的條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng) 目進(jìn)行檢測，結(jié)果與0天比較。影響因素試驗(yàn)結(jié)果見下表4 表4:影響因素試驗(yàn)結(jié)果
結(jié)果表明本品在模擬上市包裝的條件下，在高溫(40°C )下放置10天，除有關(guān)物 質(zhì)略有增加，含量略有降低外，其他各項(xiàng)指標(biāo)無明顯變化。在光照和高濕條件下各項(xiàng)指標(biāo)均 無明顯變化。而采用相同制備方法、但未添加磷酸氫二鈉的對照組2中有關(guān)物質(zhì)的量和含 量都有所增加，本實(shí)施例說明添加磷酸氫二鈉可增加產(chǎn)品的穩(wěn)定性。實(shí)驗(yàn)例4 穩(wěn)定性試驗(yàn)_加速實(shí)驗(yàn)取實(shí)施例1、對照組2所得的阿奇霉素組合物凍干粉針、模擬上市包裝，置密封潔 凈容器中，于40°C溫度下放置6個月，在試驗(yàn)期間分別于1、2、3、6個月末取樣一次，對各穩(wěn) 定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢驗(yàn)，結(jié)果見表5。表5:加速試驗(yàn)結(jié)果 由加速試驗(yàn)結(jié)果可知，本品經(jīng)加速試驗(yàn)6個月考察，有關(guān)物質(zhì)略有增加，含量略有 降低，但均好于對照組2的產(chǎn)品。本對本發(fā)明其它實(shí)施例所制備的阿奇霉素組合物無菌凍干粉針也進(jìn)行了相同的 試驗(yàn)，其獲得的結(jié)果相似。實(shí)驗(yàn)例5:長期試驗(yàn)取實(shí)施例1、對照組2所得阿奇霉素組合物無菌凍干粉針模擬上市包裝，置密封潔 凈容器中，在溫度6 °C 士 2 °C條件下放置36個月，在試驗(yàn)期間分別于第3、6、9、12、18、24、36 個月末取樣一次，對各檢驗(yàn)項(xiàng)目進(jìn)行檢驗(yàn)。試驗(yàn)結(jié)果見下表6:表6 注射用阿奇霉素組合物無菌凍干粉針長期試驗(yàn)考察結(jié)果
由長期試驗(yàn)結(jié)果可知，本品經(jīng)長期試驗(yàn)24個月考察，各項(xiàng)指標(biāo)均未發(fā)生明顯變 化，均在規(guī)定限度內(nèi)。同時長期試驗(yàn)24個月無菌、熱原和細(xì)菌內(nèi)毒素檢查均符合規(guī)定。本對本發(fā)明其它實(shí)施例所制備的阿奇霉素組合物無菌凍干粉針也進(jìn)行了相同的 試驗(yàn)，其獲得的結(jié)果相似。
權(quán)利要求
一種注射用阿奇霉素組合物凍干粉針，其特征在于，所述組合物由阿奇霉素、磷酸和磷酸氫二鈉溶解于注射用水后凍干而成，所述阿奇霉素、磷酸、磷酸氫二鈉的摩爾比為1∶2～2.05∶0.02～0.1，優(yōu)選為1∶2.01～2.05∶0.05～0.1。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用阿奇霉素組合物凍干粉針，其特征在于，所述注射用 阿奇霉素組合物凍干粉針的主粒度為300 500nm，分布寬度為100 150nm ；優(yōu)選主粒度 為350 450nm，分布寬度為110 135nm。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用阿奇霉素組合物凍干粉針，其特征在于，所述注射用 阿奇霉素組合物凍干粉針制備方法為(1)將阿奇霉素和磷酸加入配液缸中，加入注射用水?dāng)嚢柚寥咳芙猓昧姿釟涠c調(diào) 節(jié)PH，補(bǔ)加注射用水至阿奇霉素的濃度為0. 0068g/ml 0. 008g/ml ；(2)向步驟(1)配制的藥液中加入醫(yī)用活性炭，室溫?cái)嚢?5分鐘，過濾脫炭，濾液測pH 值、含量，分裝半加塞；(3)凍干a、反復(fù)預(yù)凍將凍干箱溫度降至0 4°C，將步驟(2)中分裝的藥液在凍干箱放置 15 30min，將凍干箱以20 30°C /min的速度降溫至-30 _20°C，然后1 4小時升溫 至-12 -8°C，保溫1 2小時；再將凍干箱以20 30°C /min的速度降溫至-35 _25°C， 然后0. 5 1小時升溫至-15 -12°C ；然后以30 40°C /min速度降溫至-55 _45°C， 保溫冷凍3 5小時；b、升華將預(yù)凍好的藥液抽真空，至15 20Pa，然后在10 15小時勻速緩慢將凍干 箱升溫至-15 -10°C，保溫5°C ；c、干燥將凍干箱以0.2 0. 5°C /min勻速升溫至20°C，保溫干燥5小時，檢測合格后 包裝入庫。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的注射用阿奇霉素組合物凍干粉針，其特征在于，步驟(3)的反 復(fù)預(yù)凍的條件為將凍干箱溫度降至2°C，分裝好的藥液在凍干箱放置20min，將凍干箱以 20°C /min的速度降溫至_20°C，然后2小時升溫至_10°C，保溫1小時；再將凍干箱以30°C / min的速度降溫至-30°C，然后1小時升溫至_15°C ；然后以40°C /min速度降溫至_50°C， 保溫冷凍3 4小時。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的注射用阿奇霉素組合物凍干粉針，其特征在于，步驟(3)升華 的條件為抽真空至18Pa，在12小時勻速緩慢將凍干箱升溫至_12°C。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的注射用阿奇霉素組合物凍干粉針，其特征在于，步驟(3)c干 燥為將凍干箱以0. 25°C /min勻速升溫至20°C。
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的注射用阿奇霉素組合物凍干粉針，其特征在于，步驟(1)中所 述的pH為6 7。
8.根據(jù)權(quán)利要求3所述的注射用阿奇霉素組合物凍干粉針，其特征在于，步驟(2)所述 醫(yī)用活性炭用量為溶液體積的0. 1%。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種注射用阿奇霉素組合物凍干粉針，所述組合物由阿奇霉素、磷酸和磷酸氫二鈉溶解于注射用水后凍干而成，所述阿奇霉素、磷酸、磷酸氫二鈉的摩爾比為1∶2～2.05∶0.02～0.1，優(yōu)選為1∶2.01～2.05∶0.05～0.1，所述注射用阿奇霉素組合物凍干粉針的主粒度為300～500nm，分布寬度為100～150nm；優(yōu)選主粒度為350～450nm，分布寬度為110～135nm。本發(fā)明的阿奇霉素組合物凍干粉針的復(fù)溶性、穩(wěn)定性良好。
文檔編號A61K9/19GK101856335SQ201010221418
公開日2010年10月13日 申請日期2010年7月8日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月8日
發(fā)明者張明發(fā), 李明華, 郭中明 申請人:山東羅欣藥業(yè)股份有限公司