穿心蓮內(nèi)酯在制備炎癥性腸病的藥物中的應(yīng)用、穿心蓮內(nèi)酯腸溶靶向微丸及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種穿心蓮內(nèi)酯腸溶靶向微丸及其制備方法，此外，本發(fā)明還涉及穿心蓮內(nèi)酯、穿心蓮內(nèi)酯腸溶靶向微丸在制備治療炎癥性腸病的藥物中的用途。
【專利說明】穿心蓮內(nèi)酯在制備炎癥性腸病的藥物中的應(yīng)用、穿心蓮內(nèi) 酯腸溶靶向微丸及其制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域。具體涉及一種穿心蓮內(nèi)酯腸溶靶向微丸及其制備方法，此 夕卜，本發(fā)明還涉及穿心蓮內(nèi)酯、穿心蓮內(nèi)酯腸溶靶向微丸在制備治療炎癥性腸病的藥物中 的用途。

【背景技術(shù)】
[0002] 穿心蓮內(nèi)酯（AndrographoIide，分子式C2tlH3tlO 5)為爵床科植物穿心蓮中提取得到 的二萜內(nèi)酯類化合物，是中藥穿心蓮的主要有效成分之一，具有抗病原微生物、解熱、抗炎、 改善機(jī)體免疫、利膽保肝、抗腫瘤等作用，被譽(yù)為天然抗生素藥物。該藥為二萜類內(nèi)酯化合 物，作為植物提取物，具有副作用低、抗炎效果好、來源廣泛且價(jià)廉等優(yōu)勢(shì)。
[0003] 炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease, IBD)是一種反復(fù)發(fā)作的腸道慢性 炎癥性疾病，主要包括潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis, UC)和克羅恩病（Crohn's disease，⑶），其確切病因和發(fā)病機(jī)制至今尚未闡明，臨床上也缺乏有效的治療方法。UC的 臨床表現(xiàn)為腸道損害多先出現(xiàn)在遠(yuǎn)端結(jié)腸和乙狀結(jié)腸，以左下腹持續(xù)性隱痛或鈍痛為主， 腹瀉后疼痛可緩解；大便多呈黏液或膿血樣，可伴里急后重。而CD的臨床表現(xiàn)多為腹痛，右 下腹絞痛或痙攣性銳痛，呈陣發(fā)性發(fā)作，絞痛多發(fā)生在餐后；大便為黏液便或水樣便，可出 現(xiàn)便秘與腹瀉交替的現(xiàn)象。對(duì)于發(fā)生腸狹窄、梗阻、腸瘺、息肉、癌變機(jī)會(huì)，CD較UC更為多 見。
[0004] 克羅恩病是炎癥性腸病的一種，患者的結(jié)腸、小腸或胃部會(huì)出現(xiàn)發(fā)炎、充血或淋巴 脹大的跡象。與潰瘍性結(jié)腸炎病的區(qū)別主要在于炎癥發(fā)生的位置和炎癥本身的不同，克羅 恩病可影響到消化系統(tǒng)的任何部分（如小腸、結(jié)腸、胃、食管等，常見于回腸末端及其鄰近 的結(jié)腸部分和右半結(jié)腸），而潰瘍性結(jié)腸炎病發(fā)病僅限于結(jié)腸和直腸部分（主要見于直腸 和乙狀結(jié)腸）。在微觀上，克羅恩病影響到整個(gè)腸內(nèi)壁，而潰瘍性結(jié)腸炎發(fā)病則僅限于粘膜。
[0005] 克羅恩病作為一種慢性反復(fù)發(fā)作的疾病，由于其病因不明，導(dǎo)致尚無開發(fā)出有效 的治療藥物。當(dāng)前，用于克羅恩病治療的藥物主要包括糖皮質(zhì)激素、水楊酸制劑、免疫抑制 齊U、抗生素、氨甲喋呤及生物制劑（如英夫利西單抗）?，F(xiàn)有的這些藥物雖然能夠在一定程 度上改變疾病的自然病程，但是并不能完全緩解疾病的病情并降低并發(fā)癥的發(fā)生率。并且， 現(xiàn)有的這些西藥如糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑等的給藥往往造成明顯的不良反應(yīng)，長期給藥 容易對(duì)機(jī)體造成損害。因此，需要研究治療克羅恩病的新型藥物及其制劑。
[0006] 另一方面，作為結(jié)腸的給藥制劑，一直以來都是人們研究的難點(diǎn)，這是由結(jié)腸自身 的生理特點(diǎn)所決定的。眾所周知，結(jié)腸位于消化道后半段，普通口服制劑給藥時(shí)藥物很難達(dá) 到結(jié)腸，灌腸給藥則既不方便又痛苦，因此，應(yīng)運(yùn)而生的是結(jié)腸靶向制劑技術(shù)?？诜Y(jié)腸定 位釋藥系統(tǒng)（oral colon-specific drug delivery system，0CSDDS)是通過藥物傳遞技術(shù)， 使藥物在胃、十二指腸等消化道前半段不釋放藥物，藥物轉(zhuǎn)運(yùn)至回盲部后才開始釋放而發(fā) 揮局部或者全身治療效果的定位給藥系統(tǒng)。OCSDDS常用的技術(shù)有pH依賴型、酶降解型等。
[0007] pH依賴型口服結(jié)腸定位釋藥技術(shù)利用人體胃腸道各部位的pH值差別來實(shí)現(xiàn)結(jié)腸 定位釋放。健康人胃的pH最低，為1-3,十二指腸的pH為4-6,空腸的pH為6-7,回腸的pH 為7-7. 5,結(jié)腸的pH為7-8。
[0008] 目前常用的腸溶材料開始溶解的pH值不盡相同，第一種是pH > 5. 5開始溶解，第 二種在pH彡6. 0開始溶解，第三種在pH彡7. 0開始溶解。目前，pH依賴型腸溶靶向制劑 基本采用第三種腸溶聚合物材料包裹藥物，可以實(shí)現(xiàn)藥物在胃腸道上半部不釋放，到回盲 部開始釋放。中國專利CN1981743、CN101209246、CN103315959均涉及這一技術(shù)。但是，臨 床研究結(jié)果表明，不同個(gè)體間胃腸道PH差距較大，而且炎癥性腸病患者與健康人之間也存 在差距。結(jié)腸炎癥患者的結(jié)腸 PH值比健康人的低。因此，單獨(dú)使用這類聚合物時(shí)，藥物在 有的患者體內(nèi)并不釋放而直接排出體外。
[0009] 關(guān)于穿心蓮內(nèi)酯的酶降解型口服結(jié)腸定位釋藥技術(shù)，現(xiàn)有技術(shù)基本是在空白丸芯 上涂覆穿心蓮內(nèi)酯制成載藥微丸，然后其表面包裹含有單糖類致孔劑的水不溶性聚合物。 這種聚合物膜在胃和小腸不釋放，到達(dá)結(jié)腸后，膜中單糖被結(jié)腸酶降解，形成孔道，藥物逐 漸溶解釋放。這種技術(shù)雖然克服了 PH依賴型口服結(jié)腸定位釋藥技術(shù)的個(gè)體間差異的缺陷， 但也存在問題，主要在于所用的單糖如瓜爾豆膠等在水中溶解，使得藥物進(jìn)入體內(nèi)后很快 從單糖分子溶解后留下的孔隙中釋放出來，難以保證到結(jié)腸的藥物量。另外，單糖分子結(jié)構(gòu) 是剛性的，鑲嵌在聚合物鏈之間，影響了聚合物鏈的伸展性，破壞了聚合物膜的完整性，使 得包衣膜發(fā)脆，容易破裂，在運(yùn)輸過程中，在胃腸蠕動(dòng)下膜提前破裂的風(fēng)險(xiǎn)。因此，尚需研究 穿心蓮內(nèi)酯在治療炎癥性腸病方面的新劑型。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 第一方面，本發(fā)明提供一種穿心蓮內(nèi)酯的治療新用途。具體而言，本發(fā)明涉及穿心 蓮內(nèi)酯在制備治療炎癥性腸病的藥物中的應(yīng)用。其中，所述炎癥性腸病包括潰瘍性結(jié)腸炎 和克羅恩病。
[0011] 另一方面，本發(fā)明還涉及一種新的PH依賴型腸溶靶向制劑，即兩種pH依賴性聚合 物聯(lián)合使用，實(shí)現(xiàn)不同腸道PH值的人體都可達(dá)到靶向的目的。具體涉及一種穿心蓮內(nèi)酯腸 溶靶向微丸，該微丸用于更加有效地治療炎癥性腸病，例如潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病。另 夕卜，本發(fā)明還涉及該P(yáng)H依賴型腸溶靶向制劑的制備方法。
[0012] 具體而言，本發(fā)明涉及如下發(fā)明：
[0013] 1.穿心蓮內(nèi)酯用于制備治療炎癥性腸病的藥物中的應(yīng)用。
[0014] 2..如段落1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述炎癥性腸病是指潰瘍性結(jié)腸炎或克羅 恩病。
[0015] 3.如段落1或2所述的應(yīng)用，其特征在于，所述應(yīng)用是由于穿心蓮內(nèi)酯能夠改善結(jié) 腸粘連，腸壁紅腫增厚、彈性下降、減少潰瘍和出血點(diǎn)、穿孔現(xiàn)象。
[0016] 4.如段落1或2所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物劑型為腸溶劑。
[0017] 5.如段落1或2所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物制成腸溶靶向微丸，所述穿 心蓮內(nèi)酯腸溶靶向微丸由空白丸芯、藥物層和腸溶包衣層組成；其中，所述藥物層含有：穿 心蓮內(nèi)酯、pH彡7. 0條件下溶解的聚合物a以及輔料；穿心蓮內(nèi)酯與聚合物a重量比為 1:2至1:0. 2,所述藥物層增重為20wt% -100wt%，優(yōu)選30wt% -80wt% ;所述腸溶包衣層 含有pH彡5. 5條件下溶解的聚合物b以及輔料，腸溶包衣層增重為5wt % -30wt %，優(yōu)選 8wt% -20wt%，最優(yōu)選 10wt% -18wt%。
[0018] 6.如段落5所述的微丸，其特征在于，所述藥物層中含有的輔料包括增塑劑、抗粘 齊U、色素、親水性聚合物和表面活性劑；所述腸溶包衣層中含有的輔料包括增塑劑、抗粘劑； 其中藥物層的用量配比為空白丸芯：穿心蓮內(nèi)酯：聚合物a:增塑劑：抗粘劑：表面活性 劑的重量比為 200: (10-100) : (10-100) : (1-15) : (1-30) : (0-3)，優(yōu)選 200: (15-66) : (13-74 ):(2-13. 5) : (3-27) : (0-1. 32)，最優(yōu)選 200: (20-50) : (30-60) : (5-10) : (5-20) : (0· 5-1. 2)。
[0019] 7.如段落5所述的微丸，其特征在于，所述聚合物a為甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲 酯共聚物，聚合物b為甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物；優(yōu)選聚合物a為甲基丙烯酸和甲基 丙烯酸甲酯1:2共聚物，和/或聚合物b為甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯1:1共聚物。
[0020] 8.如段落6所述的微丸，其特征在于，所述增塑劑選自檸檬酸三乙酯、癸二酸 二丁酯、丙二醇、PEG中的一種或多種，其用量為聚合物a用量的IOwt % -70wt%，優(yōu) 選IOwt % -20wt % ;所述抗粘劑為滑石粉，其用量為聚合物a的25wt % -IOOwt %，優(yōu)選 30wt% -50wt%，或者所述抗粘劑為單硬脂酸甘油酯，其用量為聚合物a的2wt% -20wt%, 優(yōu)選5wt% -IOwt%;所述空白丸芯粒的徑為200-600微米、優(yōu)選300-500微米，所述空白丸 芯占處方量的1〇被(％-7〇￥1: (%、優(yōu)選2〇￥1:(%-6〇￥1:(%。
[0021] 9如段落5-8任一項(xiàng)所述的微丸，其特征在于，將所述腸溶靶向微丸制備成顆粒劑 或膠囊劑。
[0022] 10.如段落5-8任一項(xiàng)所述的微丸的制備方法，其特征在于，所述方法包括如下步 驟：
[0023] (1)丸芯上藥
[0024] A、將聚合物a分散于藥用溶劑中，機(jī)械攪拌使之充分溶解；向聚合物a溶液中加入 輔料；再加入穿心蓮內(nèi)酯，攪拌均勻，得到聚合物a包衣液；
[0025] B、稱取空白丸芯置于流化床中，調(diào)節(jié)空氣量使微丸處于理想流化狀態(tài)，開啟加熱 裝置，待物料溫度達(dá)到預(yù)先設(shè)定值時(shí)開啟蠕動(dòng)泵，使所述聚合物a包衣液通過噴槍霧化均 勻分散在所述空白丸芯表面，得到載藥微丸；
[0026] (2)腸溶包衣層的制備
[0027] A、將聚合物b分散于藥用有機(jī)溶劑或水中，機(jī)械攪拌使之充分溶解，向聚合物b溶 液中加入輔料，攪拌均勻，得到聚合物b包衣液；
[0028] B、采用流化床設(shè)備進(jìn)行包衣，將所述載藥微丸投入流化床底噴裝置中，將所述聚 合物b包衣液均勻噴涂，形成腸溶包衣層；腸溶包衣層增重為5wt% -30wt%。
[0029] 11.如段落10所述的微丸的制備方法，其特征在于，所述方法包括步驟如下：
[0030] (1)丸芯上藥
[0031] A、將聚合物a分散于藥用乙醇中，使聚合物a濃度為5wt %，機(jī)械攪拌使之充分溶 解；繼續(xù)攪拌均勻，向聚合物a溶液中加入作為輔料的增塑劑、抗粘劑和表面活性劑十二烷 基硫酸鈉；再加入穿心蓮內(nèi)酯，攪拌均勻，得到聚合物a包衣液；
[0032] B、稱取200-600微米空白蔗糖丸芯置于流化床中，調(diào)節(jié)空氣量使微丸處于理想流 化狀態(tài)，開啟加熱裝置，保持微丸物料溫度為25-35°C，待物料溫度達(dá)到預(yù)先設(shè)定值時(shí)開啟 蠕動(dòng)泵，使所述聚合物a包衣液通過噴槍霧化均勻分散在所述空白丸芯表面，得到載藥微 丸；
[0033] (2)腸溶包衣層的制備
[0034] A、將聚合物b分散于藥用乙醇中，高速剪切機(jī)械攪拌使之充分溶解，向聚合物b溶 液中加入作為輔料的增塑劑、抗粘劑，攪拌均勻，得到聚合物b包衣液；
[0035] B、采用流化床設(shè)備進(jìn)行包衣，將所述載藥微丸投入流化床底噴裝置中，將所述聚 合物b包衣液均勻噴涂，形成腸溶包衣層；腸溶包衣層增重為8wt% -20wt%。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0036] 圖1為穿心蓮內(nèi)酯對(duì)TNBS所致結(jié)腸炎小鼠體重的影響。
[0037] 圖2為TNBS誘導(dǎo)潰瘍性結(jié)腸炎大鼠的各組結(jié)腸大體觀察圖片（A-F)。
[0038] 圖3示出了各試驗(yàn)藥物給予組、克羅恩病模型組以及空白對(duì)照組中的斑馬魚腸道 (圖中綠色虛線所圍區(qū)域?yàn)榘唏R魚腸道）。
[0039] 圖4示出了向克羅恩病模型給予各種劑量的穿心蓮內(nèi)酯后腸腔擴(kuò)張的改善程度 (與空白對(duì)照組的比值）。
[0040] 圖5示出了基于腸腔面積，各種劑量的穿心蓮內(nèi)酯對(duì)克羅恩病模型的治療效率。
[0041] 圖6藥物處理后的斑馬魚腸組織內(nèi)中性粒細(xì)胞分布（圖中黃色虛線所圍區(qū)域?yàn)榘?馬魚腸道，綠色亮點(diǎn)為中性粒細(xì)胞）。
[0042] 圖7為模擬腸液的pH6. 5磷酸鹽緩沖液中藥物累積釋放量。
[0043] 圖8為模擬結(jié)腸液的pH7. 2磷酸鹽緩沖液中藥物累積釋放量。

【具體實(shí)施方式】
[0044] 在本發(fā)明的第一方面中，所述炎癥性腸病主要指潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病。本
【發(fā)明者】通過研究得出：穿心蓮內(nèi)酯對(duì)于結(jié)腸粘連，腸壁紅腫增厚，彈性下降有改善作用；另 夕卜，穿心蓮內(nèi)酯克減少潰瘍和出血點(diǎn)、穿孔現(xiàn)象。
[0045] 本發(fā)明所述藥物是以穿心蓮內(nèi)酯為藥物活性成分制備的任何一種可供服用的藥 物，優(yōu)選地，本發(fā)明所述藥物以穿心蓮內(nèi)酯作為唯一活性成分或作為活性成分之一的藥物 組合物。
[0046] 本發(fā)明所述的穿心蓮內(nèi)酯屬于現(xiàn)有技術(shù)，可以從市場(chǎng)上購買得到，也可以由已知 技術(shù)制備，如采用以下方法制備得到：穿心蓮葉用95% (v/v)乙醇浸泡，所得乙醇浸泡液用 活性炭脫色，脫色液經(jīng)蒸餾回收乙醇，然后，將得到的濃縮液靜置，得到粗晶品；該粗晶品加 15倍量的95% (v/v)乙醇加熱溶解，活性炭脫色，趁熱過濾，靜置，重結(jié)晶，得淡黃色重結(jié)晶 品，再經(jīng)蒸餾水、氯仿、甲醇洗滌精制，得到穿心蓮內(nèi)酯成品。
[0047] 穿心蓮內(nèi)酯適宜以藥物組合物的形式給藥。這類組合物可以按照常規(guī)方式與一種 或多種生理上可接受的載體或賦形劑混合使用。若有可能，在治療上，以穿心蓮內(nèi)酯作為原 料藥給藥，優(yōu)選將活性成分直接作為藥物制劑。在與其他成分相容和對(duì)其服藥者無害的意 義上，載體必須是藥學(xué)上可接受的。
[0048] 在使用本發(fā)明的藥物組合物時(shí)，可以根據(jù)需要制備成任何可藥用的劑型，這些劑 型包括：片劑，例如糖衣片齊?、薄膜衣片齊?、腸溶衣片劑；膠囊劑，例如硬膠囊齊?、軟膠囊劑、 腸溶膠囊劑；注射劑；栓劑，例如腸道栓劑；滴丸等，優(yōu)選腸溶制劑形式，如腸溶片和腸溶膠 囊。
[0049] 本發(fā)明的藥物組合物在制備成藥物制劑時(shí)，根據(jù)需要可以加入藥學(xué)上可接受的載 體。
[0050] 對(duì)于口服制劑，可含有常用的賦形劑，諸如粘合齊?、填充齊U、稀釋齊U、壓片齊U、潤滑 齊IJ、崩解劑、著色劑、調(diào)味劑和濕潤劑，必要時(shí)可對(duì)片劑進(jìn)行包衣。適用的填充劑包括纖維 素、甘露糖醇、乳糖和其它類似的填充劑。適宜的崩解劑包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉 衍生物，例如羥基乙酸淀粉鈉。適宜的潤滑劑包括例如硬脂酸鎂。適宜的濕潤劑包括十二 烷基硫酸鈉?？赏ㄟ^混合，填充，壓片等常用的方法制備固體口服組合物。進(jìn)行反復(fù)混合可 使活性物質(zhì)分布在整個(gè)使用大量填充劑的那些組合物中。
[0051] 對(duì)于注射劑，制備的液體單位劑型含有穿心蓮內(nèi)酯和無菌載體。根據(jù)載體和濃度， 可以將此化合物懸浮或者溶解。溶液的制備通常是通過將活性物質(zhì)溶解在一種載體中，在 將其裝入一種適宜的小瓶或安瓿前過濾消毒，然后密封。輔料例如一種局部麻醉劑、防腐劑 和緩沖劑也可以溶解在這種載體中。為了提高其穩(wěn)定性，可在裝入小瓶以后將這種組合物 冰凍，并在真空下將水除去。
[0052] 本發(fā)明提供的藥物在用于預(yù)防和治療結(jié)腸炎或克羅恩病時(shí)，用于成人治療的劑量 通常將在0. 02-5000mg每天的范圍，優(yōu)選l-1500mg每天。所需劑量可以是單一的劑量或多 次的劑量，按適當(dāng)?shù)拈g隔給藥，例如每天兩次、三次、四次或更多次。根據(jù)本發(fā)明的制劑可以 含有0· Iwt % -99. 9wt %的活性成分。
[0053] 作為本發(fā)明的第二方面，本發(fā)明提供一種新型的pH依賴型腸溶靶向制劑，其特 征在于，所述穿心蓮內(nèi)酯腸溶靶向微丸由空白丸芯、藥物層和腸溶包衣層組成，其中，藥 物層含有：穿心蓮內(nèi)酯、pH > 7.0條件下溶解的聚合物a以及輔料；穿心蓮內(nèi)酯與聚合 物a重量比為1:2-1:0. 2,優(yōu)選I: L 5-1:0. 5,藥物層a增重為20wt % -IOOwt %，優(yōu)選 30wt% -80wt% ;腸溶包衣層包含pH彡5. 5條件下溶解的聚合物b以及輔料，腸溶包衣層 增重為 5wt% -30wt%,優(yōu)選 8wt% -20wt%,最優(yōu)選 10wt% -18wt%。
[0054] 其中，聚合物a為甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物，優(yōu)選甲基丙烯酸和甲基 丙烯酸甲酯1:2共聚物；聚合物b為甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物，優(yōu)選甲基丙烯酸和丙 烯酸乙酯1:1共聚物。
[0055] 聚合物a優(yōu)先選用德國尤特奇公司生產(chǎn)的Eudragit S100,聚合物b優(yōu)先選用德國 尤特奇公司生產(chǎn)的Eudragit L系列聚合物，最優(yōu)選Eudragit L100-55。
[0056] 其中，所述藥物層中含有的輔料包括增塑劑、抗粘劑、色素、親水性聚合物和 表面活性劑，其中，表面活性劑選自十二烷基硫酸鈉或吐溫80,加入量是穿心蓮內(nèi)酯的 0_5wt %，優(yōu)選 Iwt % _3wt %。
[0057] 所述增塑劑選自如下增塑劑中的一種或幾種：檸檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、丙二 醇、PEG中的一種或多種，其用量為聚合物a用量的10wt% -70wt%，優(yōu)選10wt% -20wt% ; 所述抗粘劑為滑石粉，其用量為聚合物a的25wt% -lOOwt%，優(yōu)選30wt% -50wt%，或者， 所述抗粘劑為單硬脂酸甘油酯，其用量為聚合物a的2wt% -20wt%，優(yōu)選5wt% -10wt%。
[0058] 所述空白丸芯的粒徑為200-600微米，優(yōu)選300-500微米，所述空白丸芯占處方量 的10wt% -70wt%，優(yōu)選20wt% -60wt%。其中，所述空白丸芯為常規(guī)制藥丸芯，優(yōu)選空白 蔗糖丸芯或微晶纖維素空白丸芯。
[0059] 空白丸芯：穿心蓮內(nèi)酯：聚合物a:增塑劑：抗粘劑：表面活性劑的重量比為20 0: (10-100):(10-100):(1-15):(1-30):(0-3);
[0060] 優(yōu)選地，空白丸芯：穿心蓮內(nèi)酯：聚合物a:增塑劑：抗粘劑：表面活性劑的重量 比為 200: (15-66) : (13-74) : (2-13. 5) : (3-27) : (0-1. 32);
[0061] 最優(yōu)選地，丸芯：穿心蓮內(nèi)酯：聚合物a:增塑劑：抗粘劑：表面活性劑的重量比 為 200:(20-50):(30-60):(5-10):(5-20): (0· 5-1.2);
[0062] 其中，腸溶包衣層中含有的輔料包括增塑劑和抗粘劑，所述增塑劑和抗粘劑的選 用如上所述，其中，增塑劑用量為聚合物b的15wt%、抗粘劑用量為聚合物b的30wt%。
[0063] 以下提供了 7組丸芯與藥物層的優(yōu)選處方：
[0064]

【權(quán)利要求】
1. 穿心蓮內(nèi)酯用于制備治療炎癥性腸病的藥物中的應(yīng)用。
2. 如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述炎癥性腸病是指潰瘍性結(jié)腸炎或克羅 恩病。
3. 如權(quán)利要求1或2所述的應(yīng)用，其特征在于，所述應(yīng)用是由于穿心蓮內(nèi)酯能夠改善結(jié) 腸粘連，腸壁紅腫增厚、彈性下降、減少潰瘍和出血點(diǎn)、穿孔現(xiàn)象。
4. 如權(quán)利要求1或2所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物劑型為腸溶劑。
5. 如權(quán)利要求1或2所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物制成腸溶靶向微丸，所述穿 心蓮內(nèi)酯腸溶靶向微丸由空白丸芯、藥物層和腸溶包衣層組成；其中，所述藥物層含有：穿 心蓮內(nèi)酯、pH彡7. 0條件下溶解的聚合物a以及輔料；穿心蓮內(nèi)酯與聚合物a重量比為 1:2至1:0. 2,所述藥物層增重為20wt% -lOOwt%，優(yōu)選30wt% -80wt% ;所述腸溶包衣層 含有pH彡5. 5條件下溶解的聚合物b以及輔料，腸溶包衣層增重為5wt % -30wt %，優(yōu)選 8wt% -20wt%，最優(yōu)選 10wt% -18wt%。
6. 如權(quán)利要求5所述的微丸，其特征在于，所述藥物層中含有的輔料包括增塑劑、抗粘 齊U、色素、親水性聚合物和表面活性劑；所述腸溶包衣層中含有的輔料包括增塑劑、抗粘劑； 其中藥物層的用量配比為空白丸芯：穿心蓮內(nèi)酯：聚合物a:增塑劑：抗粘劑：表面活性 劑的重量比為 200: (10-100) : (10-100) : (1-15) : (1-30) : (0-3)，優(yōu)選 200: (15-66) : (13-74 ):(2-13. 5) : (3-27) : (0-1. 32)，最優(yōu)選 200: (20-50) : (30-60) : (5-10) : (5-20) : (0? 5-1. 2)。
7. 如權(quán)利要求5所述的微丸，其特征在于，所述聚合物a為甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲 酯共聚物，聚合物b為甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物；優(yōu)選聚合物a為甲基丙烯酸和甲基 丙烯酸甲酯1:2共聚物，和/或聚合物b為甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯1:1共聚物。
8. 如權(quán)利要求6所述的微丸，其特征在于，所述增塑劑選自檸檬酸三乙酯、癸二酸 二丁酯、丙二醇、PEG中的一種或多種，其用量為聚合物a用量的10wt % -70wt%，優(yōu) 選10wt % -20wt % ;所述抗粘劑為滑石粉，其用量為聚合物a的25wt % -100wt %，優(yōu)選 30wt% -50wt%，或者所述抗粘劑為單硬脂酸甘油酯，其用量為聚合物a的2wt% -20wt%, 優(yōu)選5wt% -10wt%;所述空白丸芯粒的徑為200-600微米、優(yōu)選300-500微米，所述空白丸 芯占處方量的l〇wt% -70wt%、優(yōu)選20wt% -60wt%。
9. 如權(quán)利要求5-8任一項(xiàng)所述的微丸，其特征在于，將所述腸溶靶向微丸制備成顆粒 劑或膠囊劑。
10. 如權(quán)利要求5-8任一項(xiàng)所述的微丸的制備方法，其特征在于，所述方法包括如下步 驟： (1) 丸芯上藥 A、 將聚合物a分散于藥用溶劑中，機(jī)械攪拌使之充分溶解；向聚合物a溶液中加入輔 料；再加入穿心蓮內(nèi)酯，攪拌均勻，得到聚合物a包衣液； B、 稱取空白丸芯置于流化床中，調(diào)節(jié)空氣量使微丸處于理想流化狀態(tài)，開啟加熱裝置， 待物料溫度達(dá)到預(yù)先設(shè)定值時(shí)開啟蠕動(dòng)泵，使所述聚合物a包衣液通過噴槍霧化均勻分散 在所述空白丸芯表面，得到載藥微丸； (2) 腸溶包衣層的制備 A、將聚合物b分散于藥用有機(jī)溶劑或水中，機(jī)械攪拌使之充分溶解，向聚合物b溶液中 加入輔料，攪拌均勻，得到聚合物b包衣液； B、采用流化床設(shè)備進(jìn)行包衣，將所述載藥微丸投入流化床底噴裝置中，將所述聚合物b 包衣液均勻噴涂，形成腸溶包衣層；腸溶包衣層增重為5wt% -30wt%。
11.如權(quán)利要求10所述的微丸的制備方法，其特征在于，所述方法包括步驟如下： (1) 丸芯上藥 A、 將聚合物a分散于藥用乙醇中，使聚合物a濃度為5wt %，機(jī)械攪拌使之充分溶解； 繼續(xù)攪拌均勻，向聚合物a溶液中加入作為輔料的增塑劑、抗粘劑和表面活性劑十二烷基 硫酸鈉；再加入穿心蓮內(nèi)酯，攪拌均勻，得到聚合物a包衣液； B、 稱取200-600微米空白蔗糖丸芯置于流化床中，調(diào)節(jié)空氣量使微丸處于理想流化狀 態(tài)，開啟加熱裝置，保持微丸物料溫度為25-35°C，待物料溫度達(dá)到預(yù)先設(shè)定值時(shí)開啟蠕動(dòng) 泵，使所述聚合物a包衣液通過噴槍霧化均勻分散在所述空白丸芯表面，得到載藥微丸； (2) 腸溶包衣層的制備 A、 將聚合物b分散于藥用乙醇中，高速剪切機(jī)械攪拌使之充分溶解，向聚合物b溶液中 加入作為輔料的增塑劑、抗粘劑，攪拌均勻，得到聚合物b包衣液； B、 采用流化床設(shè)備進(jìn)行包衣，將所述載藥微丸投入流化床底噴裝置中，將所述聚合物b 包衣液均勻噴涂，形成腸溶包衣層；腸溶包衣層增重為8wt% -20wt%。
【文檔編號(hào)】A61P1/04GK104337773SQ201410386505
【公開日】2015年2月11日 申請(qǐng)日期:2014年8月6日 優(yōu)先權(quán)日:2013年8月6日
【發(fā)明者】孫鶴, 馬曉慧, 郭治昕, 林森, 王根輩, 顏璐璐, 張莉華, 周水平, 章順楠 申請(qǐng)人:天士力制藥集團(tuán)股份有限公司