以性類固醇前體組合選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)物治療熱潮紅、血管舒縮癥狀及夜汗的技術(shù)的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供以性類固醇前體組合選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)物治療阿爾茨海默病、認(rèn)知喪失和失憶的技術(shù)。本發(fā)明還提供用于在包括人類在內(nèi)之易感染的溫血動物中減少或消除熱潮紅、血管舒縮癥狀及夜汗之發(fā)生同時降低罹患乳癌、子宮癌或子宮內(nèi)膜癌之風(fēng)險及更藉由抑制骨質(zhì)疏松癥、高膽固醇血癥、高脂血癥、動脈粥樣硬化、高血壓、胰島素抗性、第2型糖尿病、肌肉耗失、肥胖癥、阿滋海默氏(Alzheimer)癥、認(rèn)知喪失、失憶或陰道干燥之發(fā)生而具有有利效應(yīng)的新穎方法，其涉及投予一量的性類固醇前體特別是去氫表雄固酮(DHEA)與一種抗雌激素或一種選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)物特別是具有下列通式結(jié)構(gòu)之化合物。另外，還公開了用于輸送適用于本發(fā)明的活性成分與試劑盒之藥物組合物。
【專利說明】以性類固醇前體組合選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)物治療熱潮 紅、血管舒縮癥狀及夜汗的技術(shù)
[0001] 本申請是申請日為2010年6月16日的中國專利申請201080027160. 5的分案申 請。
[0002] 相關(guān)申請案的交互引述
[0003] 本申請案主張于2009年6月16日提出申請的第61/187, 549號美國暫準(zhǔn)申請案 與于2010年6月1日提出申請的度第12/791，174號美國正式申請案的優(yōu)先權(quán)，其內(nèi)容皆 在此并入本案以為參考數(shù)據(jù)。 發(fā)明領(lǐng)域
[0004] 本發(fā)明是有關(guān)于用于女性熱潮紅、血管舒縮癥狀及夜汗的新的療法。尤其，該療法 包括一種性類固醇前體組合一種用于降低罹患乳癌或子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險的選擇性雌激素 受體調(diào)節(jié)物（SERM)的投藥作用。本發(fā)明亦提供用于實施前述組合物的試劑盒與藥物組合 物。在病患中投予前述組合物的投藥作用，減少或消除熱潮紅、血管舒縮癥狀、夜汗及睡眠 障礙的發(fā)生。此外，據(jù)信降低接受該合并療法的患者患乳癌及/或子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險。亦提 供諸如減少罹患骨質(zhì)疏松癥、高膽固醇血癥、高脂血癥、動脈粥樣硬化、高血壓、阿滋海默氏 (Alzheimer)癥、認(rèn)知喪失、失憶、失眠癥、心血管疾病、胰島素抗性、糖尿病及肥胖癥（特 別是腹部肥胖）的可能性或風(fēng)險的附加效益。
[0005] 發(fā)明背景
[0006] 如下是后述所論及參考文獻(xiàn)的使用較簡略引述格式的完全引述。
[0007] Almeida et al.，Arch. Gen. Psychiatry，2008,65, 283-289.
[0008] Arlt，W.，et al.，Ν· Engl. J. Med.，1999. 341 (14) :ρ· 1013-1020.
[0009] Arlt，W.，et al.，· J Clin Endocrinol Metab，2001. 86 (10) :ρ· 4686-92.
[0010] Azad et al.，J.，Clin. End. Metab.，2003,88, 3064-3068.
[0011] Bachmann，G.，et al.，F(xiàn)ertil Steril，2002. 77 (4) :p. 660-5.
[0012] Bardon，S.，et al.，J. Clin. Endocrinol. Metab.，1985. 60 :p. 692-697.
[0013] Basson，R.，· Endocrine News，2004. 29 :p. 22.
[0014] Baulieu，E. E.，· Acta Paediatr Suppl，1999. 88 (433) :p. 78-80.
[0015] Belanger, A. , M. Brochu, and J. Cliche, J. Clin. Endocrinol.
[0016] Metab.，1986. 62 :p. 812-815.
[0017] Benz，D. J.，et al.，Endocrinology，1991. 128 :p. 2723-2730.
[0018] Berger，L.，et al.，Effects of dehydroepiandrosterone, Premarin and Acolbifene on histomorphology and sex steroid receptors in the rat vagina. J Steroid Biochem Mol Biol,2005. 96(2) ：p.201-15.
[0019] Burger，H. G.，et al.，Maturitas，1984. 6 :p. 351-358.
[0020] Casson，P. R.，et al.，Am. J. Obstet. Gynecol.，1993. 169 :p. 1536-1539.
[0021] Cefalu，W. T.，et al.，Metabolism，1995. 44(7) :p. 954-9.
[0022] Chen et al. ，Endocrinology，2006,147,5303-5313
[0023] Clarke, C. L. and R. L. Sutherland, Endocr. Rev. , 1990. 11 ：p. 266-301.
[0024] Cleary，Μ. P. and J. Zisk，Int. J. Obes.，1986. 10 :p. 193-204.
[0025] Colditz，G. A.，et al.，N. Engl. J. Med.，1995. 332 :p. 1589-1593.
[0026] Coleman, D. L. , E. H. Leiter, and R. W. Schwizer, Diabetes, 1982. 31 ：p. 830-833.
[0027] Couillard，S.，et al.，J. Natl. Cancer Inst.，1998. 90 (10) :p. 772-778.
[0028] D.F. Archer, K.Furst, D. Tipping, M.P.Dain, C.Vandepol, Obstet. Gynecol. 94(1999)498-503.
[0029] Dauvois et al. , Breast Cancer Res. Treat. 14 :299-306,1989a.
[0030] Dauvois et al. , Eur. J. Cancer Clin. Oncol. 25 :891-897,1989b.
[0031] Dauvois，S.，et al.，Cancer Res.，1991. 51 :p. 3131-3135.
[0032] Davis，S. R.，et al.，Maturitas，1995. 21 (3) :p. 227-36.
[0033] De Fazio, J.，et al.，Maturitas，1984. 6 :p. 3-8.
[0034] Dennerstein，L，et al.，Maturitas，1997. 26 (2) :p. 83-93.
[0035] Diamond，P.，et al.，J. Endocrinol.，1996. 150 :p. S43-S50·
[0036] Ferrannini，E.，et al.，Hypertension，1997. 30 (5) :p. 1144-9.
[0037] Gallagher et al. , Endocrinology 133:2787-2791,1993.
[0038] Gelfand，M. M.，Menopause，2004. 11 (5) :p. 505-7.
[0039] Gibbs and Aggamal，1998
[0040] Goldstat，R.，et al.，Menopause，2003. 10 (5) :p. 390-8.
[0041] Gordon, G. B. , L. M. Shantz, and P. Talalay, Adv. Enzyme Regul. , 1987,26 ： p. 355-382.
[0042] Hajszan et al.，Endocrinology，2007,148(5)，1963-1967.
[0043] Hah，D. H.，et al.，J Gerontol A Biol Sci Med Sci，1998. 53 (I) :p.
[0044] Hansen，P. A.，et al.，Am J Physiol，1997. 273 (5Pt 2) :p. R1704-8.
[0045] Henderson, E. , J. Y. Yang, and A. Schwartz, Aids Res. Hum.
[0046] Retroviruses, 1992. 8 ：p. 625-631.
[0047] Hennernan, P. M. and S. Wallach, AM ：Arch. Int. Med. , 1957. 100 ：p. 715-723.
[0048] Hogovorst et al. ，Neuroscience，2000,101，485-512.
[0049] Horwitz, K. B. , Endocr. Rev. , 1992. 13 ：p. 146-163.
[0050] Huang et al.，Neurosci. Lett，2004, 367,85-87
[0051] Jordan et al.，Breast Cancer Res. Treat. 10 :31_35,1987.
[0052] Kapur，S. P. and A. H. Reddi，Calcif. Tissue Int.，1989. 44 :p. 108-113.
[0053] Kawano, H.，et al.，J Clin Endocrinol Metab，2003. 88 (7) :p. 3190-5.
[0054] Kopelman，P. G.，Nature，2000. 404 (6778) :p. 635-43.
[0055] Kramer CY ；Biometrics 1956 ；12 :307-310).
[0056] Labrie et al. , ：Intracrinology. Ann. N. Y. Acad. Sci. , 774 :16-28,1995a.
[0057] Labrie et al. , Breast Cancer Res. Treat. 33 :237-244,1995b.
[0058] Labrie et al. , Enzymes and Receptors. Sheppard, M. C. and Stewart, Ρ·M. (eds.),LondonjBaillierer s Clinical Endocrinology and Metabolism,Bailliere Tindall Ltd. :pp. 451-474,1994.
[0059] Labrie et al. ， In :Signal Transduction in Testicular Cells.
[0060] Ernst Schering Research Foundation Workshop. Hansson, V. , Levy, F.0. and Tasken, K. (eds. ), Berlin, Heidelberg, New York, Springer-Verlag, Vol. Suppl.2 ： pp. 185-218,1996.
[0061] Labrie et al.，J. Clin. Endocrinol. Metab.，1997a. 82 (8) :p. 2403-2409.
[0062] Labrie et al. , J. Clin. Endocrinol. Metab. , 1997b. 82 ：p. 2396-2402.
[0063] Labrie et al. , J. Steroid Biochem. and Mol. Bio. 69, 51-84,1999
[0064] Labrie et al.，J. Steroid Biochem. Mol. Biol.，41 :421-435,1992b.
[0065] Labrie et al. ， Science behind total androgen blockade ：from gene to combination therapy. Clin. Invest. Med. , 1993. 16 ：p. 475-492.
[0066] Labrie et al. , . Steroids,62 :148-158,1997d.
[0067] Labrie et al.，J. Clin. Endocrinol. Metab.，82 :3498-3505,1997c.
[0068] Labrie,C. , A. Belanger, and F. Labrie, Endocrinology, 1988. 123 ：p. 1412-1417.
[0069] Labrie, F. Intracrinology. Mol. Cell. Endocrinol. , 78 ：C113-C118,1991.
[0070] Labrie, F. , A. Dupont, and A. Belanger, V. T. de Vita, S.
[0071] Heilman，and S. A. Rosenberg, Editors. 1985, J. B. Lippincott !Philadelphia, p. 193-217.
[0072] Labrie，F(xiàn).，Simard，J.，Luu-The，V.，Belanger，A.，and Pelletier，G. J. Steroid Biochem. Mol. Biol.，43 :805_826,1992a.
[0073] Lauffenburger T et al.，Metabolism. 1977Jun ;26 (6) :589-606.
[0074] Laumann，E. 0·，A. Paik，and R. C. Rosen，Jama，1999. 281 (6) :p. 537-44.
[0075] Leblanc et al. ，JAMA，2001，285,1489-1499.
[0076] Li et al. , Breast Cancer Res. Treat. , 1993. 29 ：p. 203-217.
[0077] Lobo, R. A.，et al.，F(xiàn)ertil Steril，2003. 79 (6) :p. 1341-52.
[0078] Luo, S.，et al.，Endocrinology，1997. 138 :p. 4435-4444.
[0079] Luu-The，V.，Dufort，I.，Paquet，N.，Reimnitz，G.，and Labrie，F(xiàn).，DNA Cell Biol.，14 :511-518,1995a.
[0080] MacEwen，E. G. and I. D. Kurzman，J. Nutr.，1991. 121 :p. S51-S55.
[0081] Mc Ewen BS and Alves SE, Endocr. Rev.，1999, 20, 279-307.
[0082] Manson et al.，Menopause，2006,13,139-147.
[0083] Martel，C.，et al.，J. Endocrinol.，1998. 157 (3) :p. 433-442.
[0084] Melsen et al. ， Acta Pathologica&Microbiologica Scandinavia 86 :70_81， 1978.
[0085] Migeon，C. J.，et al.，J. Clin. Endocrinol. Metab.，1957. 17 :p. 1051-1062.
[0086] Mohan, P. F. , et al. , J. Nutr. , 1990. 120 ：p. 1103-1114.
[0087] Monk and Brodatz，Dement. Geriatr. Cogn. Disord.，2000,11，1-10.
[0088] Morrison et al.，J. Neurosci.，2006, 26 (41)，10332-10348.
[0089] Musgrove，Ε· S.，C. S. Lee，and R. L. Sutherland，Mol. Cell. Biol.，1991. 11 : p. 5032-5043.
[0090] Nathorst-Boos, J. and B. von Schoultz. Gynecol Obstet Invest,1992.34 (2)： p. 97-101.
[0091] Need, A. G. , et al. , Arch. Intern. Med. , 1989. 149 ：p. 57-60.
[0092] Nestler，J. E.，et al.，J. Clin. Endocrinol. Metab.，1988. 66 :p. 57-61.
[0093] Notelovitz, M. , et al. in North Am. Menopause Soc. 1991. Montreal.
[0094] Orentreich，N.，et al.，J. Clin. Endocrinol. Metab.，1984. 59 :p. 551-555.
[0095] Overlie, et al.Maturitas 41, (2002)69-77.
[0096] Parfitt，Calcified Tissue International 36 Suppl. I :S37_S45,1984.
[0097] Poulin，R. and F. Labrie，Cancer Res.，1986. 46 :p. 4933-4937.
[0098] Poulin, R. , D. Baker, and F. Labrie, Breast Cancer Res. Treat. , 1988. 12 ： p. 213-225.
[0099] Preston Martin et al.，Cancer. Res. 50 :7415-21，1990)
[0100] Pye，J. K.，R. E. Mansel，and L E. Hughes，Lancet，1985. 2 :p. 373-377.
[0101] Raisz，L G.，Wiita，B.，Artis，A.，Bowen，A.，Schwartz，S.，Trahiotis，M.， Shoukri，K.，and Smith，J.，J Clin Endocrinol Metab,1996. 81 ：p. 37-43.
[0102] Rasmussen, K. R. , M. J. Arrowood, and M. C. Healey. Antimicrob. Agents Chemother.，1992. 36 :p. 220-222.
[0103] Rocca et al.，Lancet Oncol.，2006, 7,821-828.
[0104] Rocca et al.，Neurology，2007,69,1074-1083.
[0105] Savvas, M. , et al. , Br. Med. J. , 1988. 297 ：p. 331-333.
[0106] Schriock，E. D.，et al.，J. Clin. Endocrinol. Metab.，1988. 66 :p. 1329-1331.
[0107] Schwartz, A. G. , L. Pashko, and J. M. Whitcomb, Toxicol. Pathol. , 1986. 14 ： p. 357-362.
[0108] Sherwin, B. B. and M. M. Gelfand, Am. J. Obstet. Gynecol. , 1984. 148 ：p. 552-557.
[0109] Sherwin，B. B. and Μ. M. Gelfand，Am. J. Obstet. Gynecol.，1985. 151 :p. 153-160.
[0110] Sherwin, B. B. and M. M. Gelfand, Psychosom Med. , 1987. 49 ：p. 397-409.
[0111] Sherwin, B. B. , J. Affect. Disord. , 1988. 14 ：p. 177-187.
[0112] Shifren，J. L，et al.，· N Engl J Med，2000. 343 (10) :p. 682-8.
[0113] Shimokata，H.，et al.，J Gerontol，1989. 44(2) :ρ· M66-73.
[0114] Sibonga et al. ,Breast Cancer Res. Treatm. 41 :71-79,1996.
[0115] Simard，J.，et al.，· Int. J. Cancer，1997. 73 :p. 104-112.
[0116] Sourla，A.，et al.，J. Steroid Biochem. Mol. Biol.，1998. 66 (3) :p. 137-149.
[0117] Stomati，M.，et al.，Gynecol. Endocrinol.，2000. 14 (5) :p. 342-363.
[0118] Studd, J. W. , et al. , . Br. J. Obstet. Gynecol. , 1987. 84 ：p. 314-315.
[0119] Suzuki，T.，et al.，· Clin. Immunol. Immunopathol.，1991. 61 :p. 202-211.
[0120] Tchernof，A.，et al.，Metabolism，1995. 44 :p. 513-519.
[0121] Tchernof, A. , Labrie, F. , Belanger, A. , and Despres, J. P. , J. Endocrinol., 1996. 150 ：p.S155-S164
[0122] Vakamatsou et al. , Calcified Tissue International 37 :594-597,1985.
[0123] Vermeulen, A. and L. Verdonck, J. Steroid Biochem. , 1976. 7 ：p. 1-10.
[0124] Vermeulen, A. , et al. , J. Clin. Endocrinol. Metab. , 1982. 54 ：p. 187-191.
[0125] Villareal, D. T. and J. 0. Holloszy, Jama, 2004. 292 (18) ：p. 2243-8.
[0126] ffakeling, Breast Cancer Res. Treat. 25 ：l-9,1993
[0127] Weinstein and Hutson, Bone 8 :137-142,1987.
[0128] Willson at al. , Endocrinology,138(9), 3901-3911,1997
[0129] Women，s Health Initiative, JAMA 288 (2002)321-333.
[0130] Xu et al, 1998, Huang et al. ,2004
[0131] Xu et al. , Nat. Med. , 1998,4,447-451.
[0132] Yen, T. T. , et al. , Lipids, 1977. 12 ：p. 409-413.
[0133] Yaffe et al. , JAMA,1998,279,688-695.
[0134] Zumoff, B. , et al. , . Cancer Res. , 1981. 41 ：p. 3360-3363.
[0135] 已知多種疾病、病況及不良癥狀對于外源性類固醇或其前體的投藥作用的反應(yīng)良 好。例如，據(jù)信雌激素降低骨質(zhì)流失速率，而雄激素已顯示藉由刺激骨形成作用而增加骨質(zhì) 量。荷爾蒙補充療法（如雌激素的投藥作用）可用于治療停經(jīng)癥狀。黃體素通常用于抵消 子宮內(nèi)膜增生作用及雌激素所引發(fā)的子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險。在廣泛種類的癥狀與失調(diào)癥的治療 或預(yù)防性目的上使用雌激素、雄激素化合物及/或黃體素，是具有多種缺點。以雄激素化合 物治療女性可能具有造成一些男性化副作用的不良副作用。同時，在病患中投予性類固醇 可能增加患者患一些疾病的風(fēng)險。例如雌激素活性造成女性乳癌的惡化。
[0136] 此外，已發(fā)現(xiàn)雄激素化合物有利于治療經(jīng)常由HRT引起的乳房疼痛（Pye等人于 1985乙文）。事實上，雌激素補充療法可能造成嚴(yán)重的乳房疼痛，而可能導(dǎo)致治療中斷。
[0137] 需要更有效的荷爾蒙療法及減少副作用與風(fēng)險。據(jù)信本發(fā)明的合并療法及可用于 該等療法中的藥物組合物與試劑盒因應(yīng)該等需求。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0138] 本發(fā)明的一個目標(biāo)是提供治療或降低熱潮紅、血管舒縮癥狀、夜汗及睡眠障礙的 發(fā)生或罹患風(fēng)險的方法。
[0139] 另一目標(biāo)是提供治療上述疾病或降低罹患風(fēng)險的方法，同時將罹患乳癌及/或子 宮內(nèi)膜癌、骨質(zhì)疏松癥、心血管疾病、高膽固醇血癥、高脂血癥、動脈粥樣硬化、高血壓，胰島 素抗性、糖尿病、肥胖癥（特別是腹部肥胖）及陰道干燥的風(fēng)險降至最低。
[0140] 另一目標(biāo)是提供適用于上述方法中的試劑盒與藥物組合物。該等產(chǎn)品較佳與說明 書一起包裝，該說明書是供使用其內(nèi)容物以降低或消除選自由熱潮紅、血管舒縮癥狀及夜 汗所組成的組的癥狀發(fā)生的作用。
[0141] 在一實施例中，本發(fā)明提供降低或消除熱潮紅、血管舒縮癥狀、夜汗及睡眠障礙的 發(fā)生的方法，該方法包括對于需要該項消除或減少作用的病患投予一治療有效量的一種性 類固醇前體或其前藥，及合并對該病患投予一治療有效量的一種選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)物 或一種抗雌激素或其前藥。
[0142] 性類固醇前體較佳的是選自由去氫表雄固酮、硫酸去氫表雄固酮、雄 甾-5-烯-3 β，17 β-二醇、4-雄甾烯-3,17-二酮及前述任一附加藥劑的前藥所組成的組。
[0143] 在另一實施例中，本發(fā)明提供附加的有利效應(yīng)或降低選自由骨質(zhì)疏松癥、高膽固 醇血癥、高脂血癥、動脈粥樣硬化、高血壓、阿滋海默氏（Alzheimer)癥、胰島素抗性、糖尿 病、肌肉耗失、肥胖癥所組成的組之一病況的罹患風(fēng)險，藉由對于需要該有利效應(yīng)的病患投 予治療有效量的一種性類固醇前體或其前藥及合并對該病患投予治療有效量的一種選擇 性雌激素受體調(diào)節(jié)物或其前藥，而獲致該有利效應(yīng)。
[0144] 在另一實施例中，本發(fā)明提供一種藥物組合物，其包括：
[0145] a) -種藥學(xué)上可接受的賦形劑、稀釋劑或載體；
[0146] b) -治療有效量的至少一種性類固醇前體或其前藥；及
[0147] c) 一治療有效量的至少一種選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)物或一種抗雌激素或前藥。
[0148] 在另一實施例中，本發(fā)明提供一種丸劑、一種錠劑、一種膠囊劑、一種凝膠劑、一種 乳膏齊?、一種卵形栓劑或一種栓劑，其包括：
[0149] a) -種藥學(xué)上可接受的賦形劑、稀釋劑或載體；
[0150] b) -治療有效量的至少一種性類固醇前體或其前藥；及
[0151] c) 一治療有效量的至少一種選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)物或一種抗雌激素或前藥。
[0152] 在另一實施例中，本發(fā)明提供一試劑盒，其包括一個第一容器，其中所含有的一種 藥學(xué)配方包含一治療有效量的至少一種性類固醇前體或其前藥；及該試劑盒進(jìn)一步包括 一個第二容器，其中所含有的一種藥學(xué)配方包含一治療有效量的至少一種選擇性雌激素受 體調(diào)節(jié)物或一種抗雌激素或其前藥。
[0153] 在另一實施例中，本發(fā)明是有關(guān)治療或降低熱潮紅、血管舒縮癥狀、夜汗及睡眠障 礙的發(fā)生的方法，其是藉由在需要該項治療或該項減少作用的一病患中，增加選自由去氫 表雄固酮（DHEA)、硫酸去氫表雄固酮（DHEA-S)、雄留-5-烯-3 β，17 β -二醇（5-二醇）及 4-雄留烯-3,17-二酮所組成的組的性類固醇前體的水平，及其進(jìn)一步包括對于該病患投 予一治療有效量的一種選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)物（SERM)作為合并療法的一部分。
[0154] 如用于這樣的"純SERM"，是指生理或藥用濃度的SERM在乳房與子宮內(nèi)膜組織中 并不具有任何雌激素活性。
[0155] 在另一實施例中，本發(fā)明提供一試劑盒，其包括其中含有一治療有效量的至少一 種性類固醇前體之一個第一容器，及進(jìn)一步包括其中含有一治療有效量的至少一種選擇性 雌激素受體調(diào)節(jié)物之一個第二容器。
[0156] 在另一實施例中，本發(fā)明在一容器中提供一種藥物組合物，其包括：
[0157] a) -種藥學(xué)上可接受的賦形劑、稀釋劑或載體；
[0158] b) -治療有效量的至少一種性類固醇前體；及
[0159] c) 一治療有效量的至少一種選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)物。
[0160] 在另一實施例中，本發(fā)明提供減少或消除選自由熱潮紅、血管舒縮癥狀及夜汗所 組成的組的癥狀發(fā)生的方法，該方法包括對于需要該項消除或減少作用的一病患投予（i) 一治療有效量的一種性類固醇前體或其前藥合并（ii) 一治療有效量的一種選擇性雌激素 受體調(diào)節(jié)物或一種抗雌激素或其中任一者的前藥。
[0161] 在另一實施例中，本發(fā)明提供用于減少或消除選自由熱潮紅、血管舒縮癥狀及夜 汗所組成的組的癥狀的藥物組合物，其包括：
[0162] a) -種藥學(xué)上可接受的賦形劑、稀釋劑或載體；
[0163] b)至少一種性類固醇前體或其前藥；及
[0164] c)至少一種選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)物或一種抗雌激素或其中任一者的前藥；
[0165] 其中該藥物組合物是提供于包裝中，該包裝指導(dǎo)使用該組合物以減少或消除選自 由熱潮紅、血管舒縮癥狀及夜汗所組成的組的至少一種癥狀。
[0166] 在另一實施例中，本發(fā)明提供用于減少或消除選自由熱潮紅、血管舒縮癥狀及夜 汗所組成的組的癥狀的一試劑盒，其包括（i)其中具有至少一種性類固醇前體或其前藥的 一個第一容器；（ii)其中具有至少一種選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)物或一種抗雌激素或前述 任一者的前藥的一個第二容器；及（iii)使用該試劑盒以減少或消除選自由熱潮紅、血管 舒縮癥狀及夜汗所組成的組的至少一種癥狀的說明書。
[0167] 如用于此的與其它化合物"合并"投藥至一病患的化合物，其投藥作用是與該其它 化合物的投藥作用充分接近，藉此一病患同時獲得該二化合物的生理效應(yīng)，即使該等化合 物并非在相近的時間投予。當(dāng)化合物投藥作為一種合并療法的一部分時，它們是彼此合并 投藥。在此所論及的較佳的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)物，較佳與較佳的性類固醇前體即去氫 表雄固酮、硫酸去氫表雄固酮、雄留-5-烯_3 β，17 β -二醇或4-雄留烯-3,17-二酮及特 別是去氫表雄固酮組合使用。
[0168] 雌激素補充療法常用于停經(jīng)后婦女，以預(yù)防與治療起因于停經(jīng)的疾病，即骨質(zhì)疏 松癥、熱潮紅、陰道干燥、冠狀動脈心臟?。–ummings于1991年乙文），但該療法出現(xiàn)與長期 雌激素投藥作用相關(guān)的一些不良效應(yīng)。特別是因雌激素所產(chǎn)生的子宮癌及/或乳癌知覺風(fēng) 險的增加（JudcUMeldrum等人于1983年乙文；Colditz、Hankinson等人于1995年乙文）， 是該療法的主要缺點。本發(fā)明的作者已發(fā)現(xiàn)在性類固醇前體的投藥作用中添加一種選擇性 雌激素受體調(diào)節(jié)物（SERM)，而抑制該等不良效應(yīng)。
[0169] 另一方面，SERM本身對于一些停經(jīng)癥狀如熱潮紅與盜汗具有極少或全無有利效 應(yīng)。本案申請者相信在停經(jīng)癥狀的SERM療法中添加一種性類固醇前體，而減少或甚至消除 熱潮紅與盜汗。重要地是指明熱潮紅與盜汗為停經(jīng)的最初表現(xiàn)，而病患對于停經(jīng)療法的接 受與否通常取決于是否成功地減少熱潮紅與盜汗。
[0170] 如用于此的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)物（SERM)是一化合物，其在乳房組織直接或 經(jīng)由其活性代謝物作用為一種雌激素受體拮抗劑（"抗雌激素"），然而在骨骼組織與在血 清膽固醇水平（亦即藉由降低血清膽固醇）上提供雌激素或類雌激素效應(yīng)。在試管內(nèi)或 在人類或大鼠乳房組織作用為雌激素受體拮抗劑的非類固醇化合物（尤其若該化合物在 人類乳癌細(xì)胞上作用為一種抗雌激素），可能作用為一種SERM。反之，類固醇抗雌激素傾向 于不作用為SERM，因它們在血清膽固醇上具有于不展現(xiàn)任何有利效應(yīng)的傾向。經(jīng)我們試驗 發(fā)現(xiàn)作用為SERM的非類固醇抗雌激素包括EM-800、EM-652. HC1、雷洛昔芬（Raloxifene)、 泰莫西芬（Tamoxifen)、4_輕基-泰莫西芬（Tamoxifen)、托瑞米芬（Toremifene)、 4-輕基-托瑞米芬（Toremifene)、屈洛昔芬（Droloxifene)、LY 353 381、LY 335 563、 GW-5638、拉索昔芬（Lasofoxifene)、巴多昔芬（Bazedoxifene) (TSE 424 ;WAY_TSE 424; WAY 140424 ;1-[[4-[2-(六氫-IH-氮雜草-1-基）乙氧基]苯基]甲基]-2-(4-羥 苯基）-3-甲基-IH-吲哚-5-醇）、哌噴昔芬（Pipendoxifene) (ERA923 ;2_(4-羥苯 基）-3-甲基-l-[[4-[2-(l-哌啶基）乙氧基]苯基]甲基]-IH-吲哚-5-醇）及艾多昔 芬（Idoxifene)，但不限于該等化合物。
[0171] 但我們亦發(fā)現(xiàn)并非所有的SERM皆以相同方式反應(yīng)，及其可分為二個子類："純 SERM"與"混合SERM"。因此，在生理或藥用濃度的一些SERM如EM-800與EM-652. HC1，在乳 房與子宮內(nèi)膜組織中并未具有任何雌激素活性，及在大鼠中具有降低膽固醇與降血脂的效 應(yīng)。該等SERMS可稱作"純SERM"。理想的SERM是EM-652. HCl類型的一種純SERM，因其在乳 腺中的強(qiáng)力與純的抗雌激素活性。其它如雷洛昔芬（Raloxifene)、泰莫西芬（Tamoxifen)、 屈洛昔芬（Droloxifene)、4_輕基-泰莫西芬（Tamoxifen) (1-(4-二甲基胺基乙氧基苯 基）-1-(4-輕苯基）-2_苯基-丁 -1-烯）、托瑞米芬（Toremifene)、4_輕基-托瑞米芬 (Toremifene) [(Z)-(2)-2-[4_(4-氯-1-(4-輕苯基）-2_ 苯基-1- 丁烯基）苯氧基]-N, N-二甲基乙胺）、LY 353 381、LY 335 563、GW-5638、拉索昔芬（Lasofoxifene)、艾多昔芬 (Idoxifene)及巴多昔芬（Bazedoxifene)在乳房與子宮內(nèi)膜中具有一些雌激素活性。該第 二系列的SERM可稱作"混合SERM"。如第5與6圖的試管內(nèi)試驗及第7圖的乳癌的一活體 內(nèi)試驗中所示，可藉由添加純的"SERM"而抑制該等"混合SERM"的無用的雌激素活性。因 裸鼠中的人類乳癌異種移植物是最接近人類乳癌的可利用的模式，我們因此比較單獨與組 合投予的EM-800與泰莫西芬（Tamoxifen)對于裸鼠中的ZR-75-1乳癌異種移植物生長的 效應(yīng)。
[0172] 本案申請者相信本發(fā)明的SERM在乳房、子宮與子宮內(nèi)膜組織中作用為純抗雌激 素是非常重要的，因 SERM必須抵消雌激素的可能副作用，特別是自可增加該等組織中的癌 癥風(fēng)險的外源性類固醇前體所形成的該等副作用。尤其，本案申請者相信本發(fā)明的在位置2 具有絕對構(gòu)型2S的苯并吡喃衍生物，是比其外消旋混合物更加適合。因此，在第6, 060, 503 號美國專利中，揭露用于治療雌激素惡化型乳癌與子宮內(nèi)膜癌的具有2S構(gòu)型的光學(xué)活性 苯并吡喃抗雌激素，及顯示該等化合物顯著地比外消旋混合物更加有效（見第，060, 503 號美國專利的第1至5圖）。
[0173] 在工業(yè)上很難制得純態(tài)的2S構(gòu)型對映異構(gòu)體，本案申請者認(rèn)為以低于10重量％、 較佳低于5重量％及更佳低于2重量％的2R對映異構(gòu)體摻雜程度為較佳。
[0174] 圖式簡單說明
[0175] 第1圖顯示在大鼠中以DHEA(每日以經(jīng)皮方式投予10毫克一次）或EM_800(每 日口服投予75微克一次）單獨或組合治療9個月對于血清三酸甘油酯（A)與膽固醇（B) 水平的效應(yīng)。數(shù)據(jù)是以平均值土SEM表示。# :實驗組相對于個別對照組的P < 0. 01。
[0176] 第2圖顯示在切除卵巢的大鼠中以所投予的EM-800或雷洛昔芬（Raloxifene)的 遞增劑量（0.01、0.03、0. 1、0. 3及1毫克/公斤）治療37周對于總血清膽固醇水平的效應(yīng)。 比較未切除卵巢的大鼠與帶有一個17 β-雌二醇（E2)植入物的切除卵巢的動物；**實驗組 相對于切除卵巢的（OVX)對照組大鼠的ρ < 0. 01。
[0177] 第3圖顯示：Α)在增補雌甾酮的切除卵巢的（OVX)裸鼠中，每日以經(jīng)皮方式投予 二次DHEA的遞增劑量（0. 3毫克、I. 0毫克或3. 0毫克）對于平均ZR-75-1腫瘤尺寸的效應(yīng)。 使用僅領(lǐng)受載體的對照組OVX小鼠作為附加對照組。以初始的腫瘤尺寸為100%。DHEA是 以50%乙醇-50%丙二醇的0. 02毫升溶液，以經(jīng)皮方式（p. c.)投藥在背側(cè)皮膚上。Β)在 增補雌留酮的OVX裸鼠中，以單獨或組合投予的DHEA或EM-800 (本發(fā)明的一種SERM)的遞 增劑量治療9. 5個月對于ZR-75-1腫瘤重量的效應(yīng)。:經(jīng)治療組相對于增補雌甾酮的對 照組OVX小鼠的p < 0.01。
[0178] 第4圖顯示在增補雌甾酮的切除卵巢的（OVX)裸鼠中，9. 5個月的抗雌激素 EM-800 (15微克、50微克或100微克）的遞增口服劑量（B)或組合EM-800 (15微克）的經(jīng)皮 投藥的DHEA遞增劑量（0. 3、I. 0或3. 0毫克）或單獨投予的EM-800 (A)，對于平均ZR-75-1 腫瘤尺寸的效應(yīng)。以初始的腫瘤尺寸為100%。使用僅領(lǐng)受載體的對照組OVX小鼠作為附加 對照組。每日以皮下方式投予0. 5微克劑量的雌留酮一次，而DHEA是溶于50%乙醇-50% 丙二醇中及每日以〇. 02毫升的體積施用在背側(cè)皮膚區(qū)域二次。亦與僅領(lǐng)受載體的OVX動 物進(jìn)行比較。
[0179] 第5圖顯不EM-800、（Z)-4-輕基-泰莫西芬（Tamoxifen)、（Z)-4-輕基-托瑞米 芬（Toremifene)及雷洛昔芬（Raloxifene)的遞增濃度對于人類石川氏（Ishikawa)細(xì)胞 中的堿性磷酸酶活性的效應(yīng)。在LOnM E2存在或不存在下，在暴露于所示化合物的遞增濃 度5天之后，測量堿性磷酸酶的活性。數(shù)據(jù)是以四個孔的平均值土SEM表示。當(dāng)SEM與所 用符號重迭時，僅顯示該符號（Simard、Sanchez等人于1997年乙文）。
[0180] 第6圖顯示在人類石川氏（Ishikawa)惡性腫瘤細(xì)胞中，藉由抗雌激素 EM-800封 阻（Z)-4-輕基-泰莫西芬（Tamoxifen)、（Z)-4-輕基-托瑞米芬（Toremifene)、屈洛昔 芬（Droloxifene)及雷洛昔芬（Raloxifene)對于堿性磷酸酶活性的刺激效應(yīng)。在30或 IOOnM EM-800存在或不存在下，在暴露于3或IOnM的所示化合物5天之后，測量堿性磷酸 酶的活性。數(shù)據(jù)是以8個孔的平均值土SD表示，除了對照組的數(shù)據(jù)是自16個孔取得之外 (Simard、Sanchez 等人于 I"7 年乙文）。
[0181] 第7圖顯示泰莫西芬（Tamoxifen)對于人類乳癌ZR-75-1異種移植物生長的刺激 效應(yīng)，完全被同時投藥的EM-652. HCl封阻。在泰莫西芬（Tamoxifen)不存在下，與其純抗 雌激素活性相符的EM-652. HCl本身對于腫瘤生長并無效應(yīng)。
[0182] 第8圖顯示標(biāo)準(zhǔn)ERT (雌激素）或HRT (雌激素+黃體素）及去氫表雄固酮與SERM 阿考比芬（Acolbifene)的組合物對于停經(jīng)參數(shù)的效應(yīng)的比較。在去氫表雄固酮中添加阿 考比芬（Acolbifene)，將抵消自去氫表雄固酮所形成的雌激素的可能負(fù)面效應(yīng)。
[0183] 第9圖顯示大鼠乳腺切片：
[0184] A)未經(jīng)治療的動物。小葉（L)包括數(shù)個乳腺泡。插入圖。高放大率顯示乳腺泡。
[0185] B)經(jīng)EM-800 (每日0. 5毫克/公斤體重）治療12周的動物。小葉（L)的尺寸縮 小。插入圖。高放大率顯示萎縮的乳腺泡細(xì)胞。
[0186] 第10圖顯示大鼠子宮內(nèi)膜切片：
[0187] A)未經(jīng)治療的動物。管腔上皮細(xì)胞（LE)的特征在于柱狀上皮細(xì)胞，而腺體上皮細(xì) 胞（GE)是相當(dāng)立方形?；|(zhì)含有數(shù)種細(xì)胞分子與膠原纖維。
[0188] B)在12周期間經(jīng)EM-800 (每日0. 5毫克/公斤體重）治療的動物。管腔上皮細(xì) 胞的高度明顯地降低。腺體上皮細(xì)胞具有無活性跡象的未染色的細(xì)胞胞漿。因基質(zhì)的細(xì)胞 間分子減少之故，基質(zhì)具高度的多孔性。
[0189] 第11圖顯示在同時以雌甾酮治療的切除卵巢的小鼠中，以口服方式投予 EM-652.HC1、拉索昔芬（Lasofoxifene)(游離堿；活性與無活性對映異構(gòu)體）及雷洛昔芬 (Raloxifene)的遞增濃度9天對于子宮重量的效應(yīng)。*為相對于經(jīng)E 1治療的對照組的p < 0· 05, ** 為 p < 0· 01。
[0190] 第12圖顯示在同時以雌甾酮治療的切除卵巢的小鼠中，以口服方式投予 EM-652.HC1、拉索昔芬（Lasofoxifene)(游離堿；活性與無活性對映異構(gòu)體）及雷洛昔芬 (Raloxifene)的遞增濃度9天對于陰道重量的效應(yīng)。**為相對于經(jīng)E 1治療的對照組的p < 0· 01。
[0191] 第13圖顯示在切除卵巢的小鼠中，以口服方式投予1微克與10微克的EM-652. HC1、拉索昔芬（Lasofoxifene)(游離堿；活性與無活性對映異構(gòu)體）及雷洛昔芬 (Raloxifene)達(dá)9天對于子宮重量的效應(yīng)。林為相對于OVX對照組的p <0· 01。
[0192] 第14圖顯示在切除卵巢的小鼠中，以口服方式投予1微克與10微克的EM-652. HC1、拉索昔芬（Lasofoxifene)(游離堿；活性與無活性對映異構(gòu)體）及雷洛昔芬 (Raloxifene)達(dá)9天對于陰道重量的效應(yīng)。林為相對于OVX對照組的p <0· 01。
[0193] 第15圖顯示在切除卵巢的大鼠中，單獨以去氫表雄固酮（DHEA)或組合氟他胺 (Flutamide)或EM-800治療12個月對于骨小梁體積的效應(yīng)。增加未切除卵巢的動物作為 附加對照組。數(shù)據(jù)是以平均值土SEM呈現(xiàn)，**為相對于OVX對照組的p < 0. 01。
[0194] 第16圖顯示在切除卵巢的大鼠中，單獨以去氫表雄固酮（DHEA)或組合氟他胺 (Flutamide)或EM-800治療12個月對于骨小梁數(shù)目的效應(yīng)。增加未切除卵巢的動物作為 附加對照組。數(shù)據(jù)是以平均值土SEM呈現(xiàn)，**為相對于OVX對照組的p < 0. 01。
[0195] 第17圖顯示來自未切除卵巢的對照組㈧、切除卵巢的對照組⑶及單獨以DHEA 治療（C)或組合氟他胺（Flutamide) (D)或EM-800 (E)治療的切除卵巢的大鼠的近端脛骨 干骺端。察知在切除卵巢的對照組動物（B)中的骨小梁（T)量減少，及在DHEA投藥作用（C) 后所引發(fā)的骨小梁體積（T)的顯著增加。在DHEA中添加氟他胺（Flutamide)，部分地封阻 DHEA對于骨小梁體積（D)的效應(yīng)，而DHEA與EM-800的組合物提供對抗與卵巢切除相關(guān)聯(lián) 的骨質(zhì)流失的完全保護(hù)作用。曼森-戈德納（Masson-Goldner)改良型三色骨染料，magn. x80。T :小梁，GP :生長板。
[0196] 第18圖顯示抗雌激素對于ZR-75-1腫瘤生長的效應(yīng)。在切除卵巢的裸鼠中，以7 種抗雌激素治療161天對于雌留酮所引發(fā)的人類ZR-75-1乳房腫瘤生長的效應(yīng)。腫瘤尺寸 是以初始的腫瘤面積（第1天為100% )的百分比表示。數(shù)據(jù)是以平均值土SEM表示（η = 18至30個腫瘤/組）；##為相對于EM-652. HCl的ρ < 0,01 為相對于OVX的ρ < 0， 01。在以含有比例為1 : 25的雌甾酮與膽固醇的0.5公分的皮下硅膠植入物所得的雌甾 酮刺激作用下，每日以50微克/小鼠的口服劑量投予抗雌激素一次。
[0197] 第19圖顯示抗雌激素對于ZR-75-1腫瘤生長的效應(yīng)。在切除卵巢的裸鼠中，以7 種抗雌激素治療161天對于人類ZR-75-1乳房腫瘤生長的效應(yīng)。腫瘤尺寸是以初始的腫瘤 面積（第1天為100%)的百分比表示。數(shù)據(jù)是以平均值土SEM表示（η = 18至30個腫 瘤/組）；##為相對于EM-652. HCl的ρ < 0,01 ;**為相對于OVX的ρ < 0,01。在雌激素 刺激作用不存在下，每日以100微克/小鼠的口服劑量投予抗雌激素一次。
[0198] 第20圖顯示抗雌激素對于ZR-75-1腫瘤生長的效應(yīng)。在切除卵巢的裸鼠中， 以抗雌激素泰莫西芬（Tamoxifen)、EM-652. HCl (阿考比芬（Acolbifene))及泰莫西芬 (Tamoxifen)與EM-652. HCl的組合物治療161天對于人類ZR-75-1乳房腫瘤生長的效應(yīng)。 腫瘤尺寸是以初始的腫瘤面積（第1天為100% )的百分比表示。數(shù)據(jù)是以平均值土SEM 表示（η = 18至30個腫瘤/組）；##為相對于EM-652. HCl的p < 0, Ol ;林為相對于OVX 的P < 0,01。在雌激素刺激作用不存在下，每日以200微克/小鼠的口服劑量投予抗雌激 素一次。
[0199] 第21圖顯示抗雌激素對于反應(yīng)類別的效應(yīng)。在切除卵巢的裸鼠中，投予7種抗雌 激素161天對于人類ZR-75-1乳房腫瘤的反應(yīng)類別的效應(yīng)。完全消退是指在治療結(jié)束時無 法偵測到的該等腫瘤；部分消退是對應(yīng)于消退>它們原有尺寸的50%的腫瘤；穩(wěn)定反應(yīng)是 指消退< 50%或惡化< 50%的腫瘤；及惡化是指它們惡化超過50%，相較于它們原有尺 寸而言。在以含有比例為1 : 25的雌甾酮與膽固醇的0.5公分的皮下硅膠植入物所得的 雌甾酮刺激作用下，每日以50微克/小鼠的口服劑量投予抗雌激素一次。
[0200] 第22圖顯示抗雌激素對于反應(yīng)類別的效應(yīng)。在切除卵巢的裸鼠中，投予7種抗雌 激素161天對于人類ZR-75-1乳房腫瘤的反應(yīng)類別的效應(yīng)。完全消退是指在治療結(jié)束時無 法偵測到的該等腫瘤；部分消退是對應(yīng)于消退>它們原有尺寸的50%的腫瘤；穩(wěn)定反應(yīng)是 指消退< 50%或惡化< 50%的腫瘤；及惡化是指它們惡化超過50%，相較于它們原有尺寸 而言。在雌激素刺激作用不存在下，每日以200微克/小鼠的口服劑量投予抗雌激素一次。
[0201] 第23圖顯示抗雌激素對于反應(yīng)類別的效應(yīng)。在切除卵巢的裸鼠中，投予抗雌激素 泰莫西芬（Tamoxifen)、EM_652. HCl (阿考比芬（Acolbifene))及泰莫西芬（Tamoxifen)與 EM-652. HCl的組合物161天對于人類ZR-75-1乳房腫瘤的反應(yīng)類別的效應(yīng)。完全消退是指 在治療結(jié)束時無法偵測到的該等腫瘤；部分消退是對應(yīng)于消退>它們原有尺寸的50%的 腫瘤；穩(wěn)定型反應(yīng)是指消退< 50%或惡化< 50%的腫瘤；及惡化是指它們惡化超過50%， 相較于它們原有尺寸而言。在雌激素刺激作用不存在下，每日以200微克/小鼠的口服劑 量投予抗雌激素一次。
[0202] 第24圖顯示評估DHEA在絕經(jīng)婦女中對血管舒縮癥狀（熱潮紅）的作用的II-III 期安慰劑-對照研究的研究設(shè)計圖。
[0203] 第25圖顯示在16周的治療期間，每日劑量的DHEA或安慰劑對于中等至嚴(yán)重?zé)岢?紅的平均次數(shù)的效應(yīng)（*為DHEA相對于安慰劑的p < 0. 05)。
[0204] 第26圖顯示在16周的治療期間，以每日50毫克劑量的DHEA或安慰劑的治療對于 所有熱潮紅（輕微、中等及嚴(yán)重）的平均次數(shù)的效應(yīng)（*為DHEA相對于安慰劑的p < 0. 05)。
[0205] 第27圖顯示對于40至75歲停經(jīng)后婦女每日投予含有0%、0. 5%、1.0%或1.8% 的DHEA的陰道栓劑之后，在第1天與第7天所測得的成熟指數(shù)。數(shù)據(jù)是以平均值土 SEM表 示（η = 9或10)。*為第7天的數(shù)據(jù)相對于第1天的數(shù)據(jù)的p < 0. 05,林為p < 0. 01。
[0206] 第28圖顯示對于40至75歲停經(jīng)后婦女每日投予含有0%、0. 5%、1.0%或1. 8% 的DHEA的陰道栓劑之后，在第1天與第7天所測得的陰道pH值。數(shù)據(jù)是以平均值土SEM 表示（η = 9或10)。*為第7天的數(shù)據(jù)相對于第1天的數(shù)據(jù)的p < 0. 05，**為p < 0. 01。

【具體實施方式】
[0207] DHEA的有利效應(yīng)
[0208] 有關(guān)停經(jīng)的最廣為公認(rèn)的事實是在于卵巢的雌激素分泌作用漸進(jìn)性地減少及最 后停止。卵巢的雌激素分泌作用的中止，是由循環(huán)17β_雌二醇（E 2)水平的明顯降低所例 證?？奢p易測量該循環(huán)E2水平的變化加上雌激素對于停經(jīng)癥狀與骨質(zhì)吸收作用的有利效 應(yīng)，已使得大部分的荷爾蒙補充療法研究集中在各種形式的雌激素以及雌激素與黃體素的 組合物，以避免單獨使用雌激素對于子宮內(nèi)膜的可能有害的刺激效應(yīng)而可能造成子宮內(nèi)膜 增生與癌癥。
[0209] 在停經(jīng)時，循環(huán)17 β_雌二醇（E2)迅速降低，加上外源雌激素對于停經(jīng)癥狀與骨 質(zhì)吸收作用的有利效應(yīng)，已使得大部分的荷爾蒙補充療法研究集中在各種形式的雌激素以 及雌激素與黃體素的組合物，以避免單獨投予雌激素所引發(fā)的子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險。
[0210] 在停經(jīng)后婦女中的雌激素與黃體素的荷爾蒙補充療法（HRT)，是用于因雌激素缺 乏所產(chǎn)生的急性癥狀特別是熱潮紅及夜汗，及用于長期預(yù)防骨質(zhì)疏松癥及可能的心血管疾 病。雖然黃體素有效地保護(hù)子宮免于長期雌激素暴露的刺激效應(yīng)，其本身亦具有副作用，特 別是功能失調(diào)性子宮出血（Archer等人于1999年乙文）。其是一常見的副作用，及為女性 在頭6至12個月內(nèi)提早停止荷爾蒙補充療法的一個共同理由。在追蹤5. 2年的數(shù)據(jù)顯示 普力馬林（Premarin)與普維拉（Provera)的組合物（倍美安（Prempro))造成乳癌發(fā)生率 增加26%及對于心血管事件具有一潛在的負(fù)面影響（婦女健康關(guān)懷研究（Women's Health Initiative)于2002年乙文）之后，傳統(tǒng)的HRT近來已受到嚴(yán)重質(zhì)疑，許多婦女甚至放棄該 療法。
[0211] 我們認(rèn)為稱作細(xì)胞內(nèi)分泌學(xué)的對于雄激素與激素在外圍標(biāo)的組織中的形成與作 用的了解增加（Labrie于1991年乙文；Labrie等人于1992年乙文a ;Labrie等人于1992 年乙文b ;Labrie等人于1994年乙文；Labrie等人于1995年乙文；Luu-The等人于1995年 乙文a ;Labrie等人于1996年乙文；Labrie等人于1997年乙文a ;Labrie等人于1997年 乙文b ;Labrie等人于1997年乙文c ;Labrie等人，1997d)，以及我們最近的觀察顯示在大 鼠切除卵巢之后，雄激素在阻止骨質(zhì)流失方面所扮演的優(yōu)勢角色是超過雌激素（Martel等 人于1998年乙文）及在停經(jīng)后婦女中觀察到一類似情況（Labrie等人于1997年乙文c)， 已為性類固醇補充療法與老化領(lǐng)域中的及時與可能高度顯著的進(jìn)展鋪路。我們的觀察非常 支持該一可能性。
[0212] 在Berger等人（2005年）乙文中，顯示DHEA對于大鼠陰道的三層陰道壁即一種 高度黏液化的上皮細(xì)胞的特別感興趣的效應(yīng)，造成固有層中的肌層厚度增加與膠原纖維緊 密度增加。因此DHEA在陰道黏膜上同時展現(xiàn)雄激素與雌激素效應(yīng)，而提供一種更具生理性 的補充療法。
[0213] 本發(fā)明因此是基于我們對于了解男性與女性的性類固醇生理學(xué)的最近進(jìn)展 (Labrie于1991年乙文；Labrie等人于1992年乙文a ;Labrie等人于1992年乙文b ; Labrie等人于1994年乙文；Labrie等人于1995年乙文a ;Luu_The等人于1995年乙文a ; Labrie等人于1997年乙文a ;Labrie等人于1997年乙文b ;Labrie等人于1997年乙文c ; Labrie等人，1997d)，及認(rèn)知女性在停經(jīng)時，不僅因卵巢活性降低而缺乏雌激素活性，亦已 數(shù)年來處于雄激素暴露降低的情況。事實上，正常女性所產(chǎn)生的雄激素量是相當(dāng)于男性所 分泌的雄激素的三分之二（Labrie等人于1997年乙文a)。
[0214] 女性的雄激素儲備自30歲開始漸進(jìn)地減少，及平行發(fā)生DHEA與DHEA-S的血清濃 度的降低（Labrie等人于1997年乙文b)。因而，在近停經(jīng)期與停經(jīng)后同時使用雄激素與雌 激素的補充療法似乎是合乎邏輯的，藉此在各細(xì)胞與組織中維持該二類別的性類固醇的生 理平衡，然而唯有在外圍組織中藉由自類固醇前體DHEA局部形成雄激素與雌激素，方可達(dá) 成該目標(biāo)。
[0215] DHEA-雄激素的主要來源
[0216] DHEA在外圍性類固醇形成作用中所扮演的角色
[0217] 人類與其它一些靈長類動物在動物物種中是獨特的，因其腎上腺分泌大量的無活 性前體類固醇DHEA及特別是DHEA-S，而DHEA與DHEA-S在外圍組織中轉(zhuǎn)化成為強(qiáng)力的雄 激素及/或雌激素。在成人與女性血漿中的DHEA-S水平是比睪固酮高500倍及比雌二醇 高10, 000倍，因此大量供應(yīng)用于雄激素及/或雌激素形成作用的受質(zhì)。如上述，已將性類 固醇在外圍標(biāo)的組織中的局部合成與效應(yīng)稱作細(xì)胞內(nèi)分泌學(xué)（Labrie等人于1988年乙文； Labrie于1991年乙文）。藉由將編碼類固醇生成酵素的大部分的組織專一性基因的結(jié)構(gòu) 闡明，而該等酵素是負(fù)責(zé)將DHEA-S與DHEA在外圍組織局部轉(zhuǎn)換成為雄激素及/或雌激素 (Labrie 等人于 1992 年乙文 a ;Labrie 等人，1992c ;Labrie 等人于 1995 年乙文；Luu-The 等人于1995年乙文b ;Labrie等人于1996年乙文；Labrie等人，1997d)，使得該領(lǐng)域的新 近與快速的進(jìn)展成為可能。
[0218] DHEA與DHEA-S在人類性類固醇生理學(xué)中的主要重要性，可由估計成年男性約 50%的總雄激素是衍生自該等腎上腺類固醇前體所說明（Labrie等人于1985年乙文； B6langer等人于1986年乙文；Labrie等人于1993年乙文）；而在女性中，我們最佳的估 計是外圍組織中的雌激素的細(xì)胞內(nèi)形成作用在停經(jīng)前達(dá)到75%的程度，及在停經(jīng)后接近 100% (Labrie 于 1991 年乙文）。
[0219] 幾乎獨占地集中于卵巢雌激素所扮演的角色的焦點，已將注意力自業(yè)已發(fā)生在 20歲至30歲之間及40歲至50歲之間的循環(huán)DHEA驚人地降低70 %移開（Migeon等人 于1957年乙文；Vermeulen與Verdonck于1976年乙文；Vermeulen等人于1982年乙文； Orentreich等人于1984年乙文；B6langer等人于1994年乙文；Labrie等人于1997年乙 文b)。因 DHEA在外圍組織中轉(zhuǎn)換為雄激素與雌激素二者，該種血清DHEA與DHEA-S的降 低，解釋為何女性在停經(jīng)時如上述地不僅缺乏雌激素亦缺少雄激素。
[0220] 如上述，最近的數(shù)據(jù)顯示黃體素對于乳癌具有負(fù)面影響（Clarke與Sutherland于 1990年乙文；Musgrove等人于1991年乙文；Horwitz于1992年乙文），及報導(dǎo)顯示該疾病 的風(fēng)險增加（Colditz等人于1995年乙文）。就該情境而言，重要之處在于指出若DHEA對 于人類子宮內(nèi)膜的刺激效應(yīng)不存在（Labrie等人于1997年乙文c)，則消除投予一種黃體 素以中和雌激素對于子宮內(nèi)膜的強(qiáng)力效應(yīng)的需求。
[0221] 就乳房而言，已知DHEA在大鼠中預(yù)防二甲基苯并蒽乳房腫瘤的發(fā)生（Luo等人于 1997年乙文）及抑制其生長（Li等人于1993年乙文）。此外，DHEA在裸鼠中抑制人類乳 癌異種移植物的生長（見第1例與Couillard等人于1998年乙文）。因此，與展現(xiàn)刺激效 應(yīng)的雌激素與黃體素相反，預(yù)期DHEA同時抑制女性乳癌的發(fā)生與生長。
[0222] 如我們的先前研究中所清楚論證者，以生理量的外源DHEA所進(jìn)行的增補作用，僅 在含有專一性類固醇生成酵素的適當(dāng)標(biāo)的組織中容許雄激素與雌激素的生物合成作用。依 此方式所合成的活性雄激素與雌激素留存在原產(chǎn)細(xì)胞中，及極少滲漏進(jìn)入循環(huán)中。事實上， DHEA投藥作用的最明顯的效應(yīng)是在于DHT代謝物的葡萄糖醛酸衍生物即ADT-G與3 α -二 醇-G的循環(huán)水平，該等代謝物是在外圍胞內(nèi)分泌組織中產(chǎn)生，而該等組織所具有的適當(dāng)?shù)?類固醇生成酵素是自腎上腺前體DHEA與DHEA-S合成DHT及之后進(jìn)一步將DHT代謝成為無 活性的共軛物（Labrie于1991年乙文；Labrie等人于1996年乙文）。雄激素在標(biāo)的組織中 的局部生物合成作用與效應(yīng)，消除其它組織對于雄激素的暴露，及因此將不良的雄性化或 其它雄激素相關(guān)副作用的風(fēng)險降至最低。該相同論述亦適用于雌激素，雖然我們認(rèn)為目前 尚未獲得總雌激素分泌作用的可信賴的參數(shù)（相較于用于雄激素的葡萄糖醛酸類而言）。
[0223] 雄激素與雌激素在骨生理學(xué)所扮演的角色
[0224] 雄激素在骨生理學(xué)所扮演的主要角色的相關(guān)文獻(xiàn)記錄完整（Labrie等人于1997 年乙文c ;Martel等人于1998年乙文）。事實上，睪固酮與DHT二者均在類成骨細(xì)胞的骨 肉瘤細(xì)胞中增加 a (I)原膠原mRNA的轉(zhuǎn)錄作用（Benz等人于1991年乙文）。在切除睪丸 的大鼠中，亦已顯示DHT的治療刺激內(nèi)化骨發(fā)育（Kapur與Reddi于1989年乙文）。此外， 停經(jīng)后婦女在24個月的治療期間，在腰椎、股骨粗隆及全身測得的骨質(zhì)密度因雌激素+睪 固酮植入物所增加者，是超過因單獨投予E 2所增加者（Davis等人于1995年乙文）。
[0225] 此外，已報導(dǎo)在重度骨質(zhì)疏松癥中，同化性類固醇有助于阻止骨質(zhì)流失 (Hennernan與Wallach于1957年乙文）。類似地，已發(fā)現(xiàn)皮下的E 2與固酮植入物在預(yù)防 停經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松癥方面，是比口服雌激素更有效（Savvas等人于1988年乙文）。雖 然在該研究中所觀察到的差異已被歸因于不同的雌激素投藥途徑，造成該差異的原因亦可 能為睪固酮的作用。相較于單獨領(lǐng)受雌激素者，在領(lǐng)受甲基睪固酮加上雌激素的停經(jīng)后婦 女中發(fā)現(xiàn)血清中的骨形成作用的標(biāo)記即骨鈣化素的增加，其是作為骨形成作用增加的指標(biāo) (Raisz等人于1996年乙文）。停經(jīng)后婦女以經(jīng)皮的DHEA治療12個月之后，觀察到對于血 清骨鈣化素的類似的刺激效應(yīng)（Labrie等人于1997年乙文c)。此外，已發(fā)現(xiàn)雄激素療法， 如在癸酸諾龍（nandrolone)情況所觀察到者，增加停經(jīng)后婦女的脊骨質(zhì)密度（Need等人于 1989年乙文）。雄激素雖因它們在停經(jīng)后婦女中的獨特作用而日益獲得贊同，然而在睪固 酮的使用中觀察到男性化效應(yīng)（Burger等人于1984年乙文；Studd等人于1987年乙文）。
[0226] DHEA與腹部肥胖
[0227] 腹部肥胖癥是與胰島素抗性、第2型糖尿病及動脈粥樣硬化風(fēng)險的增加相關(guān)聯(lián) (Shimokata等人于1989年乙文；Cefalu等人于1995年乙文；Ferrannini等人于1997年 乙文；Kopelman于2000年乙文）。除了其它因子之外，荷爾蒙變化及尤其腎上腺的DHEA 與DHEA-S分泌作用的降低被認(rèn)為是涉及的因子之一（Tchernof等人于1996年乙文）。在 大鼠與小鼠模式中，DHEA投藥作用在飲食引發(fā)的肥胖癥中降低內(nèi)臟脂肪的累積（Yen等人 于1977年乙文；Cleary與Zisk于1986年乙文；Mohan等人于1990年乙文；Hansen等人于 1997年乙文）。亦已觀察到DHEA在降低隨老化發(fā)生的胰島素抗性方面的有利效應(yīng)（Han等 人于1998年乙文）。
[0228] 在針對領(lǐng)受一種DHEA乳膏劑達(dá)12個月的停經(jīng)后婦女所進(jìn)行的一研究中，我們已 發(fā)現(xiàn)胰島素抗性減少及大腿部位的皮下脂肪亦減少（Diamond等人于1996年乙文）。此外， 對于65至78歲的男性與女性每日投藥50毫克的DHEA達(dá)6個月，在女性中減少腹部內(nèi)臟 脂肪10. 2%而在男性中減少7. 4% (Villareal與Holloszy于2004年乙文）。在同一研究 中，女性與男性的腹部皮下脂肪皆減少6%。此外，血清胰島素對于葡萄糖耐量試驗的反應(yīng) 性降低13%而葡萄糖反應(yīng)并無變化，因此在DHEA投藥作用之后導(dǎo)致胰島素靈敏度指標(biāo)改 善34%。亦已在摧患高膽固醇血癥的中年男性發(fā)現(xiàn)DHEA作用的改善（Kawano等人于2003 年乙文）。
[0229] 在該相同團(tuán)隊先前所進(jìn)行的一研究中，6個月的DHEA投藥作用減少總體脂肪質(zhì)量 1. 4公斤，而非脂肪質(zhì)量增加0. 9公斤（Villareal等人于2000年乙文）。雄激素對于性欲、 熱潮紅及生活質(zhì)量的效應(yīng)。
[0230] 以小區(qū)為基礎(chǔ)的研究顯示，女性自我提報的性功能障礙是自8%至50%。事實上， 女性自30歲開始（Laumann等人于1999年乙文）以及在卵巢切除之后（Nathorst-Boos與 von Schoultz于1992年乙文），低性欲與性功能障礙即隨年齡而增加。雖然興奮與性欲程 度低是涉及社會心理與健康因子（Dennerstein等人于1997年乙文），然而據(jù)信雄激素扮演 一獨立的角色（Bachmann等人于2002年乙文；MiIler等人于2004年乙文）。
[0231] 已知雄激素在女性的性興奮、愉悅以及高潮的強(qiáng)度與容易性方面扮演一角色。雄 激素亦涉及腫脹與潤滑作用增加的神經(jīng)血管平滑肌反應(yīng)（Basson于2004年乙文）。雌激素 影響陰門與陰道的充血反應(yīng)。因雌激素亦影響心情，它們對于性致具有影響力（Basson于 2004年乙文）。應(yīng)記得DHEA在陰道中轉(zhuǎn)換成為雄激素與雌激素二者（Sourla等人于1998 年乙文）（Berger等人于2005年乙文）。
[0232] 此外，亦曾述及在ERT或HRT添加雄激素，對于整體良好狀態(tài)、體力、心情及整體 生活質(zhì)量的詳細(xì)效益（Sherwin與Gelfand于1985年乙文；Sherwin于1988年乙文）。已 在雌激素補充療法（ERT)中添加雄激素之后，觀察到主要的心理與身心癥狀即易怒、神經(jīng) 質(zhì)、記憶及失眠癥的改善（Notelovitz等人于1991年乙文）。
[0233] 喪失性欲及/或性滿足在停經(jīng)后階段的早期是常見的。已知在荷爾蒙補充療法 (HRT)中添加雄激素對于該等問題具有有利的效應(yīng)。Shifren等人（2000年乙文）已發(fā)現(xiàn)睪 固酮藉由貼劑的經(jīng)皮投藥作用，改善經(jīng)手術(shù)停經(jīng)的女性的性愛頻率、愉悅程度及心情。在每 日300微克的睪固酮劑量觀察到該效應(yīng)，該劑量導(dǎo)致血清睪固酮水平處于正常值的上限。 亦已在抱怨性欲減少的非雄激素缺乏型女性中,研究睪固酮療法（Goldstat等人于2003年 乙文）。相較于安慰劑而言，以睪固酮進(jìn)行的該項治療改善性欲、性功能以及生活質(zhì)量。類似 地，在具有正常的雄激素水平的停經(jīng)女性中，在雌激素中添加甲基睪固酮增加性欲與頻率， 相較于單獨投藥的雌激素而言（Lobo等人于2003年乙文）。在具有性致、性欲功能障礙的 女性中，曾建議游離血清睪固酮水平位于參考范圍的低分位數(shù)內(nèi)的該等女性采用雄激素療 法（Bachmann等人于2002年乙文）。事實上，使用睪固酮治療性欲缺乏（HSDD)的情形已增 力口（Sherwin與Gelfand于1987年乙文；Davis等人于1995年乙文；Shifren等人于2000 年乙文；Goldstat等人于2003年乙文）。該等隨機(jī)臨床試驗證實，睪固酮在患有HSDD的女 性中具有效用。
[0234] DHEA的雄激素效應(yīng)，應(yīng)該亦適用于減少熱潮紅。事實上，雄激素療法成功地在性 腺低能的男性中（DeFazio等人于1984年乙文）及在停經(jīng)過渡期的女性中（Overlie等人 于2002年乙文）減少熱潮紅。此外，在無法藉由單獨投予雌激素獲致滿意結(jié)果的女性中， 已發(fā)現(xiàn)添加雄激素有效紓解熱潮紅（Sherwin與Gelfand于1984年乙文）。熱潮紅是女性 最初尋求HRT療法的主要原因之一，及雌激素在減輕該癥狀方面非常有效。
[0235] 藉由腎上腺機(jī)能不足的案例，提供有關(guān)源自腎上腺的雄激素缺乏癥的性質(zhì)的一個 清楚實例。（Arlt等人于1999年乙文）曾研究在罹患腎上腺機(jī)能不足的女性族群中，投予 每日50毫克的DHEA與安慰劑達(dá)4個月的效應(yīng)。DHEA的治療將位于低的正常范圍的血清 睪固酮提高。該項治療增加性愛思想的頻率、性致及滿意度。亦改善良好狀態(tài)、憂郁癥與焦 慮。在每日以300毫克的高劑量投予DHEA的一研究中，觀察到針對色情錄像帶的主觀的精 神（p < 0. 016)與肢體（p < 0. 030)反應(yīng)較大（Hackbert與Heiman于2002年乙文）。在 每日領(lǐng)受50毫克DHEA的女性中所進(jìn)行的一研究，在70歲以上的女性觀察到性欲的改善， 但并未在60至70歲的女性中觀察到（Baulieu于1999年乙文）。DHEA亦已顯示對于熱潮 紅的有利效應(yīng)（Baulieu于1999年乙文；Stomati等人于2000年乙文）。根據(jù)加拿大最近 的一項調(diào)查，70. 8 %的開業(yè)醫(yī)師在雌激素中添加雄激素以增進(jìn)生活質(zhì)量（Gelfand于2004 年乙文）。
[0236] DHEA的其它潛在效益
[0237] 在老化期間，腎上腺所形成的DHEA與DHEA-S減少70至95%，造成外圍標(biāo)的組織 中的雄激素與雌激素形成作用顯著地減少，其極可能涉及與老化相關(guān)的疾病的致病機(jī)轉(zhuǎn)， 諸如胰島素抗性（Coleman等人于1982年乙文；Schriock等人于1988年乙文）與肥胖癥 (Nestler 等人于 1988 年乙文；MacEwen 與 Kurzman 于 1991 年乙文；Tchernof 等人于 1995 年乙文）。事實上已在患有乳癌的病患中發(fā)現(xiàn)DHEA-S與DHEA的循環(huán)水平低（Zumoff等人 于1981年乙文），及已發(fā)現(xiàn)DHEA在一系列的動物模式中展現(xiàn)抗腫瘤基因活性（Schwartz等 人于1986年乙文；Gordon等人于1987年乙文；Li等人于1993年乙文）。DHEA亦已顯示 在試管內(nèi)（Suzuki等人于1991年乙文）及在活體內(nèi)的真菌與病毒疾?。≧asmussen等人于 1992年乙文）包括HIV(Henderson等人于1992年乙文）中具有免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)。另一方面， 曾述及DHEA在停經(jīng)后婦女中對于免疫系統(tǒng)的刺激效應(yīng)（Casson等人于1993年乙文）。
[0238] 在女性中以DHEA所獲得的先前數(shù)據(jù)
[0239] 雌激素補充療法的使用需要添加黃體素，以抵消雌激素所引發(fā)的子宮內(nèi)膜增生作 用，同時雌激素與黃體素二者可增加乳癌的風(fēng)險（Bardon等人于1985年乙文；Colditz等 人于1995年乙文）。為避免標(biāo)準(zhǔn)雌激素（ERT)或荷爾蒙補充療法（HRT)的限制,我們曾研 究在60至70歲女性中投予DHEA達(dá)12個月對于骨質(zhì)密度、骨形成與代謝的參數(shù)、血清脂 質(zhì)、葡萄糖與島素、脂肪組織質(zhì)量、肌肉質(zhì)量、體力、良好狀態(tài)以及對于陰道與子宮內(nèi)膜組織 結(jié)構(gòu)的效應(yīng)（Diamond等人于1996年乙文；Labrie等人于1997年乙文c)。DHEA是以經(jīng)皮 方式投予，以避免類固醇前體通過肝臟的首渡效應(yīng)。
[0240] 我們因此在60至70歲女性（N= 15)中，評估藉由每日施用10%的DHEA乳膏劑 一次達(dá)12個月的長期補充療法的效應(yīng)。人體測量顯示，在12個月時體重并無變化，但皮 下脂肪厚度減少9. 8% (p < 0. 05) (Diamond等人于1996年乙文）。髖部的骨質(zhì)密度增加 2. 3 %，髖部華氏（Ward)三角增加3. 75 %，及腰椎部位增加2. 2 % (皆p < 0. 05)。骨質(zhì)密 度的該等變化伴隨在12個月時尿中羥脯胺酸與血漿骨堿性磷酸酶分別地顯著減少38%與 22% (皆p < 0. 05)。伴隨地觀察到血漿骨鈣化素比對照組增加135% (p < 0. 05)，因此顯 示DHEA對于骨形成作用的刺激效應(yīng)。
[0241] 藉由計算機(jī)斷層攝影測量大腿中段的脂肪與肌肉面積，顯示在12個月時股部脂 肪減少3. 8 % (p < 0. 05)及股部肌肉面積增加3. 5 % (p < 0. 05) (Diamond等人于1996年 乙文）。在腹部脂肪測量方面并無顯著的變化。體脂肪與肌肉表面積的該等變化，是伴隨著 禁食血漿葡萄糖減少12% (p < 0. 05)及禁食血漿胰島素水平減少17% (p < 0. 05)。以 DHEA進(jìn)行的治療對于脂質(zhì)或脂蛋白廓型并無不良效應(yīng)。事實上，在總膽固醇及其脂蛋白部 分的整體趨勢是減少3%至10%。血漿三酸甘油酯不受影響。
[0242] 在12個月的DHEA療法之后，皮脂分泌作用的指標(biāo)增加79%，及在中止治療3個 月后回復(fù)至治療前的數(shù)值。對于治療開始時成熟值為零的10名女性中的8名，DHEA投藥 作用具有刺激陰道上皮細(xì)胞成熟作用的效應(yīng)，而在治療前具有中級陰道成熟作用的3名女 性中亦觀察到刺激作用。最重要地，在陰道所觀察到的雌激素刺激效應(yīng)并未在子宮內(nèi)膜發(fā) 現(xiàn)，所有女性的子宮內(nèi)膜在DHEA治療12個月之后仍維持完全萎縮性（Labrie等人于1997 年乙文c)。
[0243] 目前的數(shù)據(jù)清楚地顯示，DHEA療法經(jīng)由其在特定的胞內(nèi)分泌標(biāo)的組織中轉(zhuǎn)換成為 雄激素及/或雌激素，在停經(jīng)后婦女中展現(xiàn)有利效應(yīng)而無顯著的副作用。因 DHEA缺乏對于 子宮內(nèi)膜的刺激作用，而消除對于黃體素補充療法的需求，因此免于黃體素引發(fā)乳癌的恐 懼。所觀察的DHEA對于骨質(zhì)密度的刺激效應(yīng)及增加血清中的骨形成作用的一標(biāo)記即骨鈣 化素，對于骨質(zhì)疏松癥的預(yù)防與治療特別具有益處及顯示DHEA在骨生理學(xué)即對于骨形成 作用的獨特活性，而ERT與HRT只能降低骨質(zhì)流失速率。
[0244] 曾提出雄激素在憂郁癥、失憶、認(rèn)知喪失及腦細(xì)胞活性方面扮演一角色（Almeida 等人于2008年乙文、Azad等人于2003年乙文及Hajszan等人于2008年乙文）。在腦中亦 可自DHEA合成的雌激素，已顯示在阿滋海默氏（Alzheimer)癥、失憶及認(rèn)知喪失方面扮演 一有利角色（Rocca等人于2007年乙文）。三種統(tǒng)合分析已顯示在停經(jīng)后使用雌激素的女性 中，阿滋海默氏（Alzheimer)癥的風(fēng)險減少20至40% (Yaffe等人于1998年乙文、Leblanc 等人于2001年乙文、Hogovorst等人于2000年乙文）。雌激素減少β-類淀粉蛋白在腦部 的淀積作用，而黃體激素具有相反的效應(yīng)（Xu等人于1998年乙文、Huang等人于2004年乙 文）。
[0245] 實驗室數(shù)據(jù)證實缺乏雌激素與認(rèn)知障礙或癡呆之間的關(guān)聯(lián)性。其中在卵巢切除 的大鼠,雌激素增進(jìn)海馬回中的樹狀突脊上的突觸形成作用（Me Ewen與Alves于1999年 乙文、Monk與Brodatz于2000年乙文）。此外，雌激素增進(jìn)大腦血流與葡萄糖代謝作用，及 其可作用為一種抗氧化劑（Me Ewen與Alves于1999年乙文；Monk與Brodatz于2000年 乙文；Gibbs與Aggamal于1998年乙文）。亦已發(fā)現(xiàn)雌激素阻止B-類淀粉蛋白1-42引發(fā) 細(xì)胞內(nèi)I丐的上升，及阻止造成粒線體損傷（Chen等人于2006年乙文、Morrison等人于2006 年乙文）。
[0246] 目前有來自臨床研究的確實證據(jù)顯示，雌激素在神經(jīng)保護(hù)作用（Rocca等人于 2007年乙文）、心血管疾?。∕anson等人于2006年乙文）及總死亡率（Rocca等人于2006 年乙文）方面的有利效應(yīng)存在一臨界年齡范圍。當(dāng)以E 2進(jìn)行的治療是在停經(jīng)后的早期開始 時，可觀察到最佳效益；當(dāng)治療是在停經(jīng)后的晚期開始時，則有時無效或具有負(fù)面效應(yīng)（婦 女健康關(guān)懷（WHI)研究）。雌激素減少β-類淀粉蛋白在腦部的淀積作用，而黃體激素具有 相反的效應(yīng)（Xu等人于1998年乙文、Huan等人于2004年乙文）。
[0247] DHEA的效益：類雌激素與雄激素效應(yīng)的組合
[0248] 已觀察到雄激素對于ZR-75-1的生長展現(xiàn)一種直接的抗增生活性。亦已顯示雄激 素在大鼠中抑制由DMBA所引發(fā)的乳癌的生長，而純的抗雄激素氟他胺（Flutamide)的同時 投藥作用將逆轉(zhuǎn)該抑制作用（Dauvois等人于1989年乙文）。綜合言之，該等數(shù)據(jù)顯示雄激 素受體涉及DHEA對于乳癌的試管內(nèi)人類乳癌細(xì)胞的抑制性作用，及雄激素的該種抑制性 效應(yīng)是輔助抗雌激素的抑制性效應(yīng)（Poulin與Labrie于1986年乙文；Poulin等人于1988 年乙文）。已在裸鼠的ZR-75-1異種移植物上，觀察到活體內(nèi)的類似的抑制性效應(yīng)（Dauvois 等人于1991年乙文）。
[0249] 我們已顯示在雌性大鼠（Luo等人于1997年乙文）與停經(jīng)后婦女（Labrie等人于 1997年乙文c)中，DHEA皆展現(xiàn)對于骨的有利效應(yīng)。因此，在未切除卵巢的雌性大鼠中，以 DHEA進(jìn)行的治療增加全骨骼、腰椎及股骨的骨質(zhì)密度（BMD) (Luo等人于1997年乙文）。
[0250] 本發(fā)明是以我們對于女性性類固醇生理學(xué)的了解的新近進(jìn)展為基礎(chǔ)，及認(rèn)知到女 性在停經(jīng)時，不僅因卵巢的雌激素分泌作用停止而缺乏雌激素，亦已數(shù)年來處于雄激素暴 露降低的情況。事實上，正常女性所產(chǎn)生的雄激素量是相當(dāng)于男性所分泌的雄激素的三分 之二（Labrie等人于1997年乙文a)。女性的雄激素儲備自30歲開始漸進(jìn)地減少，及平行 發(fā)生DHEA與DHEA-S的血清濃度的降低（Labrie等人于1997年乙文b)。因而，在近停經(jīng)期 與停經(jīng)后同時使用雄激素與雌激素的補充療法似乎是合乎邏輯的，藉此在各細(xì)胞與組織中 維持該二類別的性類固醇的生理平衡，然而唯有在外圍組織中藉由自類固醇前體DHEA局 部形成雄激素與雌激素，方可達(dá)成該目標(biāo)。添加如阿考比芬（Acolbifene)的一種SERM，是 增加對于乳癌防護(hù)作用以及對于SERM投藥作用的其它益處的正面效應(yīng)。在第8圖中，與傳 統(tǒng)ERT的正面與負(fù)面效應(yīng)進(jìn)行比較。
[0251] 先前的數(shù)據(jù)顯示，DHEA療法經(jīng)由其在特定的胞內(nèi)分泌標(biāo)的組織中轉(zhuǎn)換成為雄激素 及/或雌激素，在停經(jīng)后婦女中展現(xiàn)有利效應(yīng)而無顯著的副作用。事實上，我們在大鼠中 所得的數(shù)據(jù)清楚地證實，DHEA可提供的有利效應(yīng)是單獨使用一種選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)物 (SERM)時所缺乏者。
[0252] 阿考比芬（Acolbifene)的有利效應(yīng)：
[0253] 在第7圖中可見，藉由同時以EM-652HC1治療，而完全封阻泰莫西芬（Tamoxifen) 對于腫瘤生長的約100%的刺激效應(yīng)。EM-652. HCl依據(jù)其純的抗雌激素活性，并未對于裸 鼠中的人類乳癌ZR-75-1異種移植物的生長展現(xiàn)任何刺激效應(yīng)。
[0254] 我們已測試類固醇抗雌激素氟維司群（fluvestrant)(法洛德（Faslodex)、ICI 182,780)，及發(fā)現(xiàn)其是作用為抗雌激素而非一種SERM，氟維司群（flUvestrant)亦可在本 發(fā)明中與DHEA組合用于預(yù)防乳癌。依據(jù)本發(fā)明，SERM可依技藝中所知的相同劑量投藥，即 使該技藝是使用它們作為抗雌激素而非作為SERM。
[0255] 我們亦已察知在SERM對于血清膽固醇的有利效應(yīng)與對于骨的有利的雌激素或類 雌激素效應(yīng)之間的相關(guān)性。SERM對于高血壓、胰島素抗性、糖尿病及肥胖癥（特別是腹部肥 胖）亦具有有利的效應(yīng)。在無意受限于理論的前提下，據(jù)信其中多者較佳具有由一或二個 碳原子連接的二個芳族環(huán)的SERM，預(yù)期憑借該受體最能辨識的該分子的前述部分而與雌 激素受體交互作用。較佳的SERM具有側(cè)鏈，其可在乳房及通常在子宮組織中選擇性地引起 拮抗性質(zhì)，而在其它組織中不具有顯著的拮抗性質(zhì)。因此，SERM可適合需要地在乳房中作 用為抗雌激素，同時意外與適合需要地在骨與血液（在其中有利地影響脂質(zhì)與膽固醇的濃 度）中作用為雌激素（或提供類雌激素活性）。對于膽固醇與脂質(zhì)的有利效應(yīng)是轉(zhuǎn)換為對 抗動脈粥樣硬化的有利效應(yīng)，及已知動脈粥樣硬化受到不當(dāng)?shù)哪懝檀寂c脂質(zhì)水平的不利影 響。
[0256] 如第9圖中所說明，觀察到乳腺明顯地萎縮，雖然未切除卵巢的動物中的17 β-雌 二醇的循環(huán)水平自95. 9±32. 4皮克/毫升上升至143. 5±7. 8皮克/毫升（在經(jīng)每日口服 投予0. 5毫克/公斤的EM-800治療達(dá)12周的動物中上升50% )。類似地，在第10圖中， 在領(lǐng)受EM-800(0.5毫克/公斤）的動物中，觀察到子宮內(nèi)膜明顯地萎縮。在領(lǐng)受純的抗雌 激素 EM-800的該等未切除卵巢的動物中，下視丘-腦下垂體水平的雌激素的抑制性效應(yīng)被 移除，因此造成LH的增加，然后進(jìn)而造成卵巢的17 β -雌二醇分泌作用的增加。
[0257] 熱潮紅、心血管癥狀、阿滋海默氏（Alzheimer)癥、認(rèn)知功能喪失及失眠癥顯然涉 及位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的雌激素受體。或許，腦部低水平的雌激素可至少部分解釋該等病況。 外源雌激素及特別是該等藉由投予性類固醇前體所形成者（亦即雌二醇）可通過腦障壁， 及與雌激素受體結(jié)合而回復(fù)正常的雌激素作用。另一方面，本發(fā)明的SERM及更詳細(xì)地該等 來自阿考比芬（Acolbifene)家族者，無法通過腦障壁，如第8例中所示。因此，它們無法 拮抗雌激素在腦中的正面效應(yīng)，但它們拮抗雌激素在乳房、子宮與子宮內(nèi)膜組織中的負(fù)面 效應(yīng)，使得該組合物（SERM+性類固醇前體）在用于治療上述病況或減少其罹患風(fēng)險方面特 別具吸引力。
[0258] 如上述，亦曾提出雄激素在所有該等癥狀中扮演一角色。事實上，DHEA可依據(jù)生 理需求而在腦中提供雌激素與雄激素二者。
[0259] 組合一種性類固醇前體與一種SERM或一種抗雌激素的整體附加效益
[0260] 女性在停經(jīng)時咨詢其醫(yī)師的主要原因，在于發(fā)生熱潮紅，而熱潮紅是眾所周知可 藉由雌激素補充療法解決的一問題。因造成熱潮紅的地址是中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS)及EM-652 進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的能力非常差（如所附數(shù)據(jù)），預(yù)期性類固醇前體的投藥作用將增加中 樞神經(jīng)系統(tǒng)中的雌激素濃度，及因此將控制熱潮紅而不受SERM的干擾。另一方面，SERM將 消除雌激素在其它地址的所有負(fù)面效應(yīng)，特別是乳癌與子宮癌的風(fēng)險。事實上，在性類固醇 前體中添加 EM-652,將封阻所形成的雌激素對于乳腺與子宮的刺激效應(yīng)，同時EM-652在其 它組織中將展現(xiàn)其本身的有利效應(yīng)，例如其在骨中部分地逆轉(zhuǎn)卵巢切除作用對于骨質(zhì)密度 的效應(yīng)。
[0261] 因我們的數(shù)據(jù)顯示DHEA可減少熱潮紅、血管舒縮癥狀及夜汗，我們藉由除去E2而 降低乳癌的風(fēng)險。然而，DHEA可略微地轉(zhuǎn)換成為雌激素，因此需要一種SERM。
[0262] 當(dāng)EM-652在預(yù)防與治療乳癌與子宮癌方面應(yīng)展現(xiàn)明顯的有利效應(yīng)之際，并未觀 察到其對于任一參數(shù)上的不良效應(yīng)。
[0263] 在此所論及的較佳的SERM或抗雌激素是有關(guān)于：（1)本發(fā)明所述的易罹患的所有 疾??；（2)治療性與預(yù)防性應(yīng)用；及（3)較佳的藥物組合物與試劑盒。
[0264] 需要治療一特定疾病或降低其發(fā)生風(fēng)險之一病患，是業(yè)已診斷患有該疾病的一個 體，或易摧患該疾病的一個體。
[0265] 除非另外說明的，本發(fā)明的活性化合物用于治療性與預(yù)防性目的的較佳劑量（濃 度與投藥模式）是相同的。不論所治療的疾病為何（或降低其發(fā)生可能性的疾病為何），在 此所論及各活性組分的劑量是相同的。
[0266] 除非當(dāng)另外說明或自上下文中明顯可見時，劑量在此是指未受藥學(xué)賦形劑、稀釋 齊IJ、載體或其它成分影響的活性化合物的重量，雖然如此處實例中所示而適合需要地包括 該等附加成分。常用于制藥產(chǎn)業(yè)的任一劑型（膠囊劑、丸劑、錠劑、注射液劑等）皆適用于 此，及"賦形劑"、"稀釋劑"或"載體"等詞是包括典型與活性成分一起包括在業(yè)界的該等劑 型中的該等非活性成分。例如，可包括典型的膠囊劑、丸劑、腸溶膜衣、固體或液體稀釋劑或 賦形劑、矯味劑、防腐劑等。
[0267] 用于在此所論及的任一療法中的所有活性成分，可配制在亦包括一或多種其它活 性成分的藥物組合物中。任擇地，它們的投藥作用可各自分開但在時間上充分同時，藉此 一病患最終具有上升的血中水平或在其它情況下同時享有各活性成分（或策略）的效益。 例如在本發(fā)明的一些較佳實施例中，是將一或多種活性成分配制成單一的藥物組合物。在 本發(fā)明的其它實施例中，提供包括至少二個分開的容器的一試劑盒，其中就其中所含有的 活性成分而言，至少一個容器的內(nèi)容物是與至少一個其它容器的內(nèi)容物完全或部分不同。
[0268] 在此所論及的合并療法亦包括在用于治療所論及的疾?。ɑ蚪档惋L(fēng)險）的一藥劑 的制造中使用（該組合物的）一活性成分，其中該治療或預(yù)防作用進(jìn)一步包括如本發(fā)明的 組合物的另一活性成分。例如在一實施例中，本發(fā)明提供一種SERM在制備一藥劑的用途， 該藥劑是與一種性類固醇前體組合用于活體內(nèi)治療本發(fā)明的合并療法據(jù)信具有效用的任 一疾病（亦即熱潮紅、盜汗、月經(jīng)不規(guī)則及與停經(jīng)相關(guān)的任一癥狀）。
[0269] 眾所周知雌激素刺激乳房上皮細(xì)胞的增生作用，及細(xì)胞增生作用本身被認(rèn)為藉由 累積可能造成贅瘤的隨機(jī)基因錯誤而增加癌癥風(fēng)險（Preston Martin等人于1990年乙 文）?；谠摳拍睿褜⒖勾萍に匾胗糜陬A(yù)防乳癌，其目標(biāo)是降低雌激素所刺激的細(xì)胞分 裂速率。
[0270] 我們亦已藉由新穎的抗雌激素（EM-800)與性類固醇前體（DHEA)的合并投藥作 用，而研究該二藥物對于裸鼠中的人類ZR-75-1乳癌異種移植物生長的抑制性效應(yīng)的潛在 交互作用。第3與4圖顯示DHEA本身在所用劑量引起50至80%的腫瘤生長抑制作用，而 低劑量的抗雌激素所達(dá)成的幾近完全的腫瘤生長抑制作用并未受到DHEA的影響。
[0271] 骨質(zhì)密度（BMD)測量的限制是眾所周知的。舉例而言，在經(jīng)類固醇抗雌激素 ICI 182780治療的大鼠中，BMD測量顯示并無變化（Wakeling于1993年乙文），而藉由組織型態(tài) 測量法卻觀察到抑制性變化（Gallagher等人于1993年乙文）。在泰莫西芬（Tamoxifen) 亦報導(dǎo)過類似的差異（Jordan等人于1987年乙文；Sibonga等人于1996年乙文）。
[0272] 應(yīng)指出骨質(zhì)密度降低并非唯一與骨強(qiáng)度降低相關(guān)聯(lián)的異常。因此重要之處在于分 析各種化合物與療法所引發(fā)的骨代謝作用的生化參數(shù)變化，以更加了解它們的作用。
[0273] 特別重要之處在于指出DHEA與EM-800的組合物展現(xiàn)對于骨代謝作用的重要生化 參數(shù)的意外的有利效應(yīng)。事實上，DHEA本身并不影響尿中羥脯胺酸/肌酐的比例，其是骨 質(zhì)吸收作用的一標(biāo)記。此外，無法偵測到DHEA對于每日尿中鈣或磷排出作用的效應(yīng)（Luo 等人于1997年乙文）。EM-800使尿中羥脯胺酸/肌酐比例減少48%，及類似于DHEA，未觀 察到EM-800對于尿中鈣或磷排出作用的效應(yīng)。此外，EM-800對于骨形成作用的一標(biāo)記即 血清堿性磷酸酶活性并無效應(yīng)，而DHEA使該參數(shù)的數(shù)值增加約75 % (Luo等人于1997年乙 文）。
[0274] DHEA與EM-800的組合物的意外效應(yīng)的一，是與骨質(zhì)吸收作用的一標(biāo)記即尿中羥 脯胺酸/肌酐比例有關(guān)，當(dāng)合并DHEA與EM-800二者時其降低69%，該數(shù)值與單獨投予 EM-800所達(dá)到的48%抑制作用是統(tǒng)計上不同（p <0.01)，而DHEA本身未顯示任何效應(yīng)。 因此，在EM-800中添加 DHEA，使EM-800對于骨再吸收作用的抑制性效應(yīng)增加50 %。最重要 地，在EM-800中添加 DHEA的另一意外效應(yīng)，是分別使尿中鈣減少約84% (自23. 17±1. 55 至3. 71 ±0. 75微莫耳/24小時/100克（p < 0. 01)及尿中磷減少55% (自132. 72±6. 08 至59. 06±4. 76微莫耳/24小時/100克（p < 0. 01) (Luo等人于1997年乙文）。
[0275] 重要地，在切除卵巢的大鼠中，經(jīng)EM-800與DHEA的組合物治療12個月對于骨 的形態(tài)量度具有有利效應(yīng)。骨小梁體積對于骨強(qiáng)度及預(yù)防骨折而言特別重要。因此，在 上述研究中，在切除卵巢的大鼠中，單獨投予DHEA的脛骨的骨小梁體積自4. 1 ±0. 7 % 增加至11.9±0. 6% (p < 0. 01)，而在DHEA中添加 EM-800使骨小梁體積進(jìn)一步增加至 14. 7 ± 1. 4%，該數(shù)值是與未切除卵巢的對照組中所見者類似（第15圖）。
[0276] 相較于切除卵巢的對照組而言，以DHEA進(jìn)行的治療造成骨小梁數(shù)量自切除卵 巢的大鼠中的每毫米〇.57±0. 08的數(shù)值增加137%。DHEA的刺激效應(yīng)因而達(dá)到每毫 米I. 27±0. 1 ;而同時以EM800與DHEA進(jìn)行的治療造成骨小梁數(shù)量額外地增加28% (p < 〇. 01)，相較于單獨投予DHEA所達(dá)成者（第16圖）。類似地，在DHEA療法中添加 EM-800， 造成骨小梁間距額外地減少15% (p < 0. 05)，相較于單獨投予DHEA所達(dá)成者，因此所得數(shù) 值并非不同于該等在未切除卵巢對照組中所見者。
[0277] 如補充第15、16圖及第17圖中所呈現(xiàn)的數(shù)值數(shù)據(jù)的說明顯示，相較于切除卵巢的 對照組而言（B)，在經(jīng)治療的切除卵巢動物（C)中由DHEA所引發(fā)的近端脛骨干骺端的骨小 梁體積的增加，以及在DHEA療法中添加氟他胺（Flutamide) (D)之后對于DHEA的刺激效應(yīng) 的部分抑制作用。另一方面，DHEA組合EM-800的投藥作用完全地阻止因卵巢切除所引發(fā) 的骨量減少（E)，而骨小梁體積可與未切除卵巢的對照組（A)中所見者相比。
[0278] 第 1 表
[0279]

【權(quán)利要求】
1. 性類固醇前體或其前藥在制備用于降低或消除選自由阿爾茨海默病、認(rèn)知喪失和失 憶組成的組的至少一種癥狀發(fā)生的藥物中的應(yīng)用，其中所述性類固醇前體選自去氫表雄固 酮、硫酸去氫表雄固酮、雄留-5-烯-3 P，17 P -二醇和4-雄留烯-3,17-二酮組成的組，所 述藥物作為組合療法的一部分連同治療有效量的權(quán)利要求6-23和32定義的選擇性雌激素 受體調(diào)節(jié)物或權(quán)利要求27定義的抗雌激素，用以降低絕經(jīng)后婦女中通常存在的乳癌、子宮 癌和子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險并且抑制骨質(zhì)流失、骨質(zhì)疏松癥、高血壓、胰島素抗性、糖尿病、肥胖 癥和動脈粥樣硬化。
2. 如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中所述性類固醇前體是選自由去氫表雄固酮、硫酸去 氫表雄固酮、雄留-5-烯_3 P，17 P -二醇和4-雄留烯-3,17-二酮組成的組。
3. -種用于預(yù)防、減少或消除選自由阿爾茨海默病、認(rèn)知喪失和失憶組成的組的癥狀 的藥物組合物，其包括： a) 藥學(xué)上可接受的賦形劑、稀釋劑或載體； b) 至少一種權(quán)利要求1定義的性類固醇前體或其前藥；及 c) 至少一種權(quán)利要求33-50和59定義的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)物或權(quán)利要求54定義 的抗雌激素，用于降低絕經(jīng)后婦女中通常存在的乳癌、子宮癌和子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險并且抑 制骨質(zhì)流失、骨質(zhì)疏松癥、高血壓、胰島素抗性、糖尿病、肥胖癥和動脈粥樣硬化， 其中所述藥物組合物被提供于包裝中，所述包裝指導(dǎo)使用所述組合物以預(yù)防、減少或 消除選自由阿爾茨海默病、認(rèn)知喪失和失憶組成的組的至少一種癥狀。
4. 如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其中所述性類固醇前體與選擇性雌激素受體調(diào)節(jié) 物或抗雌激素二者是一起配制于選自由丸劑、錠劑、乳膏劑、凝膠劑、陰道內(nèi)栓劑及陰道內(nèi) 卵形栓劑所組成的組的藥學(xué)輸送形式中。
5. -種用于預(yù)防、減少或消除選自由阿爾茨海默病、認(rèn)知喪失和失憶組成的組的癥狀 的試劑盒，其包括：（i)其中具有至少一種權(quán)利要求1定義的性類固醇前體或其前藥的第一 容器；（ii)其中具有至少一種權(quán)利要求60-77和86定義的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)物或權(quán) 利要求81定義的抗雌激素或前述的任何之一的前藥的第二容器，其用于降低絕經(jīng)后婦女 中通常存在的乳癌、子宮癌和子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險并且抑制骨質(zhì)流失、骨質(zhì)疏松癥、高血壓、 胰島素抗性、糖尿病、肥胖癥和動脈粥樣硬化；及（iii)使用所述試劑盒以預(yù)防、減少或消 除選自由阿爾茨海默病、認(rèn)知喪失和失憶組成的組的至少一種癥狀的說明書。
6. 如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中所述選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)物所具有的分子式具有 下列特征： a) 由1至2個居間的碳原子隔開的二個芳族環(huán)，這些芳族環(huán)是未經(jīng)取代，或者被羥基或 在活體內(nèi)轉(zhuǎn)化為羥基的基團(tuán)取代； b) 具有芳族環(huán)與叔胺官能度或其鹽的側(cè)鏈。
7. 如權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其中所述側(cè)鏈?zhǔn)沁x自由下列所組成的組：
8. 如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中所述選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)物是選自由三苯乙烯 衍生物、吲哚衍生物、苯并吡喃衍生物、泰莫西芬、托瑞米芬、CC8490、SERM3471、HMR3339、 HMR3656、雷洛昔芬、LY335124、LY326315、阿佐昔芬（LY353381)、哌噴昔芬（ERA923)、巴多 昔芬（TSE424、WAY140424)、歐波利亞（拉索昔芬）以及森可洛門衍生物所組成的組。
9. 如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中所述選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)物是具有下式的一種苯 并噻吩衍生物化合物：
a) 其中R1與R2是獨立地選自由氫、羥基及在活體內(nèi)轉(zhuǎn)化為羥基的一個部分所組成的 組； b) 其中R3與R4是：(a)獨立地為C1-C4烷基，或為（b)與它們所接合的氮組合的一個 部分，選自由吡咯烷基、二甲基-1-吡咯烷基、甲基-1-吡咯烷基、哌啶子基、六亞甲基亞胺 基及嗎啉基所組成的組； c) 其中A是選自由-CO-、-CHOH及-CH2-所組成的組； d) 其中B選自由亞苯基、二氫吡啶亞基及-環(huán)C4H2N2-所組成的組。
10. 如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中所述選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)物是選自由雷洛昔芬、 阿佐昔芬（LY353381)、LY353381及LY335563所組成的組。
11. 如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中所述選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)物是具有下式的三苯 乙烯或二苯基氫萘衍生物化合物：
a) 其中 D 為-OCH2CH2N(R3)R4、-OCH 2CH2OH 或-CH = CH-COOH(R3 與 R4 是獨立地選自 由C1-C4烷基所組成的組，或R3、R4與它們所接合的氮原子一起是選自由吡咯烷基、二甲 基-1-吡咯烷基、甲基-1-吡咯烷基、哌啶子基、六亞甲基亞胺基及嗎啉基所組成的組的環(huán) 結(jié)構(gòu)）； b) 其中E與K獨立地為氫或輕基、磷酸酯或低級燒基,其中J為氫或鹵素。
12. 如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)物是泰莫西芬、羥基-泰莫 西芬、屈洛昔芬、托瑞米芬、艾多昔芬、拉索昔芬、易潑昔芬、FC1271或GW5638。
13. 如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中所述選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)物是具有下式的吲哚 衍生物化合物：
a) 其中 D 是選自由-OCH2CH2N(R7) R8、-CH = CH-CO N(R7) R8、-CC-(CH2)n-N(R7) R8 所組成 的組（R7與R8是獨立地選自由C1-C6烷基所組成的組，或R 7、R8與它們所接合的氮原子一起 是選自由吡咯烷基、二甲基-1-吡咯烷基、甲基-1-吡咯烷基、哌啶子基、六亞甲基亞胺基、 嗎啉基所組成的組的環(huán)結(jié)構(gòu)； b) 其中X是選自由氫與C1-C6烷基所組成的組； c) 其中Rp R2R3、R4、R5及R6是獨立地選自由氫、羥基、C 1-C6烷基及在活體內(nèi)轉(zhuǎn)化為羥 基的一個部分所組成的組。
14. 如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中所述選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)物選自由巴多昔芬 〇^424;歡￥15￡424;歡￥1404 24;1-[[4-[2-(六氫-111-氮雜訂1-1-基）乙氧基]苯基]甲 基]-2-(4-羥苯基）-3-甲基-IH-吲哚-5-醇）與哌噴昔芬（ERA923 ;2_ (4-羥苯基）-3-甲 基-l-[ [4-[2-(1-哌啶基）乙氧基]苯基]甲基]-IH-吲哚-5-醇）所組成的組。
15. 如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中所述選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)物是具有下式的森可 洛門衍生物化合物：
a) 其中R1與R2是獨立地選自由氫、羥基及在活體內(nèi)轉(zhuǎn)化為羥基的一個部分所組成的 組； b) 其中R5與R6是獨立地為氫或C1-C6烷基； c) 其中D為-OCH2CH2N(R3) R4 (R3與R4是獨立地選自由C1-C4烷基所組成的組，或R 3、R4與它們所接合的氮原子一起是選自由吡咯烷基、二甲基-1-吡咯烷基、甲基-1-吡咯烷基、 哌啶子基、六亞甲基亞胺基、嗎啉基所組成的組的環(huán)結(jié)構(gòu)）。
16. 如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中所述森可洛門衍生物為（3,4_反式-2,2-二甲 基-3-苯基_4_ [4_ (2_(2_ (批略燒-1-基）乙氧基）苯基]_7_甲氧基苯并二氧批喃。
17. 如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中所述選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)物具有下式：
a) 其中R1與R2是獨立地為氫、羥基或在活體內(nèi)轉(zhuǎn)化為羥基的一個部分； b) 其中Z不存在或選自由-CH2-、-〇-、-S-及-NR3-(R3為氫或低級燒基）所組成的組； c) 其中Rltltl是二價部分，其通過4至10個居間的原子將L與B環(huán)隔開； d) 其中L是選自-SO-、-CON <、-N <及-SON <的組的二價或三價部分； e) 其中G1是選自由氫、C1至C5烴、與G2組合的二價部分所組成的組，及L是5至7元 雜環(huán)及前述的鹵代或不飽和衍生物； f) 其中G2不存在或選自由氫、C1至C5烴、與G1組合的二價部分所組成的組，及L是一 個5至7元雜環(huán)及前述的鹵代或不飽和衍生物； g) 其中G3是選自由氫、甲基及乙基所組成的組。
18. 如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中所述選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)物是具有下列通式結(jié) 構(gòu)的苯并吡喃化合物：
或其一種藥學(xué)上可接受的鹽， a) 其中D為-OCH2CH2N(R3) R4 (R3與R4是獨立地選自由C1-C4烷基所組成的組，或R 3、R4與它們所接合的氮原子一起，是選自由吡咯烷基、二甲基-1-吡咯烷基、甲基-1-吡咯烷基、 哌啶子基、六亞甲基亞胺基、嗎啉基所組成的組的環(huán)結(jié)構(gòu)）； b) 其中R1與R2是獨立地選自由氫、羥基及在活體內(nèi)轉(zhuǎn)化為羥基的一個部分所組成的 組；和 c) 其中G3是選自由氫、甲基及乙基所組成的組。
19. 如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中所述選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)物是一種苯并吡喃化 合物，所述苯并吡喃化合物因其大部分的立體異構(gòu)物在碳2上具有絕對構(gòu)型S而具有光學(xué) 活性，所述化合物具有下列分子結(jié)構(gòu)：
或其一種藥學(xué)上可接受的鹽， a) 其中R1與R2是獨立地選自由羥基與在活體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為羥基的一個部分所組成的 組； b) 其中R3是選自由飽和、不飽和或經(jīng)取代的吡咯烷基；飽和、不飽和或經(jīng)取代的哌啶 子基；飽和、不飽和或經(jīng)取代的哌啶基；飽和、不飽和或經(jīng)取代的嗎啉基；含氮的環(huán)狀部分； 含氮的多環(huán)狀部分；及NRaRb (Ra與Rb獨立地為氫、直鏈或支鏈C1-C6烷基、直鏈或支鏈C2-C 6烯基及直鏈或支鏈C2-C6炔基）所組成的組的物種。
20. 如權(quán)利要求19所述的應(yīng)用，其中所述化合物或鹽大體上缺少（2R)-對映異構(gòu)體。
21. 如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中所述選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)物為：
并且因其大部分的立體異構(gòu)物具有2S構(gòu)型而具有光學(xué)活性。
22. 如權(quán)利要求19所述的應(yīng)用，其中所述選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)物是選自由乙酸、己 二酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、反丁烯二酸、氫碘酸、氫溴酸、氫氯酸、氫氯苯噻嗪 酸、羥基-萘甲酸、乳酸、順丁烯二酸、甲磺酸、甲硫酸、1，5-萘二磺酸、硝酸、棕櫚酸、三甲基 乙酸、磷酸、丙酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對苯二甲酸、對-甲苯磺酸及戊酸所組成的組的酸 的苯并吡喃鹽。
23. 如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中所述選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)物為：
并且因其大部分的對映異構(gòu)體具有2S構(gòu)型而具有光學(xué)活性；并且其中所述性類固醇 前體是去氫表雄固酮。
24. 如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中所述選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)物在乳房、子宮或子宮 內(nèi)膜組織不具有雌激素活性。
25. 如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中所述藥物還降低患者患乳癌、子宮癌或子宮內(nèi)膜癌 的風(fēng)險。
26. 如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中所述藥物還抑制骨質(zhì)疏松癥、高膽固醇血癥、高脂 血癥、動脈粥樣硬化、高血壓、胰島素抗性、2型糖尿病、肌肉耗失、肥胖癥、血管舒縮癥狀、熱 潮紅、夜汗或陰道干燥的發(fā)生。
27. 如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中所述抗雌激素是法洛德（ICI182780、氟維司群、 7 a - [9- (4,4, 5, 5, 5-五氣-戊基亞橫醜基）壬基]雌留-1，3, 5(10)-二稀-3,17 @ - _醇） 或 SH646。
28. 如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中所述選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)物用于陰道內(nèi)投藥。
29. 如權(quán)利要求21所述的應(yīng)用，其中所述選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)物用于陰道內(nèi)投藥。
30. 如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中所述選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)物用于口服投藥。
31. 如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中所述選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)物用于經(jīng)皮投藥。
32. 如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中所述選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)物是選自由下列各項 組成的組：泰莫西芬、托瑞米芬、CC8490、SERM3471、HMR3339、HMR3656、雷洛昔芬、LY335124、 LY326315、阿佐昔芬（LY353381)、哌噴昔芬（ERA923)、巴多昔芬（TSE424, WAY140424)、歐 波利亞（拉索昔芬）、EM-652、EM-800、EM-652-HC1 (阿考比芬，EM-1538)、4_羥基-泰莫 西芬、4-羥基-托瑞米芬、屈洛昔芬、LY335563、GW-5638、艾多昔芬、左美洛昔芬、易潑昔芬 (TAT-59)、奧培米芬（FC1271)、非培米芬和森可洛門。
33. 如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其中所述選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)物所具有的分 子式具有下列特征： a) 由1至2個居間的碳原子隔開的兩個芳族環(huán)，這些二芳族環(huán)是未經(jīng)取代，或被羥基或 在活體內(nèi)轉(zhuǎn)化為羥基的基團(tuán)取代； b) 具有芳族環(huán)與叔胺官能度或其鹽的側(cè)鏈。
34. 如權(quán)利要求33所述的藥物組合物，其中所述側(cè)鏈?zhǔn)沁x自由下列所組成的組：
35. 如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其中所述選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)物是選自由 三苯乙烯衍生物、吲哚衍生物、苯并吡喃衍生物、泰莫西芬、托瑞米芬、CC8490、SERM3471、 HMR3339、HMR3656、雷洛昔芬、LY335124、LY326315、阿佐昔芬（LY353381)、哌噴昔芬 (ERA923)、巴多昔芬（TSE424、WAY140424)、歐波利亞（拉索昔芬）以及森可洛門衍生物所 組成的組。
36. 如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其中所述選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)物是具有下式 的苯并噻吩衍生物化合物：
a) 其中R1與R2是獨立地選自由氫、羥基及在活體內(nèi)轉(zhuǎn)化為羥基的一個部分所組成的 組； b) 其中R3與R4是（a)獨立地為C1-C4烷基，或為（b)與它們所接合的氮組合的一個部 分，選自由吡咯烷基、二甲基-1-吡咯烷基、甲基-1-吡咯烷基、哌啶子基、六亞甲基亞胺基 及嗎啉基所組成的組； C)其中A是選自由-CO-、-CHOH及-CH2-所組成的組； d)其中B選自由亞苯基、二氫吡啶亞基及-環(huán)C4H2N2-所組成的組。
37. 如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其中所述選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)物是選自由雷 洛昔芬、阿佐昔芬（LY353381)、LY353381及LY335563所組成的組。
38. 如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其中所述選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)物是具有下式 的三苯乙烯或二苯基氫萘衍生物化合物：
a) 其中 D 為-OCH2CH2N (R3) R4、-OCH2CH2OH 或-CH = CH-COOH (R3 與 R4 是獨立地選自由 C1X4烷基所組成的組，或R3、R4與它們所接合的氮原子一起是選自由吡咯烷基、二甲基-1-吡咯 烷基、甲基-1-吡咯烷基、哌啶子基、六亞甲基亞胺基及嗎啉基所組成的組的環(huán)結(jié)構(gòu)）； b) 其中E與K獨立地為氫或輕基、磷酸酯或低級燒基,其中J為氫或鹵素。
39. 如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其中選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)物是泰莫西芬、羥 基-泰莫西芬、屈洛昔芬、托瑞米芬、艾多昔芬、拉索昔芬、易潑昔芬、FC1271及GW5638。
40. 如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其中所述選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)物是具有下式 的吲哚衍生物化合物：
a) 其中 D 是選自由-OCH2CH2N(R7) R8、-CH = CH-CO N(R7) R8、-CC-(CH2)n-N(R7) R8 所組成 的組（R7與R8是獨立地選自由C1-C6烷基所組成的組，或R 7、R8與它們所接合的氮原子一起， 是選自由吡咯烷基、二甲基-1-吡咯烷基、甲基-1-吡咯烷基、哌啶子基、六亞甲基亞胺基、 嗎啉基所組成的組的環(huán)結(jié)構(gòu)； b) 其中X是選自由氫與C1-C6烷基所組成的組； c) 其中Rp R2、R3、R4、R5及R6是獨立地選自由氫、羥基、C 1-C6烷基及在活體內(nèi)轉(zhuǎn)化為羥 基的一個部分所組成的組。
41. 如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其中所述選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)物選自由巴多 昔芬〇^424;14￥-13￡424;14￥1404 24;1-[[4-[2-(六氫-111-氮雜|1;丨-1-基）乙氧基]苯 基]甲基]-2-(4-羥苯基）-3-甲基-IH-吲哚-5-醇）與哌噴昔芬（ERA923 ;2-(4_羥苯 基）-3-甲基-l-[ [4-[2-(1-哌啶基）乙氧基]苯基]甲基]-IH-吲哚-5-醇）所組成的 組。
42. 如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其中所述選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)物是具有下式 的森可洛門衍生物化合物：
a) 其中R1與R2是獨立地選自由氫、羥基及在活體內(nèi)轉(zhuǎn)化為羥基的一個部分所組成的 組； b) 其中R5與R6是獨立地為氫或C1-C6烷基； c) 其中D為-OCH2CH2N(R3) R4 (R3與R4是獨立地選自由C1-C4烷基所組成的組，或R 3、R4與它們所接合的氮原子一起是選自由吡咯烷基、二甲基-1-吡咯烷基、甲基-1-吡咯烷基、 哌啶子基、六亞甲基亞胺基、嗎啉基所組成的組的環(huán)結(jié)構(gòu)）。
43. 如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其中所述森可洛門衍生物是（3,4-反式-2, 2-二 甲基-3-苯基-4-[4-(2-(2-(批咯烷-1-基）乙氧基）苯基]-7-甲氧基苯并二氫吡喃）。
44. 如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其中所述選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)物具有下列化 學(xué)式：
a) 其中R1與R2是獨立地為氫、羥基或在活體內(nèi)轉(zhuǎn)化為羥基的一個部分； b) 其中Z不存在或選自由-CH2-、-0-、-S-及-NR3-(R3為氫或低級燒基）所組成的組； c) 其中Rltltl是二價部分，其通過4至10個居間的原子將L與B環(huán)隔開； d) 其中L是選自-SO-、-CON <、-N <及-SON <的組的二價或三價部分； e) 其中G1是選自由氫、C1至C5烴、與G2組合的二價部分所組成的組，及L是5至7元 雜環(huán)及前述的鹵代或不飽和衍生物； f) 其中G2不存在或選自由氫、C1至C5烴、與G1組合的二價部分所組成的組，及L是一 個5至7元雜環(huán)及前述的鹵代或不飽和衍生物； g) 其中G3是選自由氫、甲基及乙基所組成的組。
45. 如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其中所述選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)物是具有下列 通式結(jié)構(gòu)的苯并吡喃化合物：
或其一種藥學(xué)上可接受的鹽， a) 其中D為-OCH2CH2N(R3) R4 (R3與R4是獨立地選自由C1-C4烷基所組成的組，或R 3、R4與它們所接合的氮原子一起，是選自由吡咯烷基、二甲基-1-吡咯烷基、甲基-1-吡咯烷基、 哌啶子基、六亞甲基亞胺基、嗎啉基所組成的組的環(huán)結(jié)構(gòu)）； b) 其中R1與R2是獨立地選自由氫、羥基及在活體內(nèi)轉(zhuǎn)化為羥基的一個部分所組成的 組；和 c) 其中G3是選自由氫、甲基及乙基所組成的組。
46. 如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其中所述選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)物是苯并吡喃 化合物，所述苯并吡喃化合物因其大部分的立體異構(gòu)物在碳2上具有絕對構(gòu)型S而具有光 學(xué)活性，所述化合物具有下列分子結(jié)構(gòu)：
或其一種藥學(xué)上可接受的鹽， a) 其中R1與R2是獨立地選自由羥基與在活體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為羥基的一個部分所組成的 組； b) 其中R3是選自由飽和、不飽和或經(jīng)取代的吡咯烷基；飽和、不飽和或經(jīng)取代的哌啶 子基；飽和、不飽和或經(jīng)取代的哌啶基；飽和、不飽和或經(jīng)取代的嗎啉基；含氮的環(huán)狀部分； 含氮的多環(huán)狀部分；及NRaRb (Ra與Rb獨立地為氫、直鏈或支鏈C1-C6烷基、直鏈或支鏈C2-C 6 烯基及直鏈或支鏈C2-C6炔基）所組成的組的物種。
47. 如權(quán)利要求46所述的藥物組合物，其中所述化合物或鹽大體上缺少（2R)-對映異 構(gòu)體。
48. 如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其中所述選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)物為：
并且因其大部分的立體異構(gòu)物具有2S構(gòu)型而具有光學(xué)活性。
49. 如權(quán)利要求46所述的藥物組合物，其中所述選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)物是選自由乙 酸、己二酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、反丁烯二酸、氫碘酸、氫溴酸、氫氯酸、氫氯 苯噻嗪酸、羥基-萘甲酸、乳酸、順丁烯二酸、甲磺酸、甲硫酸、1，5-萘二磺酸、硝酸、棕櫚酸、 三甲基乙酸、磷酸、丙酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對苯二甲酸、對-甲苯磺酸及戊酸所組成的 組的酸的苯并吡喃鹽。
50. 如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其中所述選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)物是：
并且因其大部分的對映異構(gòu)體具有2S構(gòu)型而具有光學(xué)活性；并且其中所述性類固醇 前體是去氫表雄固酮。
51. 如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其中所述選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)物在乳房、子宮 或子宮內(nèi)膜組織不具有雌激素活性。
52. 如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其中所述治療還降低患者患乳癌、子宮癌或子宮 內(nèi)膜癌的風(fēng)險。
53. 如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其中所述治療還抑制骨質(zhì)疏松癥、高膽固醇血 癥、高脂血癥、動脈粥樣硬化、高血壓、胰島素抗性、2型糖尿病、肌肉耗失、肥胖癥、血管舒縮 癥狀、熱潮紅、夜汗或陰道干燥的發(fā)生。
54. 如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其中所述抗雌激素是法洛德（ICI182780、氟維司 群、7 a -[9_ (4,4, 5, 5, 5_五氣-戊基亞橫醜基）壬基]雌留_1，3, 5(10)-二稀_3,17 @ -二 醇）或SH646。
55. 如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其中所述組合物是以用于陰道內(nèi)投藥的劑型。
56. 如權(quán)利要求48所述的藥物組合物，其中所述組合物是以用于陰道內(nèi)投藥的劑型。
57. 如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其中所述組合物是以用于口服投藥的劑型。
58. 如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其中所述組合物是以用于經(jīng)皮投藥的劑型。
59. 如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其中所述選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)物選自由 下列各項組成的組：泰莫西芬、托瑞米芬、CC8490、SERM3471、HMR3339、HMR3656、雷洛昔 芬、1^335124、1^326315、阿佐昔芬（1^353381)、哌噴昔芬伍狀923)、巴多昔芬〇^￡424， WAY140424)、歐波利亞（拉索昔芬）、EM-652、EM-800、EM-652-HC1 (阿考比芬，EM-1538)、 4-羥基-泰莫西芬、4-羥基-托瑞米芬、屈洛昔芬、LY335563、GW-5638、艾多昔芬、左美洛昔 芬、易潑昔芬（TAT-59)、奧培米芬（FC1271)、非培米芬和森可洛門。
60. 如權(quán)利要求5所述的試劑盒，其中所述選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)物所具有的分子式 具有下列特征： a) 由1至2個居間的碳原子隔開的二個芳族環(huán)，這些芳族環(huán)是未經(jīng)取代或被羥基或在 活體內(nèi)轉(zhuǎn)化為羥基的基團(tuán)取代； b) 具有芳族環(huán)與叔胺官能度或其鹽的側(cè)鏈。
61. 如權(quán)利要求60所述的試劑盒，其中所述側(cè)鏈?zhǔn)沁x自由下列所組成的組：
62. 如權(quán)利要求5所述的試劑盒，其中所述選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)物是選自由三苯乙 烯衍生物、吲哚衍生物、苯并吡喃衍生物、泰莫西芬、托瑞米芬、CC8490、SERM3471、HMR3339、 HMR3656、雷洛昔芬、LY335124、LY326315、阿佐昔芬（LY353381)、哌噴昔芬（ERA923)、巴多 昔芬（TSE424、WAY140424)、歐波利亞（拉索昔芬）以及森可洛門衍生物所組成的組。
63. 如權(quán)利要求5所述的試劑盒，其中所述選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)物是具有下列化學(xué) 式的苯并噻吩衍生物化合物：
a)其中R1與R2是獨立地選自由氫、羥基及在活體內(nèi)轉(zhuǎn)化為羥基的一個部分所組成的 組； b) 其中R3與R4是（a)獨立地為C1-C4烷基，或為（b)與它們所接合的氮組合的一個部 分，選自由吡咯烷基、二甲基-1-吡咯烷基、甲基-1-吡咯烷基、哌啶子基、六亞甲基亞胺基 及嗎啉基所組成的組； c) 其中A是選自由-CO-、-CHOH及-CH2-所組成的組； d) 其中B選自由亞苯基、二氫吡啶亞基及-環(huán)C4H2N2-所組成的組。
64. 如權(quán)利要求5所述的試劑盒，其中所述選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)物是選自由雷洛昔 芬、阿佐昔芬（LY353381)、LY353381及LY335563所組成的組。
65. 如權(quán)利要求5所述的試劑盒，其中所述選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)物是具有下式的三 苯乙烯或二苯基氫萘衍生物化合物：
a) 其中 D 為-OCH2CH2N(R3)R4、-OCH 2CH2OH 或-CH = CH-COOH(R3 與 R4 是獨立地選自 由C1-C4烷基所組成的組，或R3、R4與它們所接合的氮原子一起是選自由吡咯烷基、二甲 基-1-吡咯烷基、甲基-1-吡咯烷基、哌啶子基、六亞甲基亞胺基及嗎啉基所組成的組的環(huán) 結(jié)構(gòu)）； b) 其中E與K獨立地為氫或輕基、磷酸酯或低級燒基,其中J為氫或鹵素。
66. 如權(quán)利要求5所述的試劑盒，其中選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)物是泰莫西芬、羥基-泰 莫西芬、屈洛昔芬、托瑞米芬、艾多昔芬、拉索昔芬、易潑昔芬、FC1271或GW5638。
67. 如權(quán)利要求5所述的試劑盒，其中所述選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)物是具有下式的吲 哚衍生物化合物：
a) 其中 D 是選自由-OCH2CH2N(R7) R8、-CH = CH-CON(R7) R8、-CC-(CH2)n-N(R7) R8 所組成 的組（R7與R8是獨立地選自由C1-C6烷基所組成的組，或R 7、R8與它們所接合的氮原子一起， 是選自由吡咯烷基、二甲基-1-吡咯烷基、甲基-1-吡咯烷基、哌啶子基、六亞甲基亞胺基、 嗎啉基所組成的組的環(huán)結(jié)構(gòu)； b) 其中X是選自由氫與C1-C6烷基所組成的組； C)其中Rp R2、R3、R4、R5及R6是獨立地選自由氫、羥基、C 1-C6烷基及在活體內(nèi)轉(zhuǎn)化為羥 基的一個部分所組成的組。
68. 如權(quán)利要求5所述的試劑盒，其中所述選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)物選自由巴多昔芬 〇^424;歡￥-15￡424;歡￥140424;1-[[4-[2-(六氫-111-氮雜革-1-基）乙氧基]苯基]甲 基]-2-(4-羥苯基）-3-甲基-IH-吲哚-5-醇）與哌噴昔芬（ERA923 ;2_ (4-羥苯基）-3-甲 基-l-[ [4-[2-(1-哌啶基）乙氧基]苯基]甲基]-IH-吲哚-5-醇）所組成的組。
69. 如權(quán)利要求5所述的試劑盒，其中所述選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)物是具有下式的森 可洛門衍生物化合物：
a) 其中R1與R2是獨立地選自由氫、羥基及在活體內(nèi)轉(zhuǎn)化為羥基的一個部分所組成的 組； b) 其中R5與R6是獨立地為氫或C1-C6烷基； c) 其中D為-OCH2CH2N(R3) R4 (R3與R4是獨立地選自由C1-C4烷基所組成的組，或R 3、R4與它們所接合的氮原子一起是選自由吡咯烷基、二甲基-1-吡咯烷基、甲基-1-吡咯烷基、 哌啶子基、六亞甲基亞胺基、嗎啉基所組成的組的環(huán)結(jié)構(gòu)）。
70. 如權(quán)利要求5所述的試劑盒，其中所述森可洛門衍生物為（3,4_反式-2,2-二甲 基-3-苯基_4-[4-(2-(2_(批略燒-1-基）乙氧基）苯基]_7_甲氧基苯并二氧批喃。
71. 如權(quán)利要求5所述的試劑盒，其中所述選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)物具有下式：
a) 其中R1與R2是獨立地為氫、羥基或在活體內(nèi)轉(zhuǎn)化為羥基的一個部分； b) 其中Z不存在或選自由-CH2-、-〇-、-S-及-NR3-(R3為氫或低級燒基）所組成的組； c) 其中Rltltl是二價部分，其通過4至10個居間的原子將L與B環(huán)隔開； d) 其中L是選自-SO-、-CON <、-N <及-SON <的組的二價或三價部分； e) 其中G1是選自由氫、C1至C5烴、與G2組合的二價部分所組成的組，及L是5至7元 雜環(huán)及前述的鹵代或不飽和衍生物； f) 其中G2不存在或選自由氫、C1至C5烴、與G1組合的二價部分所組成的組，及L是一 個5至7元雜環(huán)及前述的鹵代或不飽和衍生物； g) 其中G3是選自由氫、甲基及乙基所組成的組。
72. 如權(quán)利要求5所述的試劑盒，其中所述選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)物是具有下列通式 結(jié)構(gòu)的苯并吡喃化合物：
或其一種藥學(xué)上可接受的鹽， a) 其中D為-OCH2CH2N(R3) R4 (R3與R4是獨立地選自由C1-C4烷基所組成的組，或R 3、R4與它們所接合的氮原子一起，是選自由吡咯烷基、二甲基-1-吡咯烷基、甲基-1-吡咯烷基、 哌啶子基、六亞甲基亞胺基、嗎啉基所組成的組的環(huán)結(jié)構(gòu)）； b) 其中R1與R2是獨立地選自由氫、羥基及在活體內(nèi)轉(zhuǎn)化為羥基的一個部分所組成的 組；和 c) 其中G3是選自由氫、甲基及乙基所組成的組。
73. 如權(quán)利要求5所述的試劑盒，其中所述選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)物是苯并吡喃化合 物，所述苯并吡喃化合物因其大部分的立體異構(gòu)物在碳2上具有絕對構(gòu)型S而具有光學(xué)活 性，所述化合物具有下列分子結(jié)構(gòu)：
或其一種藥學(xué)上可接受的鹽， a) 其中R1與R2是獨立地選自由羥基與在活體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為羥基的一個部分所組成的 組； b) 其中R3是選自由飽和、不飽和或經(jīng)取代的吡咯烷基；飽和、不飽和或經(jīng)取代的哌啶 子基；飽和、不飽和或經(jīng)取代的哌啶基；飽和、不飽和或經(jīng)取代的嗎啉基；含氮的環(huán)狀部分； 含氮的多環(huán)狀部分；及NRaRb (Ra與Rb獨立地為氫、直鏈或支鏈C1-C6烷基、直鏈或支鏈C2-C 6烯基及直鏈或支鏈C2-C6炔基）所組成的組的物種。
74. 如權(quán)利要求73所述的試劑盒，其中所述化合物或鹽大體上缺少（2R)-對映異構(gòu)體。
75. 如權(quán)利要求5所述的試劑盒，其中所述選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)物為：
并且因其大部分的立體異構(gòu)物具有2S構(gòu)型而具有光學(xué)活性。
76. 如權(quán)利要求73所述的試劑盒，其中所述選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)物是選自由乙酸、 己二酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、反丁烯二酸、氫碘酸、氫溴酸、氫氯酸、氫氯苯噻 嗪酸、羥基-萘甲酸、乳酸、順丁烯二酸、甲磺酸、甲硫酸、1，5-萘二磺酸、硝酸、棕櫚酸、三甲 基乙酸、磷酸、丙酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對苯二甲酸、對-甲苯磺酸及戊酸所組成的組中 的酸的苯并吡喃鹽。
77. 如權(quán)利要求5所述的試劑盒，其中所述選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)物為：
并且因其大部分的對映異構(gòu)體具有2S構(gòu)型而具有光學(xué)活性；并且其中所述性類固醇 前體是去氫表雄固酮。
78. 如權(quán)利要求5所述的試劑盒，其中所述選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)物在乳房、子宮或子 宮內(nèi)膜組織不具有雌激素活性。
79. 如權(quán)利要求5所述的試劑盒，其中所述治療還降低患者患乳癌、子宮癌或子宮內(nèi)膜 癌的風(fēng)險。
80. 如權(quán)利要求5所述的試劑盒，其中所述治療還抑制骨質(zhì)疏松癥、高膽固醇血癥、高 脂血癥、動脈粥樣硬化、高血壓、胰島素抗性、2型糖尿病、肌肉耗失、肥胖癥、血管舒縮癥狀、 熱潮紅、夜汗或陰道干燥的發(fā)生。
81. 如權(quán)利要求5所述的試劑盒，其中所述抗雌激素是法洛德（ICI182780、氟維司群、 7 a - [9- (4,4, 5, 5, 5-五氣-戊基亞橫醜基）壬基]雌留-1，3, 5(10)-二稀-3,17 @ - _醇） 或 SH646。
82. 如權(quán)利要求5所述的試劑盒，其中所述試劑盒的至少一種組分是以用于陰道內(nèi)投 藥的劑型。
83. 如權(quán)利要求75所述的試劑盒，其中所述試劑盒的至少一種組分是以用于陰道內(nèi)投 藥的劑型。
84. 如權(quán)利要求5所述的試劑盒，其中所述試劑盒的至少一種組分是以用于口服投藥 的劑型。
85. 如權(quán)利要求5所述的試劑盒，其中所述試劑盒的至少一種組分是以用于經(jīng)皮投藥 的劑型。
86. 如權(quán)利要求5所述的試劑盒，其中所述選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)物選自由下列各項 組成的組：泰莫西芬、托瑞米芬、CC8490、SERM3471、HMR3339、HMR3656、雷洛昔芬、LY335124、 LY326315、阿佐昔芬（LY353381)、哌噴昔芬（ERA923)、巴多昔芬（TSE424, WAY140424)、歐 波利亞（拉索昔芬）、EM-652、EM-800、EM-652-HC1 (阿考比芬，EM-1538)、4_羥基-泰莫 西芬、4-羥基-托瑞米芬、屈洛昔芬、LY335563、GW-5638、艾多昔芬、左美洛昔芬、易潑昔芬 (TAT-59)、奧培米芬（FC1271)、非培米芬和森可洛門。
87. 如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其中所述性類固醇前體是選自由去氫表雄固酮、 硫酸去氫表雄固酮、雄甾-5-烯_3 @，17 P -二醇及4-雄甾烯-3,17-二酮所組成的組。
88. 如權(quán)利要求5所述的試劑盒，其中所述性類固醇前體是選自由去氫表雄固酮、硫酸 去氫表雄固酮、雄留-5-烯-3 P，17 P -二醇及4-雄留烯-3,17-二酮所組成的組。
89. 如權(quán)利要求75所述的試劑盒，其中所述選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)物是用于陰道內(nèi)投 藥的劑型。
【文檔編號】A61K31/568GK104352504SQ201410386309
【公開日】2015年2月18日 申請日期:2010年6月16日 優(yōu)先權(quán)日:2009年6月16日
【發(fā)明者】費爾南德·萊伯里 申請人:恩多研究公司