一種天麻素阿魏酸酯類化合物及其制備方法與應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及天麻素阿魏酸酯類化合物及其制備方法與應(yīng)用，有效解決將天麻素阿魏酸結(jié)合制成天麻素阿魏酸酯類化合物，以及制備改善和治療神經(jīng)衰弱、神經(jīng)衰弱綜合癥及血管神經(jīng)性頭痛的用藥問題，方法是，將無水葡萄糖用乙酸酐進行乙?；?，再半縮醛羥基溴代，然后與對羥基苯甲醛縮合，氫化還原，得乙酰天麻素，將阿魏酸羥基乙?；Ｗo得到3-(4′-乙?；?3′-甲氧基苯基)-2-丙烯酸，再制備得到乙酰阿魏酰氯；將乙酰天麻素溶于干燥溶劑中，加入親核酰化催化劑和縛酸劑；將乙酰阿魏酰氯溶于干燥溶劑中，兩溶液混合，得酯類化合物，再在堿性條件下脫乙酰基，得天麻素阿魏酸酯類化合物；本發(fā)明的天麻素阿魏酸酯類化合物具有鎮(zhèn)靜、催眠、改善腦部血液循環(huán)之功效。
【專利說明】一種天麻素阿魏酸酯類化合物及其制備方法與應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥化工領(lǐng)域，特別是一種天麻素阿魏酸酯類化合物及其制備方法與 應(yīng)用。

【背景技術(shù)】
[0002] 鎮(zhèn)靜催眠藥英文名是sedative-hypnotic,正常服用鎮(zhèn)靜催眠藥有利人體健康。 鎮(zhèn)靜催眠藥有助于避免失眠損害人體健康和正常生活。鎮(zhèn)靜催眠藥是有效幫助睡眠和有效 改善睡眠的良藥。鎮(zhèn)靜催眠藥能避免失眠對人體的嚴重危害，鎮(zhèn)靜催眠藥治療失眠病，鎮(zhèn)靜 催眠藥提高睡眠質(zhì)量。多數(shù)鎮(zhèn)靜催眠藥屬于健康藥品，不屬于精神藥品。鎮(zhèn)靜藥和催眠藥 之間并沒有明顯界限，只有量的差別。小劑量的催眠藥具有鎮(zhèn)靜效果。鎮(zhèn)靜藥能使人安靜 下來。適當使用鎮(zhèn)靜藥有利于病人休養(yǎng)。
[0003] 鎮(zhèn)靜催眠藥對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用具有由量變到質(zhì)變的變化。小劑量時能使過度 的興奮恢復(fù)到正常，稱為鎮(zhèn)靜作用；中劑量時能誘導(dǎo)、加深和延長睡眠，稱為催眠作用；較 大劑量時能解除骨骼肌強烈的抽搐，稱為抗驚厥作用；大劑量時能使意識感覺消失，但易恢 復(fù)，稱為麻醉作用；中毒劑量時能使機能活動停止不易恢復(fù)，稱為麻痹作用。作用機理：阻 斷腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激活系統(tǒng)對大腦皮質(zhì)的激醒作用，抑制彌散性擴散，隨藥物劑量大小， 抑制程度的淺深而出現(xiàn)鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥、麻醉和麻痹作用。也有人認為亦具有直接抑制 大腦皮質(zhì)的作用。臨床主要用于鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥、焦慮癥、癔病、神經(jīng)衰弱等。
[0004] 隨著社會各方面競爭的日益加劇，神經(jīng)衰弱及血管神經(jīng)性頭痛類疾病仍然是有待 解決的問題。
[0005] 神經(jīng)衰弱是由于大腦神經(jīng)活動長期處于緊張狀態(tài)，導(dǎo)致大腦興奮與抑制功能失調(diào) 而產(chǎn)生的一組以精神易興奮，腦力易疲勞，情緒不穩(wěn)定等癥狀為特點的神經(jīng)功能性障礙。在 臨床上一般表現(xiàn)為：腦力不足、精神倦怠、對內(nèi)外刺激敏感、情緒波動、缺乏忍耐性、失眠、多 夢、心理生理障礙、工作效率下降等，但無器質(zhì)性病變存在。
[0006] 目前大多數(shù)學(xué)者認為精神因素是造成神經(jīng)衰弱的主因。凡是能引起持續(xù)的緊張心 情和長期的內(nèi)心矛盾的一些因素，使神經(jīng)活動過程強烈而持久的處于緊張狀態(tài)，超過神經(jīng) 系統(tǒng)張力的耐受限度，即可出現(xiàn)神經(jīng)衰弱綜合癥、發(fā)生神經(jīng)衰弱。
[0007] 血管性頭痛是門診頭痛病人中最多見的一種類型，因為引起這類頭痛的原因都來 自于血管，故統(tǒng)稱為血管源性頭痛。血管源性頭痛分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類。因頭部血 管舒縮功能障礙引起的頭痛，稱為原發(fā)性血管性頭痛，又稱偏頭痛，是一種功能性頭痛，根 據(jù)頭痛的不同表現(xiàn)，又可將其分為典型偏頭痛、普通型偏頭痛、叢集性偏頭痛、偏癱型偏頭 痛和眼肌麻痹型偏頭痛等5種主要類型；另一種是有明確的腦血管疾?。ㄈ缒X卒中、顱內(nèi)血 腫、腦血管炎等）所致的頭痛，稱為繼發(fā)性頭痛。
[0008] 現(xiàn)有大部分鎮(zhèn)靜、催眠、改善腦部血液循環(huán)藥市場被西藥占據(jù)，經(jīng)臨床證明，多數(shù) 治神經(jīng)衰弱的西藥，尤其是止痛類西藥，易引起依賴性，而中藥在治療頭痛方面有其獨特 的優(yōu)勢，中藥劑型能從整體上調(diào)理機能，治療頭痛，達到標本兼治。
[0009] 天麻素是傳統(tǒng)中藥天麻的主要有效成分，能調(diào)節(jié)大腦皮質(zhì)興奮與抑制過程間的平 衡失調(diào)，具有鎮(zhèn)靜催眠、抗癲癇、鎮(zhèn)痛作用，用于治療神經(jīng)衰弱及神經(jīng)衰弱綜合癥；又能擴張 血管，改善腦部血液循環(huán)，增加椎一基底動脈供血，改善椎一基底動脈供血不足，治療血管 性頭痛?，F(xiàn)在也有很多對天麻素結(jié)構(gòu)修飾的報道，以期望達到更好的效果。
[0010] 戴曉暢等在天麻素及其類似酚性糖甙的化學(xué)合成工藝研究[J].云南民族大學(xué)學(xué) 報（自然科學(xué)版），2004, 13(2) :83-85中提到多個天麻素類似酚性糖苷：
[0011] A-
[0012] 其中A糖基部分不但可以是單糖，而且可以是雙糖甚至三糖等，單糖可以是五碳 糖、六碳糖、或取代單糖，例如：核糖、脫氧核糖、木糖、阿拉伯糖、葡萄糖、阿洛糖、甘露糖、半 乳糖、氨基葡萄糖、乳糖、麥芽糖、棉籽糖等等。對甙元來講，R1可以是C1?C6烷基醇或醛、 氫原子，還可以在鄰位、間位、對位。R2可以是C2?C6烷基、C1?C6鹵代烷基、C3?C6 環(huán)烷基、芳基、氫原子、氨基、取代氨基、鹵素、羥基，也可以在鄰位、間位、對位。
[0013] 其他多篇文獻和李慧蘭等在乙酰天麻素在對血管平滑肌的解痙作用[J].藥學(xué)學(xué) 報，1986, 21 (7) :539-541中，提到天麻素另外一種天麻素衍生物乙酰天麻素：
[0014]

【權(quán)利要求】
1. 一種天麻素阿魏酸酯類化合物，其特征于，該天麻素阿魏酸酯類化合物其分子結(jié)構(gòu) 式為：
其中： R1 = R2 = R3 = R4為乙?；驓?； R5為氫或乙酰基或C1?C4烷基； R5的C1?C4烷基任被苯基取代； R5為C1?C4烷基被苯基取代的芳烴，其中所述的芳烴被鹵素、C 1?C4烷基、C1?C4烷 氧基、氣基、硝基和氛基的取代基取代。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的天麻素阿魏酸酯類化合物，其特征于，所述的天麻素阿魏酸 酯類化合物包括以下結(jié)構(gòu)式所述的化合物：

3.權(quán)利要求1所述的天麻素阿魏酸酯類化合物的制備方法，其特征于，包括以下步驟： (1) 、制備乙酰天麻素： 該乙酰天麻素分子式：
先將無水葡萄糖用乙酸酐進行乙?；?，生成的全乙酰糖的半縮醛羥基溴代，得到溴代 四乙酰葡萄糖；溴代四乙酰葡萄糖與對羥基苯甲醛縮合得到縮合物4-甲酰苯-2'，3'， 4'，6'-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖；然后再經(jīng)氫化還原，得到式（II)所示的乙酰天麻素 (4-羥甲基苯-2'，3'，4'，6'-四乙酰-β-D-批喃葡萄糖）； (2) 、將阿魏酸羥基乙?；Ｗo得到3-(4'-乙?；?3'-甲氧基苯基）-2-丙烯酸， 再制備得到式（ΠΙ)所示的乙酰阿魏酰氯（3-(4'-乙酰基-3'-甲氧基苯基）-2-丙烯 酰氯）：
(3) 、將阿司匹林和香蘭素在苯磺酰氯存在下，反應(yīng)得到3-甲氧基-4-[(2-乙酰氧基） 苯甲酰氧基]苯甲醛，得到3-甲氧基-4-[(2-乙酰氧基）苯甲酰氧基]苯甲醛，然后和丙 二酸反應(yīng)得到式（IV)所示的3-{3_甲氧基-4-[(2-乙酰氧基）苯甲酰氧基]苯基}丙烯 酸：
(4) 、將式（II)所示的化合物與干燥溶劑以重量體積比1 : 15?20,重量體積比是指 固體以g計，液體以ml計，溶于干燥溶劑中，加入親核酰化催化劑和縛酸劑；將式（III)所 示的化合物與干燥溶劑以重量體積比1 : 15?20倍溶于干燥溶劑中，在式（II)所示化合 物制成的溶液中滴加式（ΠΙ)所示的化合物制成的溶液，反應(yīng)得到乙?；Ｗo的酯類化合 物； 投料摩爾比：式（II)化合物：式（III)化合物：親核?；呋瘎嚎`酸劑=1 : L 05 ?1.6 : 0.05 ?0.5 : 0.3 ?L 5; 所述的干燥溶劑是甲苯、三氯甲烷、二氯甲烷、乙酸乙酯或其混合溶劑中的一種； 所述的親核?；呋瘎┦荄MP (4-二甲氨基吡啶）、吡啶或其他?；呋瘎? 所述的縛酸劑是三甲胺、吡啶、三乙胺或其他有機堿的一種； (5)、將乙?；Ｗo的酯類化合物在堿性條件下脫乙?；谋Ｗo得到式（I)所示的天 麻素阿魏酸酯類化合物； 其中堿性條件下是指在堿性溶劑中或溶劑中加入堿； 堿性溶劑是二乙胺、三乙胺、吡咯烷或其混合溶劑的一種； 投料重量體積比乙?；谋Ｗo酯類化合物：堿性溶劑=1 : 8?20 ; 溶劑是甲醇、乙醇或其混合溶劑中的一種； 乙酰基保護的酯類化合物與溶劑的重量體積比為I : 1?30 ; 堿是液體甲醇鈉、叔丁胺、氫氧化鋇、叔丁醇鉀或其混合溶劑中的一種； 堿的加入量是乙酰基保護的酯類化合物重量的〇. 2?1倍； 或?qū)⑹剑↖I)和式（IV)化合物分別加入重量體積比1 : 2?5的溶劑制成的溶液混合 在一起，再加入縮合劑反應(yīng)得到乙?；Ｗo的酯類化合物； 其中按摩爾比計：式（Π )化合物：式（IV)化合物：縮合劑=1 : 1.0?1.2 : 1.0? 1. 5 ； 溶劑是二氯甲烷、三氯甲烷或其混合溶劑的一種； 所述的縮合劑是N，N'-二環(huán)己基碳二亞胺（DCC)、4_二甲氨基吡啶或其混合的一種； 再將乙酰基保護的酯類化合物在堿性條件下脫乙?；Ｗo得到式（I)所示的天麻素 阿魏酸酯類化合物。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的天麻素阿魏酸酯類化合物，其特征在于，所述的式（Ic)化合 物的制備方法，包括以下步驟：將式（II)所示乙酰天麻素以重量體積比1 : 15?20溶于 干燥的溶劑，加入親核?；呋瘎┖涂`酸劑，攪拌，成反應(yīng)液；另將式（III)所示的乙酰阿 魏酰氯以重量體積比1 : 15?20溶于干燥溶劑中，并滴加到反應(yīng)液中，室溫反應(yīng)至式（II) 化合物消失，然后分別用質(zhì)量濃度3 %的鹽酸和飽和氯化銨溶液洗滌，干燥劑干燥，過濾， 蒸除溶劑，乙酸乙酯-石油醚以體積比I : 1混合在一起重結(jié)晶得式（Ic)所示的化合物， 投料摩爾比乙酰天麻素：乙酰阿魏酰氯：親核酰化催化劑：縛酸劑=I : 1. 05?1. 6 : 0· 05 ?0· 5 : 0· 3 ?1. 5 ; 所述的溶劑是甲苯、三氯甲烷、二氯甲烷、乙酸乙酯或其混合溶劑中的一種； 所述的親核?；呋瘎┦荄MP (4-二甲氨基吡啶）、吡啶或其他酰化催化劑； 所述的縛酸劑是三甲胺、吡啶、三乙胺或其他有機堿的一種； 所述的干燥劑是無水硫酸鈉、無水硫酸鎂、無水硫酸鈣或其他常用溶劑干燥劑。
5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的天麻素阿魏酸酯類化合物，其特征在于，所述的式（Ib)化合 物的制備方法，包括以下步驟： 將式（Ic)所示的化合物投入堿性溶劑中，10?60°C攪拌，待溶解完成，加入溶劑稀釋， 然后分別用IM硫酸和飽和氯化銨洗滌，干燥劑干燥，過濾，蒸除溶劑，色譜分離得式（Ib)所 示化合物，投料重量體積比式（Ic)所示的化合物：堿性溶劑=1 : 8?20 ;色譜分離優(yōu)選 使用硅膠柱，乙酸乙酯-石油醚以體積比1 : 1混合在一起作流動相； 所述的堿性溶劑是二乙胺、三乙胺、吡咯烷或其混合溶劑的一種； 所述的稀釋溶劑是乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷或其混合溶劑的一種； 所述的干燥劑是無水硫酸鈉、無水硫酸鎂、無水硫酸鈣或其他常用溶劑干燥劑。
6. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的天麻素阿魏酸酯類化合物，其特征在于，所述的式（Ia)化合 物的制備方法，包括以下步驟： 將式（Ic)所示的化合物投入到溶劑中，式（Ic)所示的化合物與溶劑的重量體積比為 I : 1?30,室溫攪拌，加入式（Ic)所示化合重量0.2?1倍的堿，待反應(yīng)完全，用稀酸中 和，然后蒸除溶劑，重結(jié)晶得到式（Ia)所示的化合物； 所述的溶劑和重結(jié)晶溶劑是甲醇、乙醇或其混合溶劑中的一種； 所述的堿是液體甲醇鈉、叔丁胺、氫氧化鋇、叔丁醇鉀中的一種。
7. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的天麻素阿魏酸酯類化合物，其特征在于，所述的式（Id)化合 物的制備方法： 將式（IV)所示的3-{3_甲氧基-4-[(2-乙酰氧基）苯甲酰氧基]苯基}丙烯酸和式 (II)所示的乙酰天麻素與溶劑混合在一起，式（IV)所示的3-{3_甲氧基-4-[ (2-乙酰氧 基）苯甲酰氧基]苯基}丙烯酸和式（II)所示的乙酰天麻素與溶劑的重量體積比為1 : 2?5,加入縮合劑反應(yīng)，過濾，濾液分別用質(zhì)量濃度20%碳酸鈉和飽和氯化鈉溶液洗，干 燥，蒸干溶劑，得到式（Id)所示化合物； 所述的式（II)化合物：式（IV)化合物：縮合劑的摩爾比為1 : 1. 0?1. 2 : 1. 0? 1. 5 ； 所述的溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷或其混合溶劑的一種； 所述的縮合劑為N，N'-二環(huán)己基碳二亞胺（DCC)、4_二甲氨基吡啶（DMAP)或其混合 的一種。
8. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的天麻素阿魏酸酯類化合物，其特征在于，所述的式（Ie)化合 物的制備方法，包括以下步驟： 將式（Id)所示的化合物與堿性溶劑混合在一起，化合物與堿性溶劑的重量體積比為 1 : 8?20倍，10?60°C攪拌，待溶解完成，加入溶劑稀釋，然后分別用IM硫酸和飽和氯化 銨洗滌，干燥劑干燥，過濾，蒸除溶劑，色譜分離得式（Ie)所示化合物，色譜分離使用硅膠 柱，乙酸乙酯作流動相； 所述的堿性溶劑是二乙胺、三乙胺、吡咯烷或其混合溶劑的一種； 所述的稀釋溶劑是乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷或其混合溶劑的一種； 所述的干燥劑是無水硫酸鈉、無水硫酸鎂、無水硫酸鈣或其他常用溶劑干燥劑。
9. 權(quán)利要求1所述的天麻素阿魏酸酯類化合物在制備鎮(zhèn)靜、催眠、改善腦部血液循環(huán) 藥物中的應(yīng)用。
10. 權(quán)利要求1所述的天麻素阿魏酸酯類化合物在制備治療神經(jīng)衰弱、神經(jīng)衰弱綜合 癥及血管神經(jīng)性頭痛藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號】A61P25/00GK104231013SQ201410423882
【公開日】2014年12月24日 申請日期:2014年8月26日 優(yōu)先權(quán)日:2014年8月26日
【發(fā)明者】刁文瑞, 陳洪, 江正祥, 李新柱, 于秀華, 劉統(tǒng)斌 申請人:上海現(xiàn)代哈森（商丘）藥業(yè)有限公司