用于治療癌癥的異噁唑化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及用于治療癌癥的異唑化合物，特別是5-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-異唑-3-甲酸乙基酰胺、其互變異構(gòu)體、可藥用鹽、水合物或溶劑化物在治療下列疾病中的用途：膀胱癌、結(jié)腸癌、肝癌、肺癌、乳癌、陰道癌、卵巢癌、胰腺癌、腎癌、胃癌、胃腸道癌、前列腺癌、頭頸癌、腹腔癌、甲狀腺癌、骨癌、腦癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌和/或血液癌癥和/或骨髓增生異常綜合征、系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥、希佩爾一林道綜合癥、多中心型巨大淋巴結(jié)增生癥和/或銀屑病。
【專利說明】用于治療癌癥的異噁唑化合物
[0001] 本申請為2008年10月10日提交的申請?zhí)枮镻CT/EP2008/063605、發(fā)明名稱為"用 于治療癌癥的異5惡唑化合物"的國際申請的分案申請，該國際申請于2010年3月4日進(jìn)入 中國國家階段，申請?zhí)枮?00880105578. 6。

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002] 本發(fā)明涉及5_(2,4_二羥基-5-異丙基-苯基）-4-(4_嗎啉-4-基甲基-苯 基）_異5惡唑-3-甲酸乙基酰胺、其互變異構(gòu)體、可藥用鹽、水合物或溶劑化物在生產(chǎn)藥用 組合物中的用途，該組合物用于治療下列疾病：癌癥，例如實(shí)體瘤（如肉瘤），例如膀胱癌、 結(jié)腸癌、肝癌、肺癌，例如胸膜間皮瘤，例如非小細(xì)胞癌、例如小細(xì)胞癌、乳癌、陰道癌、卵巢 癌、胰腺癌、腎癌、胃癌、胃腸道癌，例如胃腸道間質(zhì)瘤，例如小腸癌，例如食道癌，例如膽管 癌，前列腺癌，頭頸癌，腹腔癌，甲狀腺癌，骨癌，腦癌，中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌，例如成膠質(zhì)細(xì)胞瘤， 例如成神經(jīng)細(xì)胞瘤和/或黑素瘤和/或血癌，例如血液癌癥，例如白血病，例如急性髓性白 血病，例如慢性髓性白血病，例如慢性的淋巴白血病，例如急性淋巴白血病，例如多發(fā)性骨 髓瘤，例如淋巴瘤和/或用于治療骨髓增生異常綜合征、系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥、希佩爾一 林道綜合癥、多中心型巨大淋巴結(jié)增生癥（Castleman disease)和/或銀屑?。槐景l(fā)明還涉 及5-(2, 4-二羥基-5-異丙基-苯基）-4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基）-異5惡唑-3-甲酸 乙基酰胺、其互變異構(gòu)體、可藥用鹽、水合物或溶劑化物在治療下列疾病中的用途：癌癥，例 如實(shí)體瘤（如肉瘤），例如膀胱癌、結(jié)腸癌、肝癌、肺癌，例如胸膜間皮瘤，例如非小細(xì)胞癌、 例如小細(xì)胞癌、乳癌、陰道癌、卵巢癌、胰腺癌、腎癌、胃癌、胃腸道癌，例如胃腸道間質(zhì)瘤，例 如小腸癌，例如食道癌，例如膽管癌，前列腺癌，頭頸癌，腹腔癌，甲狀腺癌，骨癌，腦癌，中樞 神經(jīng)系統(tǒng)癌，例如成膠質(zhì)細(xì)胞瘤，例如成神經(jīng)細(xì)胞瘤，和/或黑素瘤和/或血癌，例如血液 癌癥，例如白血病，例如急性髓性白血病，例如慢性髓性白血病，例如慢性的淋巴白血病，例 如急性淋巴白血病，例如多發(fā)性骨髓瘤，例如淋巴瘤，和/或在治療下列疾病中的用途：骨 髓增生異常綜合征，系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥，希佩爾一林道綜合癥，多中心型巨大淋巴結(jié)增 生癥和/或銀屑病；本發(fā)明還涉及治療患有下列疾病的溫血動物包括人類的方法：癌癥，例 如實(shí)體瘤（如肉瘤），例如膀胱癌、結(jié)腸癌、肝癌、肺癌，例如胸膜間皮瘤，例如非小細(xì)胞癌、 例如小細(xì)胞癌、乳癌、陰道癌、卵巢癌、胰腺癌、腎癌、胃癌、胃腸道癌，例如胃腸道間質(zhì)瘤，例 如小腸癌，例如食道癌，例如膽管癌，前列腺癌，頭頸癌，腹腔癌，甲狀腺癌，骨癌，腦癌，中樞 神經(jīng)系統(tǒng)癌，例如成膠質(zhì)細(xì)胞瘤，例如成神經(jīng)細(xì)胞瘤，和/或黑素瘤和/或血癌，例如血液 癌癥，例如白血病，例如急性髓性白血病，例如慢性髓性白血病，例如慢性的淋巴白血病，例 如急性淋巴白血病，例如多發(fā)性骨髓瘤，例如淋巴瘤和/或骨髓增生異常綜合征，系統(tǒng)性肥 大細(xì)胞增多癥，希佩爾一林道綜合癥，多中心型巨大淋巴結(jié)增生癥和/或銀屑病，該方法通 過給予需要此類治療的所述動物有效量的5-(2, 4-二羥基-5-異丙基-苯基）-4-(4-嗎 啉-4-基甲基-苯基）-異W惡唑-3-甲酸乙基酰胺、其互變異構(gòu)體、可藥用鹽、水合物或溶 劑化物實(shí)施。

【背景技術(shù)】
[0003] 下列疾病的治療是一個(gè)嚴(yán)重的問題：癌癥，例如實(shí)體瘤（如肉瘤），例如膀胱癌、結(jié) 腸癌、肝癌、肺癌，例如胸膜間皮瘤，例如非小細(xì)胞癌、例如小細(xì)胞癌、乳癌、陰道癌、卵巢癌、 胰腺癌、腎癌、胃癌、胃腸道癌，例如胃腸道間質(zhì)瘤，例如小腸癌，例如食道癌，例如膽管癌， 前列腺癌，頭頸癌，腹腔癌，甲狀腺癌，骨癌，腦癌，中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌，例如成膠質(zhì)細(xì)胞瘤，例 如成神經(jīng)細(xì)胞瘤，和/或黑素瘤和/或血癌，例如血液癌癥，例如白血病，例如急性髓性白 血病，例如慢性髓性白血病，例如慢性的淋巴白血病，例如急性淋巴白血病，例如多發(fā)性骨 髓瘤，例如淋巴瘤和/或骨髓增生異常綜合征，系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥，希佩爾一林道綜合 癥,多中心型巨大淋巴結(jié)增生癥和/或銀屑病。
[0004] 熱休克蛋白90(Hsp90)被認(rèn)為是一個(gè)新的抗癌靶點(diǎn)。Hsp90是一種普遍存在的、大 量的（占總細(xì)胞蛋白的1-2% )、必需的蛋白，它的功能是分子蛋白伴侶，保證客戶蛋白的構(gòu) 象穩(wěn)定性、形狀和功能。Hsp90內(nèi)源ATPase活性的抑制能夠破壞Hsp90-客戶蛋白的相互 作用，導(dǎo)致其通過普遍存在的蛋白酶體途徑降解。Hsp90客戶蛋白的亞類（例如Raf、AKT、 ⑶K4和EGFR家族包括ErbB2)是致癌信號分子，它關(guān)鍵性地參與了細(xì)胞生長、分化和凋亡過 程，這些過程在癌細(xì)胞中是最重要的。采用Hsp90抑制劑對多種腫瘤蛋白的同時(shí)降解能夠 產(chǎn)生抗腫瘤作用。
[0005] Hsp90蛋白伴侶家族包括4個(gè)成員：位于細(xì)胞楽中的Hsp90 a和Hsp90 P ,內(nèi)質(zhì)網(wǎng) 中的GRP94和線粒體中的TRAPl (Csermely等，1998)。Hsp90是最豐富的細(xì)胞蛋白伴侶，占 總蛋白的約1%-2% (Jakob和Buchner，1994)。在應(yīng)激蛋白中，Hsp90是普遍存在的，因?yàn)?它是大多數(shù)多肽生物合成所不需要的（Nathan等，1997)。其細(xì)胞靶點(diǎn)（也稱為客戶蛋白） 是在構(gòu)象上不穩(wěn)定的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子，它在生長控制、細(xì)胞生存和組織發(fā)育中起到了關(guān)鍵作用 (Pratt 和 Toft，2003)。
[0006] 在其N-末端域具有保存的ATP-結(jié)合位點(diǎn)（Chene，2002)的Hsp90蛋白伴侶屬于 較小的ATPase亞族，稱為DNA Gyrase、Hsp90、組氨酸激酶和MutL (GHKL)亞族（Dutta和 Inouye，2000)。Hsp90的蛋白伴侶（可折疊）活性有賴于其ATPase活性，該活性對于分離 的酶是較弱的。然而，有報(bào)道顯示，當(dāng)其與被稱為合作蛋白伴侶伴侶的蛋白結(jié)合時(shí)，Hsp90的 ATPase活性得到增強(qiáng)（Kamal等，2003)。因此，在體內(nèi)，Hsp90蛋白可以作為較大的動力蛋 白復(fù)合物的亞單位。Hsp90是真核細(xì)胞生存所必需的，它在多種腫瘤中過度表達(dá)。
[0007] 5- (2, 4-二羥基-5-異丙基-苯基）-4- (4-嗎啉-4-基甲基-苯基）-異 唑-3-甲酸乙基酰胺是Hsp90抑制劑，其合成公開于例如WO 2004/072051的實(shí)施例78中， 該專利申請的內(nèi)容引入本文作為參考。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 申請人:現(xiàn)在已經(jīng)令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，5-(2, 4-二羥基-5-異丙基-苯基）-4-(4-嗎 啉-4-基甲基-苯基）-異T惡唑-3-甲酸乙基酰胺、其互變異構(gòu)體、可藥用鹽、水合物或溶 劑化物適用于治療下列疾?。喊┌Y，例如實(shí)體瘤（如肉瘤），例如膀胱癌、結(jié)腸癌、肝癌、肺 癌，例如胸膜間皮瘤，例如非小細(xì)胞癌、例如小細(xì)胞癌、乳癌、陰道癌、卵巢癌、胰腺癌、腎癌、 胃癌、胃腸道癌，例如胃腸道間質(zhì)瘤，例如小腸癌，例如食道癌，例如膽管癌，前列腺癌，頭頸 癌，腹腔癌，甲狀腺癌，骨癌，腦癌，中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌，例如成膠質(zhì)細(xì)胞瘤，例如成神經(jīng)細(xì)胞 瘤，和/或黑素瘤和/或血癌，例如血液癌癥，例如白血病，例如急性髓性白血病，例如慢性 髓性白血病，例如慢性的淋巴白血病，例如急性淋巴白血病，例如多發(fā)性骨髓瘤，例如淋巴 瘤，和/或治療骨髓增生異常綜合征，系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥，希佩爾一林道綜合癥，多中 心型巨大淋巴結(jié)增生癥和/或銀屑病。
[0009] 因此，本發(fā)明提供了 5-(2, 4-二羥基-5-異丙基-苯基）-4-(4-嗎啉-4-基甲 基-苯基）-異5惡唑-3-甲酸乙基酰胺、其互變異構(gòu)體、可藥用鹽、水合物或溶劑化物在生 產(chǎn)藥用組合物中的用途，所述組合物用于治療下列疾病：癌癥，例如實(shí)體瘤（如肉瘤），例如 膀胱癌、結(jié)腸癌、肝癌、肺癌，例如胸膜間皮瘤，例如非小細(xì)胞癌、例如小細(xì)胞癌、乳癌、陰道 癌、卵巢癌、胰腺癌、腎癌、胃癌、胃腸道癌，例如胃腸道間質(zhì)瘤，例如小腸癌，例如食道癌，例 如膽管癌，前列腺癌，頭頸癌，腹腔癌，甲狀腺癌，骨癌，腦癌，中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌，例如成膠質(zhì) 細(xì)胞瘤，例如成神經(jīng)細(xì)胞瘤，和/或黑素瘤和/或血癌，例如血液癌癥，例如白血病，例如急 性髓性白血病，例如慢性髓性白血病，例如慢性的淋巴白血病，例如急性淋巴白血病，例如 多發(fā)性骨髓瘤，例如淋巴瘤，和/或用于治療骨髓增生異常綜合征，系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多 癥，希佩爾一林道綜合癥，多中心型巨大淋巴結(jié)增生癥和/或銀屑病。
[0010] 另一方面，本發(fā)明提供了 5- (2, 4-二羥基-5-異丙基-苯基）-4- (4-嗎啉-4-基甲 基-苯基）-異5惡唑-3-甲酸乙基酰胺、其互變異構(gòu)體、可藥用鹽、水合物或溶劑化物在治 療下列疾病中的用途：癌癥，例如實(shí)體瘤（如肉瘤），例如膀胱癌、結(jié)腸癌、肝癌、肺癌，例如 胸膜間皮瘤，例如非小細(xì)胞癌、例如小細(xì)胞癌、乳癌、陰道癌、卵巢癌、胰腺癌、腎癌、胃癌、胃 腸道癌，例如胃腸道間質(zhì)瘤，例如小腸癌，例如食道癌，例如膽管癌，前列腺癌，頭頸癌，腹腔 癌，甲狀腺癌，骨癌，腦癌，中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌，例如成膠質(zhì)細(xì)胞瘤，例如成神經(jīng)細(xì)胞瘤，和/或 黑素瘤和/或血癌，例如血液癌癥，例如白血病，例如急性髓性白血病，例如慢性髓性白血 病，例如慢性的淋巴白血病，例如急性淋巴白血病，例如多發(fā)性骨髓瘤，例如淋巴瘤，和/或 在治療下列疾病中的用途：骨髓增生異常綜合征，系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥，希佩爾一林道綜 合癥，多中心型巨大淋巴結(jié)增生癥和/或銀屑病。
[0011] 另一方面，本發(fā)明提供了 5- (2, 4-二羥基-5-異丙基-苯基）-4- (4-嗎啉-4-基 甲基-苯基）-異5惡唑-3-甲酸乙基酰胺、其互變異構(gòu)體、可藥用鹽、水合物或溶劑化物， 它用于治療下列疾?。喊┌Y，例如實(shí)體瘤（如肉瘤），例如膀胱癌、結(jié)腸癌、肝癌、肺癌，例如 胸膜間皮瘤，例如非小細(xì)胞癌、例如小細(xì)胞癌、乳癌、陰道癌、卵巢癌、胰腺癌、腎癌、胃癌、胃 腸道癌，例如胃腸道間質(zhì)瘤，例如小腸癌，例如食道癌，例如膽管癌，前列腺癌，頭頸癌，腹腔 癌，甲狀腺癌，骨癌，腦癌，中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌，例如成膠質(zhì)細(xì)胞瘤，例如成神經(jīng)細(xì)胞瘤，和/或 黑素瘤和/或血癌，例如血液癌癥，例如白血病，例如急性髓性白血病，例如慢性髓性白血 病，例如慢性的淋巴白血病，例如急性淋巴白血病，例如多發(fā)性骨髓瘤，例如淋巴瘤，和/或 用于治療骨髓增生異常綜合征，系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥，希佩爾一林道綜合癥，多中心型巨 大淋巴結(jié)增生癥和/或銀屑病。
[0012] 另一方面，本發(fā)明提供了治療患有下列疾病的人類的方法：癌癥，例如實(shí)體瘤（如 肉瘤），例如膀胱癌、結(jié)腸癌、肝癌、肺癌，例如胸膜間皮瘤，例如非小細(xì)胞癌、例如小細(xì)胞癌、 乳癌、陰道癌、卵巢癌、胰腺癌、腎癌、胃癌、胃腸道癌，例如胃腸道間質(zhì)瘤，例如小腸癌，例如 食道癌，例如膽管癌，前列腺癌，頭頸癌，腹腔癌，甲狀腺癌，骨癌，腦癌，中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌，例 如成膠質(zhì)細(xì)胞瘤，例如成神經(jīng)細(xì)胞瘤，和/或黑素瘤和/或血癌，例如血液癌癥，例如白血 病，例如急性髓性白血病，例如慢性髓性白血病，例如慢性的淋巴白血病，例如急性淋巴白 血病，例如多發(fā)性骨髓瘤，例如淋巴瘤，和/或骨髓增生異常綜合征，系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多 癥，希佩爾一林道綜合癥，多中心型巨大淋巴結(jié)增生癥和/或銀屑病，該方法包括給予需要 此類治療的所述人類一定量的5-(2, 4-二羥基-5-異丙基-苯基）-4-(4-嗎啉-4-基甲 基-苯基）-異5惡唑-3-甲酸乙基酰胺、其互變異構(gòu)體、可藥用鹽、水合物或溶劑化物，所 述量能夠有效對抗下列疾?。喊┌Y，例如實(shí)體瘤（如肉瘤），例如膀胱癌、結(jié)腸癌、肝癌、肺 癌，例如胸膜間皮瘤，例如非小細(xì)胞癌、例如小細(xì)胞癌、乳癌、陰道癌、卵巢癌、胰腺癌、腎癌、 胃癌、胃腸道癌，例如胃腸道間質(zhì)瘤，例如小腸癌，例如食道癌，例如膽管癌，前列腺癌，頭頸 癌，腹腔癌，甲狀腺癌，骨癌，腦癌，中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌，例如成膠質(zhì)細(xì)胞瘤，例如成神經(jīng)細(xì)胞 瘤，和/或黑素瘤和/或血癌，例如血液癌癥，例如白血病，例如急性髓性白血病，例如慢性 髓性白血病，例如慢性的淋巴白血病，例如急性淋巴白血病，例如多發(fā)性骨髓瘤，例如淋巴 瘤，和/或骨髓增生異常綜合征，系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥，希佩爾一林道綜合癥，多中心型 巨大淋巴結(jié)增生癥和/或銀屑病。
[0013] 另一方面，本發(fā)明提供了治療下列疾病的藥物制劑：癌癥，例如實(shí)體瘤（如肉瘤）， 例如膀胱癌、結(jié)腸癌、肝癌、肺癌，例如胸膜間皮瘤，例如非小細(xì)胞癌、例如小細(xì)胞癌、乳癌、 陰道癌、卵巢癌、胰腺癌、腎癌、胃癌、胃腸道癌，例如胃腸道間質(zhì)瘤，例如小腸癌，例如食道 癌，例如膽管癌，前列腺癌，頭頸癌，腹腔癌，甲狀腺癌，骨癌，腦癌，中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌，例如成 膠質(zhì)細(xì)胞瘤，例如成神經(jīng)細(xì)胞瘤，和/或黑素瘤和/或血癌，例如血液癌癥，例如白血病，例 如急性髓性白血病，例如慢性髓性白血病，例如慢性的淋巴白血病，例如急性淋巴白血病， 例如多發(fā)性骨髓瘤，例如淋巴瘤，和/或骨髓增生異常綜合征，系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥，希 佩爾一林道綜合癥，多中心型巨大淋巴結(jié)增生癥和/或銀屑病，所述制劑含有5-(2, 4-二羥 基-5-異丙基-苯基）-4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基）-異5惡唑-3-甲酸乙基酰胺、其互 變異構(gòu)體、可藥用鹽、水合物或溶劑化物和至少一種可藥用載體。
[0014] 根據(jù)種屬、年齡、個(gè)體情況、給藥模式和待治療的臨床特征，給予人類的有效劑 量為例如每周劑量約2 - 300mg(優(yōu)選50 - 160mg)的5-(2, 4-二羥基-5-異丙基-苯 基）-4- (4-嗎啉-4-基甲基-苯基）-異5惡唑-3-甲酸乙基酰胺、其互變異構(gòu)體、可藥用鹽、 水合物或溶劑化物。
[0015] 本發(fā)明還提供了將5- (2, 4-二羥基-5-異丙基-苯基）-4- (4-嗎啉-4-基甲基-苯 基）_異5惡唑-3-甲酸乙基酰胺、其互變異構(gòu)體、可藥用鹽、水合物或溶劑化物給藥于患有 下列疾病的人類的方法：癌癥，例如實(shí)體瘤（如肉瘤），例如膀胱癌、結(jié)腸癌、肝癌、肺癌，例 如胸膜間皮瘤，例如非小細(xì)胞癌、例如小細(xì)胞癌、乳癌、陰道癌、卵巢癌、胰腺癌、腎癌、胃癌、 胃腸道癌，例如胃腸道間質(zhì)瘤，例如小腸癌，例如食道癌，例如膽管癌，前列腺癌，頭頸癌，腹 腔癌，甲狀腺癌，骨癌，腦癌，中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌，例如成膠質(zhì)細(xì)胞瘤，例如成神經(jīng)細(xì)胞瘤，和/ 或黑素瘤和/或血癌，例如血液癌癥，例如白血病，例如急性髓性白血病，例如慢性髓性白 血病，例如慢性的淋巴白血病，例如急性淋巴白血病，例如多發(fā)性骨髓瘤，例如淋巴瘤，和/ 或骨髓增生異常綜合征，系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥，希佩爾一林道綜合癥，多中心型巨大淋巴 結(jié)增生癥和/或銀屑病，該方法包括每周約一次或者更頻繁地給予人類患者藥學(xué)上有效量 的5-(2, 4-二羥基-5-異丙基-苯基）-4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基）-異，惡唑-3-甲酸 乙基酰胺、其互變異構(gòu)體、可藥用鹽、水合物或溶劑化物。

【具體實(shí)施方式】
[0016] 下列實(shí)施例僅為說明的目的：
[0017] 實(shí)施例1 :5-(2,4_二羥基-5-異丙基-苯基）-4-(4_嗎啉-4-基甲基-苯基）-異 P惡唑-3-甲酸乙基酰胺（AUY922)在體外對一組腫瘤衍生的細(xì)胞系的作用
[0018]采用 37 個(gè)腫瘤衍生的細(xì)胞系（BT474、MDA-MB-361、MDA-MB-453、SKBr3、T47D、 MCF7、MDA-MB-231、MDA-MB-468、SK-MEL-5、A375、MALME-3M、SK-MEL-28、WM266. 4、RPMI8226、 U266、BE、C〇1〇205、HCT116、HT29、MAWI、RKO、U87MG、HN5、RPMI-8226、A549、MV522、 NCI-H1299、NCI-H460、41M、A2780、CHI、NCI-N87、SK0V3、PC3、M07e、GIST882 和 Baf3)，對 5-(2, 4-二羥基-5-異丙基-苯基）-4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基）-異巧惡睡-3-甲酸乙 基酰胺的作用進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。細(xì)胞系購自American Type Culture Collection(美國典型培養(yǎng) 物保藏中心）（ATCC)。這些細(xì)胞系覆蓋了下列12種癌癥或腫瘤類型：乳癌、黑素瘤、多發(fā)性 骨髓瘤（MM)、結(jié)腸癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、頭頸癌、白血病、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、胃癌和胃腸 道間質(zhì)瘤（GIST)。分化并改變培養(yǎng)基后，將獲自儲備培養(yǎng)物的細(xì)胞接種到細(xì)胞板上，培養(yǎng)約 18小時(shí)使得細(xì)胞生長并附著，然后開始分析。在分析的第一天，將各種濃度的5-(2, 4-二羥 基-5-異丙基-苯基）-4- (4-嗎啉-4-基甲基-苯基）-異氣惡1唑-3-甲酸乙基酰胺加至培 養(yǎng)基中，至多IOu。將細(xì)胞培養(yǎng)至多72或96小時(shí)，采用獲自商業(yè)的細(xì)胞增殖試劑盒測定細(xì) 胞增殖。
[0019] 表1顯示了能夠抑制細(xì)胞增殖達(dá)50%的5-(2, 4-二羥基-5-異丙基-苯 基）-4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基）-異5惡唑-3-甲酸乙基酰胺的濃度（nM) (IC5tl)。將細(xì) 胞持續(xù)暴露于5- (2, 4-二羥基-5-異丙基-苯基）-4- (4-嗎啉-4-基甲基-苯基）-異巧惡 唑-3-甲酸乙基酰胺72或96小時(shí)，根據(jù)SRB、Alamar藍(lán)、亞甲基藍(lán)或WST-I方法，通過獲自 商業(yè)的試劑盒測定細(xì)胞生長。
[0020] 表 1
[0021]

【權(quán)利要求】
1. 5- (2, 4-二羥基-5-異丙基-苯基）-4- (4-嗎啉-4-基甲基-苯基）-異5惡唑-3-甲 酸乙基酰胺、其互變異構(gòu)體、可藥用鹽、水合物或溶劑化物在生產(chǎn)藥用組合物中的用途，所 述藥用組合物用于治療下列疾?。喊螂装⒔Y(jié)腸癌、肝癌、肺癌、乳癌、陰道癌、卵巢癌、胰腺 癌、腎癌、胃癌、胃腸道癌、前列腺癌、頭頸癌、腹腔癌、甲狀腺癌、骨癌、腦癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng) 癌和/或血液癌癥和/或骨髓增生異常綜合征、系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥、希佩爾一林道綜合 癥、多中心型巨大淋巴結(jié)增生癥和/或銀屑病。
2. 權(quán)利要求1的用途，其中每周給予人的量為2 - 300mg的5-(2, 4-二羥基-5-異丙 基-苯基）-4- (4-嗎啉-4-基甲基-苯基）-異氣惡1唑-3-甲酸乙基酰胺、其互變異構(gòu)體、可 藥用鹽、水合物或溶劑化物。
3. 用于治療下列疾病的藥物制劑：膀胱癌、結(jié)腸癌、肝癌、肺癌、乳癌、陰道癌、卵巢癌、 胰腺癌、腎癌、胃癌、胃腸道癌、前列腺癌、頭頸癌、腹腔癌、甲狀腺癌、骨癌、腦癌、中樞神經(jīng) 系統(tǒng)癌和/或血液癌癥和/或骨髓增生異常綜合征、系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥、希佩爾一林道 綜合癥、多中心型巨大淋巴結(jié)增生癥和/或銀屑病，該藥物制劑含有5-(2, 4-二羥基-5-異 丙基-苯基）-4- (4-嗎啉-4-基甲基-苯基）-異5惡唑-3-甲酸乙基酰胺、其互變異構(gòu)體、 可藥用鹽、水合物或溶劑化物和至少一種可藥用載體。
【文檔編號】A61K31/5377GK104306377SQ201410455814
【公開日】2015年1月28日 申請日期:2008年10月10日 優(yōu)先權(quán)日:2007年10月12日
【發(fā)明者】P·謝納, C·加西亞-埃切維里亞, M·R·詹森, C·夸得特, T·雷蒂默斯基, J·舍普費(fèi)爾 申請人:諾華股份有限公司