專利名稱：雙異噁唑甲醚衍生物及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制藥領(lǐng)域的異噁唑衍生物的合成，具體的是一種取代的雙異噁唑甲醚衍生物合成及方法。
背景技術(shù)：
異噁唑(isoxazole)擁有氮氧五元雜環(huán)結(jié)構(gòu)，是一種很重要的雜環(huán)化合物。在有機化學(xué)中有著廣泛的應(yīng)用，同時也是有機合成中頻繁使用的分子積木，本身也是很好的活性藥效團(tuán)，具有很好的生物和藥理特性，它在降血糖、止痛、消炎、抗腫瘤、殺菌以及減小艾滋病毒的危害等方面對人類有很大作用。異噁唑雜環(huán)的主要特點是他們所擁有的芳烴的主要特性，同時他們還包含一個弱的N-O鍵，在一定的條件下，特別是在堿的作用下，可作為一個潛在的分解點。由于其雜環(huán)結(jié)構(gòu)自身的穩(wěn)定性，很容易引入其他的功能性基團(tuán)從而得到新型異噁唑衍生物，所以它是一類很重要的合成原料或中間體，在制藥領(lǐng)域中有著廣泛的用途。在已有異噁唑“母環(huán)”(氮氧雜環(huán))的基礎(chǔ)上，再引入一個異噁唑“母環(huán)”，該骨架可能有更好的生物及藥理活性，一直吸引著化學(xué)家們的密切關(guān)注。J.0rg.Chem.1997，62，6797-6803 ；0rg.Lett.，2003，24，4649-4652 報道了兩種雙異噁唑衍生物的制備(如式A和B)，但基本上都是反應(yīng)條件比較苛刻復(fù)雜，很多都要在無水無氧下進(jìn)行，產(chǎn)率較低，式B的反應(yīng)大多在-60° C下完成，式A的產(chǎn)率基本在40%多，原料以及催化劑比較昂貴等，且在得到第二個異噁唑時大多都是異噁唑啉，這樣也影響了其雜環(huán)骨架的空間構(gòu)型。
權(quán)利要求
1.一種以醚鍵相連的雙異噁唑衍生物，其特征在于，具有式I的結(jié)構(gòu):
2.按照權(quán)利要求1所述的以醚鍵相連的雙異噁唑衍生物，其特征在于，R1,R2分別位于兩個異噁唑環(huán)的3位上，左右兩個異噁唑環(huán)的5位由亞甲基醚相連。
3.按照權(quán)利要求1或2所述的以醚鍵相連的異噁唑衍生物，其特征在于，Rl中苯環(huán)上各取代基均為苯環(huán)的鄰位或?qū)ξ?，芳雜環(huán)為2-吡啶基；R2中硝基位于苯環(huán)的間位或?qū)ξ唬茧s環(huán)為3-吡啶基。
4.一種以醚鍵相連的雙異噁唑衍生物的制備方法，其特征在于:異噁唑炔類化合物(2)，在無水THF中，與鹵代肟類化合物(3)在三乙胺做縛酸劑，無水氯化鋅或金屬鋅做催化劑，(TC rt條件下反應(yīng)6 IOh制得化合物(I )，其中X為Cl或Br，R1和R2如權(quán)利要求1 3定義。
5.按照權(quán)利要求4所述的以醚鍵相連的雙異噁唑衍生物的制備方法，其特征在于=R1或R2為苯基或取代的苯基，肉桂基，催化劑為無水氯化鋅或金屬鋅；&或R2為吡啶基，催化劑為金屬鋅。
6.按照權(quán)利要求4所述的以醚鍵相連的雙異噁唑衍生物的制備方法，其特征在于，所述的反應(yīng)物投料比為異噁唑炔類化合物(2):鹵代肟類化合物(3):無水氯化鋅(金屬鋅):三乙胺=1: (1.2-1.4):2:2.5。
7.按照權(quán)利要求4以醚鍵相連的雙異噁唑衍生物的制備方法，其特征在于:四氫呋喃作為溶劑須做無水處理。
8.按照權(quán)利要求1或4中所述的以醚鍵相連的雙異噁唑衍生物及其制備方法，其特征在于，具有式I結(jié)構(gòu)的化合物能應(yīng)用于脂溶性抗真菌類藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式I的雙異噁唑甲醚衍生物，式中R1可以是苯基、甲基取代的苯基、甲氧基取代的苯基、氟(氯，溴)取代的苯基、N,N-二甲胺基取代的苯基、肉桂基、吡啶基；R2可以是硝基取代的苯基，吡啶基。本發(fā)明還涉該化合物的制備方法，以及該化合物和藥用組合物在脂溶性抗真菌類藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明以不同取代的醛為原料兩次運用1,3-偶極環(huán)加成的策略，合成出含有兩個異噁唑環(huán)的新型異噁唑衍生物。第二次運用1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)時，反應(yīng)采用無水氯化鋅作為催化劑，選擇性好，原料易得，副產(chǎn)物少，產(chǎn)率相對較高。本發(fā)明合成的雙異噁唑甲醚化合物，拓展了異噁唑衍生物的種類，為脂溶性抗真菌類藥物研發(fā)奠定了基礎(chǔ)。
文檔編號C07D261/08GK103172584SQ20131008399
公開日2013年6月26日 申請日期2013年3月15日 優(yōu)先權(quán)日2013年3月15日
發(fā)明者顧強, 張大偉, 張玉敏, 陳曉東, 趙天琦, 劉宏偉 申請人:吉林大學(xué)