一種治療腎纖維化的藥物組合物及其制備方法和用途
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種治療腎纖維化的藥物組合物，其原料含有如下重量配比的組分：人參7-13份 黃芪35-45份 生大黃7-13份 淫羊藿12-18份當(dāng)歸10-15份 水蛭7-13份 莪術(shù)10-15份 僵蠶10-15份 白花蛇舌草17-23份。本發(fā)明還提供了上述組合物的制備方法和用途。本發(fā)明藥物組合物，組方嚴(yán)謹(jǐn)，全方攻補(bǔ)兼施，有補(bǔ)有瀉，補(bǔ)瀉相因，既除濁邪又照顧了氣虛本證，既可延緩腎纖維化進(jìn)展，也可改善慢性腎衰患者營養(yǎng)不良、微炎癥等病理狀態(tài)，提高慢性腎衰患者的生存質(zhì)量。
【專利說明】一種治療腎纖維化的藥物組合物及其制備方法和用途

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種治療腎纖維化的藥物組合物及其制備方法和用途。

【背景技術(shù)】
[0002] 腎臟纖維化是一種病理生理改變，是腎臟的功能由健康到損傷，再到損壞，直至功 能喪失的漸進(jìn)過程。腎臟由于受到創(chuàng)傷、感染、炎癥、血循環(huán)障礙，以及免疫反應(yīng)等多種致病 因素刺激，其固有細(xì)胞受損，發(fā)展到后期出現(xiàn)大量膠原沉積和積聚，造成腎實(shí)質(zhì)逐漸硬化， 形成瘢痕，直至腎臟完全喪失臟器功能。腎臟內(nèi)固有細(xì)胞纖維化、硬化的過程也就是腎臟纖 維化的過程。腎臟纖維化是以細(xì)胞外基質(zhì)（ECM)的異常沉積為特征的。
[0003] 傳統(tǒng)中醫(yī)無腎纖維化一詞，根據(jù)其臨床表現(xiàn)，一般屬于"水腫"、"虛勞"、"癃閉"、 "關(guān)格"范疇，病理機(jī)制為臟腑功能受損，正氣虛衰，濕、痰、瘀、毒留著體內(nèi)，形成了腎內(nèi)"癥 積"。積是體內(nèi)積塊，具有有形而堅(jiān)著不移的特點(diǎn)，慢性腎臟病進(jìn)展時(shí)表現(xiàn)出細(xì)胞外基質(zhì) 積聚，腎小球囊黏連，血管袢閉塞，局灶節(jié)段性腎小球硬化、腎間質(zhì)纖維化均可歸屬于腎 內(nèi)"癥積"范疇。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的在于提供一種治療腎纖維化的藥物組合物。本發(fā)明的另一目的在于 提供該組合物的制備方法和用途。
[0005] 具體地，本發(fā)明提供了一種治療腎纖維化的藥物組合物，其原料含有如下重量配 比的組分：
[0006] 人參7-13份 黃芪35-45份生大黃7-13份淫羊藿12-18份 ，!Tl 10-15份 水蛭7-13份莪術(shù)10-15份偎蠶1 〇-15份 白 花蛇舌草17-23份。
[0007] 進(jìn)一步地，其原料含有如下重量配比的組分：
[0008] 人參10份 黃芪40份生大黃10份淫羊藿15份 5 Π 12份 水蛭10份莪術(shù)12份僵蠶12份白花蛇舌草20份。
[0009] 進(jìn)一步地，其原料由如下重量配比的組分組成：
[0010] 人參7-13份 黃芪35-45份生大黃7-13份淫羊藿12-18份 5 Π I 〇-15份 水蛭7-13份莪術(shù)10-15份僵蠶10-15份 白 花蛇舌草17-23份。
[0011] 更進(jìn)一步地，其原料由如下重量配比的組分組成：
[0012] 人參10份 黃芪40份生大黃10份淫羊藿15份當(dāng)歸12份 水蛭10份莪術(shù)12份僵蠶12份白花蛇舌草20份。
[0013] 針對上述組合物藥味配比，本發(fā)明需要指出：
[0014] (1)在前期臨床實(shí)踐中，對比了西洋參和人參對組合物的影響，發(fā)現(xiàn)使用人參時(shí)組 合物療效優(yōu)于西洋參。其原因可能在于，中醫(yī)認(rèn)為人參性偏熱，重在補(bǔ)氣，西洋參性平偏涼， 可滋陰降火，而慢性腎衰患者本虛多為氣虛，故用人參補(bǔ)氣益腎。
[0015] (2)前期研究中，使用丹參為活血通絡(luò)藥，然而，用當(dāng)歸僵蠶代替丹參后，組合物療 效更佳。其原因可能在于，慢性腎衰患者日久由氣虛轉(zhuǎn)換為陽虛，而丹參性寒涼，當(dāng)歸則性 溫，活血通絡(luò)療效更優(yōu)；僵蠶味咸辛，善化痰散結(jié)，慢性腎衰日久，濕、痰、瘀、毒留著體內(nèi)，形 成腎內(nèi)頑固"癥積"，加入僵蠶則加強(qiáng)活血消癥作用。
[0016] (3)本發(fā)明藥物組合物中各味藥的用量配比，是發(fā)明人長期在臨床實(shí)踐中總結(jié)出 來的治療早期、中期慢性腎衰患者療效最佳的配比，而當(dāng)單獨(dú)大量增加其中益氣藥物、或者 活血化瘀藥物、或者清熱解毒藥物比例時(shí)，患者療效減弱。
[0017] 根據(jù)長期的臨床實(shí)踐，本發(fā)明最終所得組合物中，人參、黃芪為君，腎為水火之宅， 蘊(yùn)含元陰元陽，腎中元?dú)馓澨摚毙璐髣S芪、人參大補(bǔ)元?dú)庖怨棠I之根本；淫羊藿協(xié)助君 藥溫補(bǔ)腎陽為臣；當(dāng)歸、莪術(shù)、水蛭、僵蠶活血消癥，白花蛇舌草、大黃解毒泄?jié)釣樽糁?，共?固腎消癥、解毒泄?jié)嶂?。淫羊藿與白花蛇舌草配伍針對該病"本虛標(biāo)實(shí)，寒熱錯(cuò)雜"的病 機(jī)，體現(xiàn)了"寒熱并用"的重要思想。全方"寒熱并用，攻補(bǔ)兼施"，配伍精當(dāng)。
[0018] 其中，它是由所述配比的原料的藥粉、水提物或/和乙醇提取物為活性成分，加上 藥學(xué)上常用的輔料或輔助性成分制備而成的劑型。
[0019] 水提物或以藥粉入藥，均是中藥傳統(tǒng)使用方式，水提后，由于水的溶解范圍廣，能 夠?qū)⒋蟛糠钟行С煞秩艹?，使藥物更容易被人體吸收，起效更快，例如湯劑等給藥形式；以 原粉入藥，藥粉的表面積較大，也有利于藥材中有效成分在體內(nèi)的吸收，但藥材未經(jīng)提取， 有效成分仍需在體內(nèi)溶出再吸收，其起效相對水提物較慢，但也同時(shí)削弱了藥材中有害成 分對人體造成的毒副反應(yīng)，適合于長期服用，如將原粉制備成丸劑等給藥形式。目前在制 藥過程中，乙醇作為溶劑對藥物進(jìn)行提取，也是最為常見的提取方式之一，乙醇為半極性溶 齊?，溶解性能界于極性與非極性溶劑之間，可以溶解水溶性的某些成分，也能溶解非極性溶 劑溶解的一些成分，通常用乙醇提取代替水煎，從而避免大量無效成分的溶出，提高有效成 分的濃度和提取效率，不過乙醇的價(jià)格較水貴，在現(xiàn)代制藥工業(yè)大生產(chǎn)中，為了節(jié)省生產(chǎn)成 本，通常還是以水煎為主。
[0020] 本發(fā)明所述藥學(xué)上可接受的輔料，是指除活性成分以外包含在劑型中的物質(zhì)，包 括但不僅限于填充劑（稀釋劑）、潤滑劑（助流劑或抗粘著劑）、分散劑、濕潤劑、粘合劑、調(diào) 節(jié)劑、增溶劑、抗氧劑、抑菌劑、乳化劑、崩解劑等。粘合劑包含糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨 醇、黃芪膠、纖維素及其衍生物（如微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素或羥丙甲基 纖維素等）、明膠漿、糖漿、淀粉漿或聚乙烯卩比咯烷酮等；填充劑包含乳糖、糖粉、糊精、淀粉 及其衍生物、纖維素及其衍生物、無機(jī)鈣鹽（如硫酸鈣、磷酸鈣、磷酸氫鈣、沉降碳酸鈣等）、 山梨醇或甘氨酸等；潤滑劑包含微粉硅膠、硬脂酸鎂、滑石粉、氫氧化鋁、硼酸、氫化植物油、 聚乙二醇等；崩解劑包含淀粉及其衍生物（如羧甲基淀粉鈉、淀粉乙醇酸鈉、預(yù)膠化淀粉、 改良淀粉、羥丙基淀粉、玉米淀粉等）、聚乙烯吡咯烷酮或微晶纖維素等；濕潤劑包含十二 烷基硫酸鈉、水或醇等；抗氧劑包含亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、二丁基苯酸等；抑 菌劑包含0. 5%苯酚、0. 3%甲酚、0. 5%三氯叔丁醇等；調(diào)節(jié)劑包含鹽酸、枸櫞酸、氫氧化鉀 (鈉）、枸櫞酸鈉及緩沖劑（包括磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉）等；乳化劑包含聚山梨酯-80、 脂肪酸山梨坦、普流羅尼克F-68,卵磷酯、豆磷脂等；增溶劑包含吐溫-80、膽汁、甘油等。
[0021] 所述藥學(xué)上可接受的輔助性成分，它具有一定生理活性，但該成分的加入不會改 變上述化合物或衍生物在疾病治療過程中的主導(dǎo)地位，而僅僅發(fā)揮輔助功效，這些輔助功 效僅僅是對該成分已知活性的利用，是醫(yī)藥領(lǐng)域慣用的輔助治療方式。若將上述輔助性成 分與本發(fā)明化合物配合使用，仍然應(yīng)屬于本發(fā)明保護(hù)的范圍。
[0022] 進(jìn)一步地，所述劑型為經(jīng)胃腸道吸收劑型。
[0023] 本發(fā)明還提供了上述藥物組合物的制備方法，它包括如下操作步驟：
[0024] (1)按配比稱取原料；
[0025] (2)取淫羊藿、水蛭，粉碎，用60% v/v乙醇提取，提取液回收乙醇，濃縮成流浸膏； 藥渣與黃芪、當(dāng)歸、莪術(shù)、僵蠶、白花蛇舌草5味藥加水提取，濾過，濾液減壓濃縮，靜置，取 上清液加入上述流浸膏，減壓濃縮后，加入人參、大黃粉末，制備成制劑即可。
[0026] 本發(fā)明所述的乙醇提取方法，可以采用超聲、回流、浸漬、滲漉等。
[0027] 本發(fā)明所述的水提方法，可以采用超聲、煎煮、溫浸等。
[0028] 本發(fā)明還提供了上述藥物組合物在制備治療腎纖維化的藥物中的用途
[0029] 本發(fā)明還提供了上述藥物組合物在制備改善維持性血液透析患者微炎癥狀態(tài)、治 療腎小管間質(zhì)纖維化的藥物中的用途。
[0030] 本發(fā)明藥物組合物，組方嚴(yán)謹(jǐn)，全方攻補(bǔ)兼施，有補(bǔ)有瀉，補(bǔ)瀉相因，既除濁邪又照 顧了氣虛本證，既可延緩腎纖維化進(jìn)展，也可改善慢性腎衰患者營養(yǎng)不良、微炎癥等病理狀 態(tài)，提高慢性腎衰患者的生存質(zhì)量。
[0031] 下面結(jié)合【具體實(shí)施方式】對本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)描述。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明 上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)施例，凡基于本
【發(fā)明內(nèi)容】
所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范 圍。

【具體實(shí)施方式】
[0032] 實(shí)施例1
[0033] 人參IOg 黃芪40g 生大黃淫羊蕾15g 當(dāng)歸12g 水蛭IOg 莪術(shù)12g 僵蠶12g 白花蛇舌草20g
[0034] 上述原料，加水煎煮，合并水煎液，即可。每日一劑，水煎400ml，口服，早晚兩次分 服。
[0035] 實(shí)施例2
[0036] 人參IOOg 煎爾中大黃丨OOg H 淫節(jié)芾150g -?Π 120g 水蛭IOOg 莪術(shù)120g 僵蠶120g 白花蛇舌草200g
[0037] 上述原料，加水煎煮，合并水煎液，濃縮后，加入適量淀粉和糊精，制備顆粒劑，即 可。
[0038] 實(shí)施例3
[0039] 人參IOg 黃芪40g 生大黃10gfgT)淫羊蕾15g 當(dāng)歸12g 水蛭IOg 莪術(shù)12g 僵蠶12g 白花蛇舌草20g
[0040] 淫羊藿、水蛭粉碎成粗粉，用8倍量60%乙醇浸漬12小時(shí)，滲漉，收集滲漉液，回收 乙醇，濃縮成流浸膏。藥渣與黃芪、當(dāng)歸、莪術(shù)、僵蠶、白花蛇舌草5味藥加處方量8倍水浸泡 1小時(shí)，煎煮3次，每次1小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液減壓濃縮至相對密度（I. 02-1. 05g/cm3， 80°C )，靜置12小時(shí)，取上清液加入上述流浸膏，減壓濃縮至相對密度（I. 20-1. 25g/cm3， 80°C)的浸膏。加入人參、大黃細(xì)粉，用糊精制粒，整粒，分裝既得，IOg顆粒相當(dāng)于21. 593g 生藥材。
[0041] 實(shí)施例4
[0042] 人參130g 黃芪350g 生大黃70g(eT)淫羊蕾12()g 當(dāng)歸IOOg 水蛭70g 莪術(shù)IOOg 僵蠶IOOg 白花蛇舌草170g
[0043] 上述原料，用80?85% w/w乙醇回流提取2次，醇提液備用，藥渣加水煎煮2次， 合并水煎液。醇提液回收乙醇后，與水煎液合并，濃縮后，加入適量微晶纖維素，噴霧干燥， 制備膠囊劑即可。
[0044] 以下通過試驗(yàn)例具體說明本發(fā)明的有益效果。
[0045] 試驗(yàn)例1本發(fā)明藥物組合物對維持性血液透析患者微炎癥狀態(tài)的影響
[0046] 1病例資料
[0047] 所有病例均來源于某醫(yī)院門診維持性血液透析患者，共40例，按隨機(jī)數(shù)字表分為 兩組。
[0048] 治療組20例，其中男11例，女9例，平均年齡51. 34± 1. 3歲，透析齡最短6個(gè)月， 最長72個(gè)月，平均31. 42±4. 2個(gè)月，原發(fā)病為慢性腎小球腎炎12例，糖尿病腎病5例，高 血壓腎病1例，尿酸性腎病1例，多囊腎1例。
[0049] 對照組20例，其中男10例，女10例，平均年齡52. 75± 1. 2歲，透析齡最短6個(gè)月， 最長74個(gè)月，平均32. 18±3. 89個(gè)月，原發(fā)病為慢性腎炎11例，糖尿病腎病5例，高血壓腎 病1例，尿酸性腎病1例，多囊腎2例。兩組資料性別、年齡、透析齡、原發(fā)病無明顯差異，具 有可比性。
[0050] 健康組20名，均為我院門診體檢的健康人。其中男10名，女10名，平均年齡 50. 32±1· 68 歲。
[0051] 2治療方法
[0052] 治療組和對照組均給予基礎(chǔ)治療，即優(yōu)質(zhì)蛋白飲食，控制血壓、血糖、感染，糾正貧 血，糾正鈣磷代謝紊亂。兩組均采用金寶AK200S透析機(jī)，碳酸氫鹽透析液，聚砜膜透析器， 面積I. 4m2, Kt/V維持〉1. 2,每次透析4小時(shí)，透析液流量500ml/min，血流量200-250ml/ min，每周透析3次，療程3月。治療組在上述基礎(chǔ)上，加服本發(fā)明藥物組合物顆粒劑10克 (IOg顆粒相當(dāng)于21. 593g生藥材），每日三次,連續(xù)3月。
[0053] 3觀察項(xiàng)目和檢測指標(biāo)
[0054] 兩組患者于治療前及治療后3個(gè)月進(jìn)行觀察。
[0055] 3. 1營養(yǎng)狀態(tài)監(jiān)測
[0056] 3. I. 1人體學(xué)指標(biāo)
[0057] 身高、透析后干體重、三頭肌皮褶厚度（TSF)、上臂圍（AC)、上臂肌圍（AMC)。 AMC(cm) =AC-3. 14XTSF(cm)。透析結(jié)束后10-20min內(nèi)于MHD患者內(nèi)瘺對側(cè)上臂測量TSF、 AC0
[0058] 3. L 2血生化指標(biāo)
[0059] 檢測白蛋白（Alb)、前白蛋白（PA)、總膽固醇（TC)、甘油三酯（TG)、高密度脂蛋白 膽固醇（HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C)、血紅蛋白（Hb)。
[0060] 3. 2炎癥指標(biāo)
[0061] 抽靜脈血查C-反應(yīng)蛋白（CRP)、腫瘤壞死因子（INF-α)、白細(xì)胞介素6(IL_6)。健 康對照組采空腹靜脈血查上述指標(biāo)。CRP采用免疫比濁法，INF- a、IL-6用ELISA方法。
[0062] 4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法
[0063] 計(jì)數(shù)資料用（X 土 s)表示，采用SPSSl 1. 0軟件行t檢驗(yàn)或方差分析。
[0064] 5 結(jié)果
[0065] 5. 1人體學(xué)指標(biāo)
[0066] 治療3月后治療組干體重、MMC較治療前明顯升高（P〈0. 05) ;TSF雖有升高，但無 統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05)。對照組各項(xiàng)指標(biāo)無變化。治療組與對照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意 義（P〈0. 05)。見表 1。
[0067] 表1用藥前后人體學(xué)指標(biāo)的變化（X土s)
[0068]

【權(quán)利要求】
1. 一種治療腎纖維化的藥物組合物，其特征在于：其原料含有如下重量配比的組分： 人參7-13份黃芪35-45份生大黃7-13份淫羊藿12-18份當(dāng)歸10-15份水蛭 7-13份莪術(shù)10-15份僵蠶10-15份白花蛇舌草17-23份。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于：其原料含有如下重量配比的組 分： 人參10份黃芪40份生大黃10份淫羊藿15份當(dāng)歸12份水蛭10份莪術(shù)12 份僵蠶12份白花蛇舌草20份。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于：其原料由如下重量配比的組分組 成： 人參7-13份黃芪35-45份生大黃7-13份淫羊藿12-18份當(dāng)歸10-15份水蛭 7-13份莪術(shù)10-15份僵蠶10-15份白花蛇舌草17-23份。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其特征在于：其原料由如下重量配比的組分組 成： 人參10份黃芪40份生大黃10份淫羊藿15份當(dāng)歸12份水蛭10份莪術(shù)12 份僵蠶12份白花蛇舌草20份。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1?4任意一項(xiàng)所述的藥物組合物，其特征在于：它是由所述配比的 原料的藥粉、水提物或/和乙醇提取物為活性成分，加上藥學(xué)上常用的輔料或輔助性成分 制備而成的劑型。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其特征在于：所述劑型為經(jīng)胃腸道吸收劑型。
7. 權(quán)利要求1?4任意一項(xiàng)所述藥物組合物的制備方法，其特征在于：它包括如下操 作步驟： (1) 按配比稱取原料； (2) 取各原料，加水提取，合并水提液，制劑即可。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于：水提過程中，生大黃后下。
9. 權(quán)利要求1?6任意一項(xiàng)所述藥物組合物在制備治療腎纖維化的藥物中的用途。
10. 權(quán)利要求1?6任意一項(xiàng)所述藥物組合物在制備改善維持性血液透析患者微炎癥 狀態(tài)、治療腎小管間質(zhì)纖維化的藥物中的用途。
【文檔編號】A61K35/64GK104352962SQ201410567744
【公開日】2015年2月18日 申請日期:2014年10月21日 優(yōu)先權(quán)日:2014年10月21日
【發(fā)明者】張瓊 申請人:張瓊