本發(fā)明涉及一種沙格列汀或其鹽的膠囊及其制備方法，具體涉及具有高度穩(wěn)定性的沙格列汀或其鹽的藥物制劑及其制備方法。
技術背景
沙格列汀及其鹽為口服有效的可逆二肽基肽酶-4（DPP4）抑制劑，用于治療2型糖尿病的治療劑。人體在進食后，釋放促胰島激素GLP-1，進而誘導胰腺釋放胰島素。GLP被血漿中和腸毛細管內(nèi)皮中的DPP4所滅活。如DPP4被抑制，則可以減少GLP-1的滅活，以刺激自胰腺釋放胰島素。這種胰島素釋放機制的特點為胰島素僅因響應進食而分泌。
但是，上述的DPP4抑制劑沙格列汀為不穩(wěn)定的化合物。其分子結構上的氨基易與氰基反應，使沙格列汀形成環(huán)脒。降解產(chǎn)物環(huán)脒通常被認為是沒有治療活性的。這種環(huán)化反應在固液態(tài)均可發(fā)生。特別的是，當用常用的制劑工藝如濕法制粒、碾壓或壓片進行藥品制備時，這種分子內(nèi)環(huán)化的速度會加快，生成更多無活性的順-環(huán)脒。大量的輔料相容性結果顯示，沙格列汀與常用的填充劑和賦形劑相容性也不好，會生成更多的環(huán)化產(chǎn)物。這對制備合適的沙格列汀的固體給藥劑型提出了極大的挑戰(zhàn)。
現(xiàn)有技術中，雖然可以采用將藥物與賦形劑隔離的辦法制取藥片，減少了沙格列汀的內(nèi)環(huán)化程度。然而，目前為止，人們卻沒有解決沙格列汀的儲存問題，經(jīng)較長時間的儲存后，沙格列汀的內(nèi)環(huán)化情況依然嚴重。特別的，在高溫高濕的環(huán)境下，內(nèi)環(huán)化的程度更為明顯，使得旨在提高沙格列汀穩(wěn)定性的現(xiàn)有技術，在面臨儲存問題時，未能達到所要的效果。
另外，由于沙格列汀在受壓力刺激下，易于發(fā)生內(nèi)環(huán)化，難以采用復雜的制劑技術獲得均勻度較好的沙格列汀制劑。因此，如何同時獲得均勻度良好、具有長時穩(wěn)定性以及在高溫高濕環(huán)境也具有較好穩(wěn)定性的沙格列汀制劑，成為本領域的重大挑戰(zhàn)。
技術實現(xiàn)要素：
針對現(xiàn)有技術的缺點，本發(fā)明的目的之一在于提供一種沙格列汀或其鹽的膠囊，該膠囊包含：
1）空白微丸；
2）隔離包衣層：包被在空白微丸表面，重量至少為空白微丸重量的1%，優(yōu)選為2-5%，pH為1-3；
3）載藥包衣層：覆蓋在隔離包衣層表面，包含藥物和包衣聚合物，藥物重量為空白微丸的1-5%，包衣聚合物的重量為空白微丸重量的1-10%，pH為1-3；
4）保護包衣層：覆蓋在載藥包衣層表面，重量至少為空白微丸重量的1%，pH為1-3；
5）羥丙基甲基纖維素膠囊殼；
所述載藥包衣層的包衣聚合物、隔離包衣層和保護包衣層為胃溶型包衣粉；所述藥物為沙格列汀或其鹽。
優(yōu)選的，所述隔離包衣層、載藥包衣層和保護包衣層pH為1.5-1.8。
發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，在上述pH范圍內(nèi)，沙格列汀游離堿將會獲得更加充分的成鹽過程，游離堿氨基結合更多的氫離子，阻止內(nèi)環(huán)化雜質(zhì)環(huán)脒的產(chǎn)生。在該pH范圍下，在獲得良好的制劑均勻度情況下，還可獲得良好的長期穩(wěn)定性和在高溫高濕環(huán)境下的穩(wěn)定性。
所述空白微丸為微晶纖維素丸心、蔗糖丸心、淀粉丸心、微晶纖維素-乳糖丸心中的一種。
所述膠囊的藥物含量均勻度A+1.8S小于等于3.5?，F(xiàn)有技術的沙格列汀制劑的均勻度較差，原因在于沙格列汀對壓力較為敏感，且規(guī)格較小，普通制劑技術及片劑包衣技術無法在保證穩(wěn)定性的情況下，獲得較好均勻度。本發(fā)明結合對pH的大量摸索，并結合包衣和藥物用量的摸索，獲得了均勻度優(yōu)良的沙格列汀微丸。同時，發(fā)明人還驚奇的發(fā)現(xiàn)，將微丸裝載在羥丙基甲基纖維素（HPMC)膠囊殼中，不僅可獲得非常優(yōu)秀的長期穩(wěn)定性，還具有非常優(yōu)秀的在高溫高濕環(huán)境下保持穩(wěn)定性的效果。
本發(fā)明不僅解決了沙格列汀制劑的長期穩(wěn)定性和高溫高濕環(huán)境下的穩(wěn)定性問題，重要的是，本發(fā)明的制劑的均勻度優(yōu)良，利于臨床使用，具有巨大的臨床應用潛力。
本發(fā)明的第二個目的在于提供制備上述沙格列汀或其鹽的膠囊的方法，該方法步驟包括：
1）隔離包衣液的配制：將Opadry胃溶型包衣粉或EUDRAGIT?EPO迅速倒入輕微攪拌的酸性溶液中，直至包衣液成完全的均一混懸體系，包衣液中固含量為15-20%，pH為1-3；
2）載藥包衣液的配制：將沙格列汀或其鹽溶解于鹽酸溶液中；再將包衣聚合物Opadry胃溶型包衣粉或EUDRAGIT?EPO倒入沙格列汀酸性溶液中，攪拌直至形成完全的均勻混合物，pH為1-3；
3）保護包衣液的配制：將Opadry胃溶型包衣粉或EUDRAGIT?EPO迅速倒入輕微攪拌的酸性溶液中，進行直至包衣液成完全的均一混懸體系，包衣液固含量15-20%，pH為1-3；
4）將空白微丸倒入流化床中，調(diào)節(jié)進風溫度45-55℃，物料溫度40-50℃，風機功率35-45 Hz，恒流泵轉(zhuǎn)速5-15rpm，噴槍壓力1.5bar-1.9bar，進行預熱，待物料溫度達到40℃-50℃，環(huán)境空氣相對濕度小于等于50%時，利用隔離包衣液包隔離包衣層，待包衣層重量達到空白微丸重量的至少1%時，優(yōu)選為2-5%時，停止包衣，干燥；
5）隔離包衣層干燥進風空氣相對濕度為小于等于50%時，利用載藥包衣液包載藥包衣層，載藥量為空白微丸重量的1-5%，包衣聚合物的重量為空白微丸重量的1-10%，干燥載藥包衣層；
6）載藥包衣層干燥進風空氣相對濕度為小于等于50%（環(huán)境溫度25℃）時，利用保護包衣液包保護包衣層，干燥后物料增重控制為空白微丸重量的1-5%；
7）用羥丙基甲基纖維素膠囊殼進行灌裝。
在步驟4）的操作中，只有當樣品溫度達到40℃-50℃時，進行噴霧時能保證干燥及時，否則出現(xiàn)微丸粘連，這會影響制劑的均勻度和穩(wěn)定性。溫度過高，則降低包衣效率。當進風溫度為45-55℃，物料溫度為40-50℃，風機頻率為35-45Hz時，可獲得優(yōu)良的效果。
所述干燥工藝中環(huán)境空氣相對濕度小于50%；沙格列汀或其鹽膠囊內(nèi)容物水分含量≤0.5%。因為內(nèi)容物水分過多存在，將會影響沙格列汀膠囊的長期穩(wěn)定性，尤其是在加速條件下的穩(wěn)定性。同時，環(huán)境空氣相對濕度過高，還會對包衣過程產(chǎn)生影響。在相對濕度大于50%時，微丸之間極易發(fā)生粘連，甚至塌床。而當環(huán)境空氣濕度小于50%，干燥效率高，微丸無粘連，并且最終能將內(nèi)容物干燥至0.5%水分之下。大于50%濕度，微丸的水分不會降至0.5%以下。
優(yōu)選的，步驟1）-步驟3）所述的包衣液pH為1.5-1.8。
發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，在上述pH范圍內(nèi)，沙格列汀游離堿將會獲得更加充分的成鹽過程，游離堿氨基結合更多的氫離子，阻止內(nèi)環(huán)化雜質(zhì)環(huán)脒的產(chǎn)生。在該pH范圍下，在獲得良好的制劑均勻度情況下，還可獲得良好的長期穩(wěn)定性和在高溫高濕環(huán)境下的穩(wěn)定性
所述空白微丸為微晶纖維素丸心、蔗糖丸心、淀粉丸心、微晶纖維素-乳糖丸心中的一種。
所述膠囊的藥物含量均勻度A+1.8S小于等于3.5。
所述的胃溶型包衣粉為Opadry I型、Opadry II型、Opadry HP 型、EUDRAGIT?EPO中的一種或幾種。
本發(fā)明的有益效果：
1）本發(fā)明提供的沙格列汀或其鹽的膠囊具有非常優(yōu)秀的長時穩(wěn)定性和在高溫高濕環(huán)境下的穩(wěn)定性，在40℃儲藏一個月，總雜質(zhì)也僅為0.05%；
2）本發(fā)明提供的沙格列汀或其鹽的膠囊具有良好的含量均勻度，藥物含量均勻度A+1.8S小于等于3.5；
3）本發(fā)明的制備方法，制備工藝不苛刻，易于實施，具有巨大的應用前景。
具體實施方式
下面通過實施例對本發(fā)明進行具體描述，有必要在此指出的是以下實施例只是用于對本發(fā)明進行進一步的說明，不能理解為對本發(fā)明保護范圍的限制，該領域的技術熟練人員根據(jù)上述發(fā)明內(nèi)容所做出的一些非本質(zhì)的改進和調(diào)整，仍屬于本發(fā)明的保護范圍。
實施例1 沙格列汀包衣微丸膠囊的制備
處方：
空白微丸（微晶纖維素丸心，廠家：日本旭化成，粒徑0.8mm） 400g
沙格列汀 2.5g
Opadry I型 40g
制備工藝
隔離層包衣液的配制，將Opadry I型迅速倒入輕微攪拌的0.1N鹽酸中，攪拌40min，待包衣液成完全的均一混懸體系。包衣液固含量15%，調(diào)節(jié)至pH值為1.5。
載藥層包衣液的配制，將沙格列汀溶解于0.1N鹽酸中，待原料完全溶解，調(diào)節(jié)至pH值為1.5。再將Opadry I型包衣粉倒入沙格列汀鹽酸溶液中，攪拌40min，形成均勻混合物后，調(diào)節(jié)至pH值為1.5。
保護層包衣液的配制方法同隔離層包衣液的配制方法。
將空白微丸倒入流化床中（重慶精工），調(diào)節(jié)進風溫度46℃，物料溫度40℃，風機功率37 Hz，恒流泵轉(zhuǎn)速8rpm，噴槍壓力1.7bar。進行預熱。
待物料溫度達到40℃，環(huán)境空氣相對濕度為小于50%時，開始包隔離包衣層，待增重達到3%時，停止包衣，干燥，計算物料增重。
隔離層干燥，環(huán)境空氣相對濕度小于等于50%。后繼續(xù)包載藥包衣層，根據(jù)藥物規(guī)格控制包衣載藥量為3%。干燥載藥層，計算物料增重。
保護層工藝同隔離層。干燥后計算物料增重控制為3%。
中間體測含量，按照藥物規(guī)格灌裝于HPMC膠囊中。
實施例2 沙格列汀鹽酸鹽包衣微丸膠囊的制備處方
空白微丸 （蔗糖丸心，杭州高成生物營養(yǎng)技術公司，粒徑0.6-0.8mm） 200g
沙格列汀鹽酸鹽 5.58g
隔離包衣層Opadry HP 型 6g
載藥包衣層Opadry HP 型 20g
保護包衣層Opadry HP 型 6g
制備工藝
1） 將空白微丸倒入流化床加熱至40℃。
2） 包隔離包衣層：將按照表1不同批次調(diào)節(jié)不同pH值的Opadry HP包衣液噴入到空白微丸表面形成隔離包衣層。包衣參數(shù)：進風50 ℃，物料溫度40 ℃，環(huán)境空氣相對濕度小于等于50%，風機頻率35 Hz，恒流泵轉(zhuǎn)速15rpm，噴槍霧化壓力1.9bar。控制增重2 %。
3） 干燥隔離層，環(huán)境空氣相對濕度小于等于50%，包載藥包衣層：將按表1不同批次調(diào)節(jié)一定pH值的藥物包衣液混合液噴入到隔離包衣層表面，增重為10 %，其中藥物占增重部分的20%，包衣聚合物占增重部分的80%。
4） 包保護包衣層：同步驟2）的隔離層包衣層工藝。
測中間體微丸含量，灌裝HPMC膠囊。
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*注：各批次除包衣液pH不同外，其它工藝處方均相同。
上表顯示，包衣液的低pH有助于沙格列汀的穩(wěn)定，產(chǎn)生的內(nèi)環(huán)化產(chǎn)物順式環(huán)咪顯著少于粉末直接膠囊灌裝的產(chǎn)品。該表同時說明，當pH在1.5-1.8范圍內(nèi)時，獲得制劑的穩(wěn)定性十分優(yōu)秀。
實施例3 沙格列汀包衣微丸膠囊的制備
空白微丸 （自制微晶纖維素-乳糖丸心） 200g
沙格列汀 5g
隔離包衣層EUDRAGIT?EPO 6g
載藥包衣層EUDRAGIT?EPO 20g
保護包衣層EUDRAGIT?EPO 6g
制備工藝：
1）將空白微丸倒入流化床加熱至40℃。
2）包隔離包衣層：將pH值為1.6的EUDRAGIT?EPO包衣液噴入到空白微丸表面形成隔離包衣層。包衣參數(shù)：進風溫度為45℃，物料溫度為40℃，環(huán)境空氣相對濕度小于等于50%，風機頻率為45 Hz，恒流泵轉(zhuǎn)速15rpm，噴槍霧化壓力1.9bar?？刂圃鲋?%。
3）干燥隔離層，環(huán)境空氣相對濕度小于等于50%，包載藥包衣層：將pH值為1.6的藥物包衣液混合液噴入到隔離包衣層表面，待增重為2%，其中藥物重量為微丸重量的1%，包衣聚合物重量為微丸重量的1%。
4）包保護包衣層：包衣增重量及工藝同步驟3）隔離層項下一致。
5）測中間體微丸含量，灌裝HPMC膠囊。
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實施例4沙格列汀包衣微丸膠囊的制備
空白微丸 （淀粉丸心，粒徑0.8mm） 200g
沙格列汀 5g
隔離包衣層Opadry II型 10g
載藥包衣層Opadry II型 30g
保護包衣層Opadry II型 10g
制備工藝：
1）將空白微丸倒入流化床加熱至40℃。
2）包隔離包衣層：將pH值為1.8的固含量為15%的Opadry II型包衣液噴入到空白微丸表面形成隔離包衣層。包衣參數(shù)：進風50℃，物料溫度42℃，風機頻率40 Hz，恒流泵轉(zhuǎn)速10 rpm，噴槍霧化壓力1.7 bar，待物料溫度為40℃，環(huán)境空氣相對濕度小于等于50%，進行包衣?？刂圃鲋?%。
3）干燥隔離包衣層后包載藥包衣層：將pH值為1.8的藥物包衣液混合液噴入到隔離包衣層表面，待增重為10%，其中藥物重量為微丸重量的2%，包衣聚合物重量為微丸重量的8%。包衣參數(shù)同隔離包衣層工藝。
4）包保護層：包衣增重量及工藝同步驟2）隔離包衣層項下一致。
5）測中間體微丸含量，分別灌裝HPMC膠囊及明膠膠囊。
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使用明膠膠囊灌裝內(nèi)容物將導致樣品不穩(wěn)定。使用HPMC膠囊灌裝內(nèi)容物樣品穩(wěn)定性驚人的優(yōu)秀。
實施例5 沙格列汀包衣微丸膠囊的制備
空白微丸（微晶纖維素丸心，日本旭化成，粒徑1.0mm） 625g
沙格列汀 32g
Opadry II型 130g
HPMC膠囊殼
制備工藝：
1）將空白微丸倒入流化床加熱至40℃。
2） 包隔離包衣層：將pH值為1.5的固含量為15%的Opadry II型包衣液通過流化床頂噴噴入至流化床中制粒。工藝參數(shù)：頂噴，物料溫度50℃，進風溫度45℃，噴液轉(zhuǎn)速10 rpm，進風頻率45 Hz，恒流泵轉(zhuǎn)速10 rpm，噴槍霧化壓力1.7 bar，待物料溫度為40℃，環(huán)境空氣相對濕度小于等于50%，時進行包衣。干燥10min，控制增重3%。
3）包載藥包衣層：將pH值為1.5藥物包衣液混合液噴入到隔離包衣層表面，待增重為15%，其中藥物重量為微丸重量的5%，包衣聚合物重量為微丸重量的10%，包衣工藝同隔離包衣層工藝。干燥10min。
4）包保護包衣層：增重及工藝同隔離包衣層。境空氣相對濕度小于等于50%，干燥環(huán)至水分小于0.5%。
5）得到類白色沙格列汀包衣粉末（顆粒），中控后裝HPMC膠囊。
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