沙格列汀的結(jié)晶形式的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及沙格列汀鹽酸鹽的新的多晶型物。本發(fā)明還涉及制備沙格列汀鹽酸鹽的多晶型物的方法。
【專利說明】沙格列汀的結(jié)晶形式
[0001]本申請是申請日為2010年4月9日、 優(yōu)先權(quán)日:為2009年4月9日的中國專利申請第201080025360.7號的分案申請。
[0002]本發(fā)明涉及沙格列汀鹽酸鹽的新的多晶型物、它們的制備和含有它們的組合物。
[0003]沙格列汀(1S，3S, 5S)-2-[(2S)-2-氨基_2-(3_羥基_1_金剛烷基)乙?；鵠-2-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷-3-甲腈或其鹽酸鹽是口服具有活性的可逆性二肽基肽酶-4(DD4)抑制劑，它是用于治療2型糖尿病、肥胖癥或相關(guān)疾病的治療劑，它例如在US6, 395，767B2的實施例60中被公開。
[0004]沙格列汀的某些結(jié)晶形式以及包括沙格列汀鹽酸鹽在內(nèi)的某些酸加成鹽在W02008131149A2中被公開。單一化合物存在不同的結(jié)晶形式稱為多晶現(xiàn)象，它是一些化合物和復合物以及假多晶型物的性質(zhì)。多晶型物各自具有不同的物理性質(zhì)，例如不同的溶解性質(zhì)、不同的熔點和/或不同的X-射線衍射峰。
[0005]因為每種多晶型物的溶解度可以不同，所以對于提供具有可預測的溶解性質(zhì)的藥物組合物而言鑒別藥物多晶型物的存在是重要的。研究藥物的所有固態(tài)形式、包括所有多晶型物、假多晶型物和水合物以及測定每種多晶型物的穩(wěn)定性、溶解性和流動性是所期望的。對于藥物產(chǎn)品的多晶型物以及固態(tài)性質(zhì)的相關(guān)性的概括性綜述，例如參見RolfHilfikerj Polymorphism in the Pharmaceutical industry, Wiley_VCH2006o
[0006]可藥用化合物的新的多晶型物的發(fā)現(xiàn)提供了改善藥物產(chǎn)品的性能特征的新機會。它擴大了制劑科學家所擁有的可供設(shè)計例如藥物的具有靶向釋放性質(zhì)或其它所需特性的藥物劑型的物質(zhì)庫。
[0007]沙格列汀鹽酸鹽的已知多晶型物是具有相對高的含水量的所有水合形式。高含水量形式具有某些缺點，因為易于水解的化合物如沙格列汀當以這類形式存在時可以顯示出化學穩(wěn)定性降低。而且，從蓋侖制劑的角度來看，具有高含水量的大量活性藥物成分傾向于凝結(jié)或粘在一起，因而有時在用于制備藥物組合物的配制過程中具有差的加工行為。
[0008]因此，需要有避免了已知結(jié)晶形式的一個或多個問題的沙格列汀鹽酸鹽的固體形式。
[0009]根據(jù)本發(fā)明，提供了沙格列汀鹽酸鹽的新的無水形式，優(yōu)選具有下式，
[0010]
【權(quán)利要求】
1.含水量不高于1.5% w/w的沙格列汀鹽酸鹽的無水結(jié)晶形式。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的沙格列汀鹽酸鹽，具有下式:


3.根據(jù)權(quán)利要求1和2中至少一項的沙格列汀鹽酸鹽的結(jié)晶形式HT-S，以包含位于6.6±0.2、13.3±0.2和17.6±0.2度的2Θ的峰、特別是還包含位于11.5±0.2和16.7±0.2度的2 Θ的峰的X-射線粉末衍射圖和/或以包含位于波數(shù)2906、2854、1649、1574、1513、1459、1338、1124、1032 和 851+/-2cm_1 的峰的紅外光譜來表征。
4.根據(jù)權(quán)利要求1和2中至少一項的沙格列汀鹽酸鹽的結(jié)晶形式HT-1V-S，以包含位于2.6,4.5,6.8、14.6和18.1±0.2度的2 Θ的峰、特別是還包含位于2.6±0.2和6.8±0.2度的2 Θ的峰的X-射線粉末衍射圖和/或以包含位于波數(shù)3495、2921、1637、1616、1464、1242、1103、1013、940和774+/-2CHT1的峰的紅外光譜來表征。
5.根據(jù)權(quán)利要求1和2中至少一項的沙格列汀鹽酸鹽的結(jié)晶形式IV-S，以包含位于2.4,4.1,4.7,6.3和15.6 + 0.2度的2 Θ的峰的χ-射線粉末衍射圖來表征。
6.包含有效量的權(quán)利要求1至5任一項的沙格列汀的結(jié)晶形式的藥物組合物，優(yōu)選用于治療糖尿病和/或相關(guān)疾病。
7.制備權(quán)利要求3的結(jié)晶沙格列汀鹽酸鹽形式HT-S的方法，該方法包括將沙格列汀鹽酸鹽的已知結(jié)晶形式Η2-1、Η1.25-2或H.75-3加熱至約160°C至180°C和分離形式HT-S的步驟。
8.單獨或與一種或多種類型的抗糖尿病劑和/或一種或多種其它類型的治療劑組合的根據(jù)權(quán)利要求1至5任一項的結(jié)晶沙格列汀鹽酸鹽在制備藥劑中的用途，它們可以在同一劑型中、在單獨劑型中口服施用或通過注射施用。
9.包含權(quán)利要求1至5任一項的結(jié)晶沙格列汀鹽酸鹽的藥物組合物，其中組合物的平衡相對濕度在50%以下。
10.權(quán)利要求9的藥物組合物，其中組合物的平衡相對濕度為10%至40%。
11.權(quán)利要求5的沙格列汀鹽酸鹽形式IV-S在制備權(quán)利要求4的沙格列汀鹽酸鹽形式HT-1V-S中的用途。
【文檔編號】A61P3/10GK104016902SQ201410283458
【公開日】2014年9月3日 申請日期:2010年4月9日 優(yōu)先權(quán)日:2009年4月9日
【發(fā)明者】A·皮希勒, J·威瑟爾, C·蘭格斯, M·武基切維奇 申請人:桑多斯股份公司