本發(fā)明涉及一種吸入用環(huán)索奈德一水合物混懸溶液組合物。屬于制藥
技術(shù)領(lǐng)域：
。
背景技術(shù)：
：：藥物霧化吸入療法作為一種新型治療方法，是利用高速度氣流將藥物噴成霧狀直接沖至小支氣管、終末支氣管及肺泡，使藥物直接接觸到病變處，從而提高局部藥物濃度，起到擴(kuò)張支氣管和消炎的作用，并可以保持氣道濕潤(rùn)、稀化痰液以利于排痰，因此，對(duì)上呼吸道感染、氣管及支氣管炎癥、肺炎、支氣管哮喘、支氣管擴(kuò)張也有其重要的臨床意義；不僅如此，研究發(fā)現(xiàn)，另外一些疾病的治療通過藥物霧化吸入療法也具有明顯的治療效果。常用的霧化吸入有三種，即超聲霧化吸入、壓縮霧化吸入(壓縮霧化吸入包括：壓縮霧化器吸入和氧氣吸入裝置霧化吸入)、蒸汽霧化吸入。糖皮質(zhì)激素是目前治療哮喘和慢性肺阻最常見的藥物。環(huán)索奈德為腎上腺皮質(zhì)激素類化合物，較難溶于水，由德國(guó)Altana公司研發(fā)，2004年環(huán)索奈德氣霧劑在澳大利亞批準(zhǔn)上市，之后陸續(xù)在美、歐、日等國(guó)家和地區(qū)上市。該公司還研究了環(huán)索奈德混懸鼻噴劑，2008年環(huán)索奈德混懸鼻噴劑首先在美國(guó)上市，之后陸續(xù)在歐、日等國(guó)家和地區(qū)上市。目前藥物的晶型研究工作已經(jīng)變得越來越重要，中國(guó)專利ZL200580026414.0公開了特定藥物的結(jié)晶多晶型常常是藥物制備的難易、穩(wěn)定性、溶解度、儲(chǔ)存穩(wěn)定性，制劑難易和體內(nèi)藥理學(xué)的一個(gè)重要判斷因素。文獻(xiàn)JOURNALOFPHARMACEUTICALSCIENCES,VOL.97,NO.9,2008，P3765、EP929566、WO2008062450、WO2008035066、WO2007092574、US2010120737、EP2022796等報(bào)道了環(huán)索奈德存在無水環(huán)索奈德無定形物、4種無水環(huán)索奈德結(jié)晶多晶型(I、II、III、IV)和環(huán)索奈德甲醇溶劑化物。環(huán)索奈德晶型I的XRD譜圖如WO2008062450附圖1所示。環(huán)索奈德晶型II的XRD譜圖如WO2007092574附圖1和WO2008062450附圖2所示。環(huán)索奈德晶型III的XRD譜圖如WO2008062450附圖3所示。環(huán)索奈德晶型IV的XRD譜圖如WO2007092574附圖2所示。目前沒有關(guān)于環(huán)索奈德一水合物的研究和報(bào)道。我們?cè)陂_發(fā)環(huán)索奈德原料藥的時(shí)候，對(duì)其晶型情況進(jìn)行了深入的研究，并參考文獻(xiàn)的方法制備了無水環(huán)索奈德無定形物、環(huán)索奈德結(jié)晶多晶型I和II，沒有得到環(huán)索奈德結(jié)晶多晶型III和IV。例如，通過重復(fù)WO2007092574對(duì)比實(shí)施例1以及實(shí)施例2和3，發(fā)現(xiàn)得到的都是環(huán)索奈德晶型II，未得到環(huán)索奈德晶型IV。通過重復(fù)WO2008062450實(shí)施例8，發(fā)現(xiàn)得到的是環(huán)索奈德晶型I，未得到環(huán)索奈德晶型III。通過連續(xù)10天高溫、高濕、光照的影響因素實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在上述環(huán)索奈德多晶型中，只有環(huán)索奈德晶型II的晶型穩(wěn)定，XRD譜圖沒有發(fā)生變化(詳見說明書附圖1)；在高溫下環(huán)索奈德晶型I會(huì)向環(huán)索奈德晶型II轉(zhuǎn)變(詳見說明書附圖4)；在光照和高濕下環(huán)索奈德無定形物的XRD譜圖會(huì)出現(xiàn)明顯的衍射峰(詳見說明書附圖5)。另外，我們過濾分離出市售環(huán)索奈德鼻噴劑中的環(huán)索奈德原料，進(jìn)行X射線粉末衍射測(cè)定，發(fā)現(xiàn)其也為晶型II。對(duì)于制備所含藥物為水不溶性化合物的霧化吸入混懸液，通常都需將原料藥進(jìn)微粉化，采用微粉化后的環(huán)索奈德晶型II制備的霧化吸入混懸液，在放置過程中微細(xì)粒子分?jǐn)?shù)(通過新一代藥用撞擊器裝置測(cè)定5μm以下顆粒百分?jǐn)?shù)，簡(jiǎn)稱為FPF)不斷下降?？梢姡峁┮环N環(huán)索奈德吸入混懸溶液解決上述不足，尤為重要。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：：本發(fā)明提供了一種環(huán)索奈德一水合物的吸入混懸溶液。與環(huán)索奈德晶型II制備的吸入混懸液相比較，在穩(wěn)定性放置的過程中，環(huán)索奈德一水合物制備的吸入混懸溶液更穩(wěn)定，粒度更小，F(xiàn)PF值較高。本發(fā)明涉及一種吸入用環(huán)索奈德混懸液組合物，其特征在于含有作為活性成分的環(huán)索奈德一水合物，水以及其他輔料，所述其他輔料選自pH調(diào)節(jié)劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、表面活性劑、螯合劑中的一種或幾種。所述的一種吸入用環(huán)索奈德混懸液組合物，其特征在于所述的環(huán)索奈德一水合物以晶體形式存在，其X射線粉末衍射在衍射角2θ＝5.1°、9.0°、11.2°、12.8°、15.0°、16.2°、16.9°、20.7°處有特征峰。所述的一種吸入用環(huán)索奈德混懸液組合物，其特征在于所述的表面活性劑選自吐溫-80、聚氧乙烯蓖麻油60、聚氧乙烯氫化蓖麻油60、聚乙二醇－硬脂酸酯、聚乙二醇、卵磷脂、蔗糖酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧硬脂酸鹽、聚氧乙烯-聚氧丙烯二醇、泰洛沙泊中的一種或幾種。所述的一種吸入用環(huán)索奈德混懸液組合物，其特征在于所述螯合劑選自依地酸或其藥學(xué)上可接受的鈉鹽或鉀鹽中的一種或幾種。所述的一種吸入用環(huán)索奈德混懸液組合物，其特征在于所述螯合劑選自依地酸二鈉或依地酸鈣鈉及其混合物。所述的一種吸入用環(huán)索奈德混懸液組合物，其特征在于所述滲透壓調(diào)節(jié)劑選自葡萄糖、甘油、丙二醇、氯化鈉、氯化鉀、山梨糖醇或甘露醇。所述的一種吸入用環(huán)索奈德混懸液組合物，其特征在于所述滲透壓調(diào)節(jié)劑選自氯化鈉、甘油或葡萄糖。所述的一種吸入用環(huán)索奈德混懸液組合物，其特征在于所述pH調(diào)節(jié)劑選自磷酸及其鹽、硼酸及其鹽、枸櫞酸及其鹽、醋酸及其鹽、酒石酸及其鹽、硫酸、鹽酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氨基丁三醇中的一種或幾種。所述的一種吸入用環(huán)索奈德混懸液組合物，其特征在于所述pH調(diào)節(jié)劑為枸櫞酸及其鹽。在進(jìn)行環(huán)索奈德晶型研究過程中，發(fā)現(xiàn)了一種全新的環(huán)索奈德一水合物。目前經(jīng)過穩(wěn)定性試驗(yàn)考察，該全新的環(huán)索奈德一水合物和已有的無水環(huán)索奈德相比更加便于粉碎，且在相同的處方和制備條件下制得的吸入混懸溶液具有更高的FPF值，如發(fā)明實(shí)施例7和8所示。因此這種全新的環(huán)索奈德一水合物原料藥可以成為環(huán)索奈德吸入混懸液的新選擇。環(huán)索奈德一水合物化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下式所示：所述的環(huán)索奈德一水合物，其特征是所述的化合物以晶體形式存在，其X射線粉末衍射在衍射角2θ＝5.1°、9.0°、11.2°、12.8°、15.0°、16.2°、16.9°、20.7°處有特征峰。所述的環(huán)索奈德一水合物，其特征是所述的化合物以晶體形式存在，其X射線粉末衍射在衍射角2θ＝5.1°、9.0°、11.2°、12.8°、15.0°、16.2°、16.9°、20.7°、21.8°、24.3°、29.1°、32.7°處有特征峰。應(yīng)當(dāng)理解為特征峰的衍射強(qiáng)度隨著晶體制備技術(shù)、樣品安裝方法和測(cè)量?jī)x器的不同可以有所微量變化，也應(yīng)該在本發(fā)明的范圍內(nèi)。此外，儀器的差異和其他因素可能影響衍射角2θ值，所以上述有特征峰的衍射角2θ值可以在現(xiàn)有值±0.1°內(nèi)變化。所述的環(huán)索奈德一水合物的制備方法，其特征是是采用超臨界流體技術(shù)制備，步驟如下：(1)配置環(huán)索奈德溶液：將5g環(huán)索奈德在50℃下完全溶于200ml丙酮和20ml水的混合溶液中；(2)將步驟(1)中配置的環(huán)索奈德溶液與溶液泵相連，工作壓力控制為10MPa；(3)二氧化碳進(jìn)料：將鋼瓶?jī)?nèi)的CO2通過增壓泵輸入超臨界流體抗溶劑設(shè)備體系，進(jìn)入結(jié)晶釜，流量控制在10ml/min，控制啟動(dòng)溫度50℃，壓力為10MPa；(4)將上述步驟(1)中配置的環(huán)索奈德溶液通過溶液泵經(jīng)超臨界流體抗溶劑設(shè)備體系中噴嘴急速噴入結(jié)晶釜內(nèi)，流量控制為1.5ml/min，噴嘴溫度為50℃，其噴射距離為5cm；同時(shí)將夾帶劑乙醇通過夾帶溶液泵噴入結(jié)晶釜內(nèi)，流量控制為1.5ml/min；操作時(shí)間為140min；持續(xù)通入CO2將結(jié)晶釜內(nèi)剩余的溶劑洗凈；(5)環(huán)索奈德一水合物結(jié)晶析出；在結(jié)晶釜底收集從溶液中析出的環(huán)索奈德一水合物。所述的一種環(huán)索奈德一水合物的制備方法，其特征是在環(huán)索奈德的飽和溶液M中，加入晶種，冷卻析晶，所述溶液M由1體積份的乙醇，0.1～0.15體積份的水，0.1～0.15體積份的乙腈組成,所述晶種的X射線粉末衍射在衍射角2θ＝5.1°、9.0°、11.2°、12.8°、15.0°、16.2°、16.9°、20.7°、21.8°、24.3°、29.1°、32.7°處有特征峰。本發(fā)明環(huán)索奈德一水合物經(jīng)熱重差熱分析研究，確定含有一個(gè)結(jié)晶水。DTA譜圖在室溫～200℃范圍內(nèi)，在132℃有一個(gè)吸熱峰，對(duì)應(yīng)的TG譜為階狀失重線，失重為3.1％，計(jì)算一個(gè)結(jié)晶水的量為3.2％，證明存在一個(gè)結(jié)晶水。在研究中發(fā)現(xiàn)，利用一種或多種有機(jī)溶劑(甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、叔丁醇、丙酮、乙腈、四氫呋喃等)與水的混合溶劑重結(jié)晶，即使在非常溫和的室溫真空干燥條件下也很難得到環(huán)索奈德一水合物。通過超臨界流體技術(shù)意外得到了環(huán)索奈德一水合物結(jié)晶，將該結(jié)晶粉碎后可作為下步反應(yīng)的晶種。通過研究，驚奇發(fā)現(xiàn)，在上述環(huán)索奈德一水合物的制備方法中，重結(jié)晶所需混合溶劑M中乙醇/水/乙腈的體積比很重要，例如：當(dāng)乙醇/水/乙腈的體積比不在上述范圍時(shí)，即使加入環(huán)索奈德一水合物的晶種，得到的產(chǎn)物也為無水環(huán)索奈德，例如對(duì)照實(shí)施例1。另一方面，環(huán)索奈德一水合物的晶種的加入也很重要，在不加入晶種，但其他制備條件相同的情況下，得到的也為無水環(huán)索奈德，例如對(duì)照實(shí)施例2。從發(fā)明實(shí)施例7和8可以看出，該全新的環(huán)索奈德一水合物和已有的無水環(huán)索奈德晶型II相比，在相同的處方和制備條件下制得的吸入混懸液更穩(wěn)定、具有更高的FPF值。另外在進(jìn)行影響因素、加速試驗(yàn)及24個(gè)月室溫留樣長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)考察結(jié)果表明，此環(huán)索奈德一水合物各檢測(cè)項(xiàng)目(性狀、含量、有關(guān)物質(zhì))沒有出現(xiàn)顯著變化，具有良好的穩(wěn)定性，此外還進(jìn)行了X射線粉末衍射測(cè)試，結(jié)果表明晶型沒有發(fā)生改變，該晶型能保持很好的穩(wěn)定性。本發(fā)明中所用粉末衍射儀器是RigakuD/max-2500粉末衍射儀為日本理學(xué)公司產(chǎn)品。本發(fā)明中所用熱重-差熱分析儀為日本理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)型TG-DTA分析儀。附圖說明：圖1是對(duì)照實(shí)施例14制得的環(huán)索奈德晶型Ⅱ的X射線粉末衍射譜圖及10天影響因素實(shí)驗(yàn)結(jié)果圖2發(fā)明實(shí)施例1制得的環(huán)索奈德一水合物的X射線粉末衍射譜圖圖3是發(fā)明實(shí)施例1中超臨界流體抗溶劑設(shè)備連接及流程示意圖。其中，1為環(huán)索奈德溶液，2為溶液泵，3為噴嘴，4為結(jié)晶釜，5為氣液分離釜，6為氣體排放口，7為殘液收集器，8為增壓泵，9為CO2，10為夾帶劑溶液泵，P1為設(shè)備體系壓力，P2為結(jié)晶釜工作壓力圖4是對(duì)照實(shí)施例15制得的環(huán)索奈德晶型I的X射線粉末衍射譜圖及10天影響因素實(shí)驗(yàn)結(jié)果圖5是對(duì)照實(shí)施例12制得的環(huán)索奈德無定形的X射線粉末衍射譜圖及10天影響因素實(shí)驗(yàn)結(jié)果具體實(shí)施方式：下面將通過實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的描述，這些描述并不是對(duì)本
發(fā)明內(nèi)容作進(jìn)一步的限定。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)理解，對(duì)本發(fā)明的技術(shù)特征所作的等同替換，或相應(yīng)的改進(jìn)，仍屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。以下實(shí)施例中相同的試藥、試劑、聚乙烯瓶均采用同一批號(hào)。發(fā)明實(shí)施例1超臨界法制備環(huán)索奈德一水合物(1)配置環(huán)索奈德溶液1：將5g環(huán)索奈德在50℃下完全溶于200ml丙酮和20ml水的混合溶液中；(2)將步驟(1)中配置的環(huán)索奈德溶液1與溶液泵2相連，工作壓力控制為10MPa；(3)二氧化碳進(jìn)料：將鋼瓶?jī)?nèi)的CO2通過增壓泵8輸入超臨界流體抗溶劑設(shè)備體系，進(jìn)入結(jié)晶釜4，流量控制在10ml/min,控制啟動(dòng)溫度50℃，壓力為10MPa；(4)將上述步驟(1)中配置的環(huán)索奈德溶液1通過溶液泵2經(jīng)超臨界流體抗溶劑設(shè)備體系中噴嘴3急速噴入結(jié)晶釜4內(nèi)，流量控制為1.5ml/min，噴嘴溫度為50℃，其噴射距離為5cm；同時(shí)將夾帶劑乙醇通過夾帶溶液泵10噴入結(jié)晶釜4內(nèi)，流量控制為1.5ml/min；操作時(shí)間為140min；持續(xù)通入CO2將結(jié)晶釜4內(nèi)剩余的溶劑洗凈；(5)環(huán)索奈德一水合物結(jié)晶析出；在結(jié)晶釜底4收集從溶液中析出的環(huán)索奈德一水合物。(6)殘留物經(jīng)氣液分離釜5處理，氣體經(jīng)由氣體排放口6排出，殘液流入殘液收集器7。將干燥后的晶體利用TG-DTA分析，失重約3.1％，確認(rèn)為環(huán)索奈德一水合物。將得到的晶體進(jìn)行X射線粉末衍射測(cè)定，測(cè)得特征峰位置為2θ＝5.1°、9.0°、11.2°、12.8°、15.0°、16.2°、16.9°、20.7°、21.8°、24.3°、29.1°、32.7°，如圖2所示。將發(fā)明實(shí)施例1制備的環(huán)索奈德一水合物結(jié)晶用研缽碾碎后，做發(fā)明實(shí)施例2-5的晶種。發(fā)明實(shí)施例2環(huán)索奈德一水合物的制備取5g環(huán)索奈德加入100ml的乙醇，10ml的水，10ml的乙腈的混合溶液中加熱至50℃，熱過濾濾去不溶物，降溫至30℃(若有晶體析出，取上層清液)，然后加入發(fā)明實(shí)施例1制備的晶種，保溫?cái)嚢?0分鐘，析出大量晶體，冷卻至0～5℃，過濾，干燥,將干燥后的晶體利用TG-DTA分析，失重約3.1％，確認(rèn)為環(huán)索奈德一水合物。將得到的晶體進(jìn)行X射線粉末衍射測(cè)定，測(cè)得特征峰位置為2θ＝5.1°、9.0°、11.2°、12.8°、15.0°、16.2°、16.9°、20.7°、21.8°、24.3°、29.1°、32.7°。發(fā)明實(shí)施例3環(huán)索奈德一水合物的制備取5g環(huán)索奈德加入100ml的乙醇，10ml的水，15ml的乙腈的混合溶液中加熱至50℃，熱過濾濾去不溶物，降溫至30℃(若有晶體析出，取上層清液)，然后加入發(fā)明實(shí)施例1制備的晶種，保溫?cái)嚢?0分鐘，析出大量晶體，冷卻至0～5℃，過濾，干燥，將干燥后的晶體利用TG-DTA分析，失重約3.1％，確認(rèn)為環(huán)索奈德一水合物。將得到的晶體進(jìn)行X射線粉末衍射測(cè)定，測(cè)得特征峰位置為2θ＝5.1°、9.0°、11.2°、12.8°、15.0°、16.2°、16.9°、20.7°、21.8°、24.3°、29.1°、32.7°。發(fā)明實(shí)施例4環(huán)索奈德一水合物的制備取5g環(huán)索奈德加入100ml的乙醇，15ml的水，10ml的乙腈的混合溶液中加熱至50℃，熱過濾濾去不溶物，降溫至30℃(若有晶體析出，取上層清液)，然后加入發(fā)明實(shí)施例1制備的晶種，保溫?cái)嚢?0分鐘，析出大量晶體，冷卻至0～5℃，過濾，干燥，將干燥后的晶體利用TG-DTA分析，失重約3.1％，確認(rèn)為環(huán)索奈德一水合物。將得到的晶體進(jìn)行X射線粉末衍射測(cè)定，測(cè)得特征峰位置為2θ＝5.1°、9.0°、11.2°、12.8°、15.0°、16.2°、16.9°、20.7°、21.8°、24.3°、29.1°、32.7°。發(fā)明實(shí)施例5環(huán)索奈德一水合物的制備取5g環(huán)索奈德加入100ml的乙醇，15ml的水，15ml的乙腈的混合溶液中加熱至50℃，熱過濾濾去不溶物，降溫至30℃(若有晶體析出，取上層清液)，然后加入發(fā)明實(shí)施例1制備的晶種，保溫?cái)嚢?0分鐘，析出大量晶體，冷卻至0～5℃，過濾，干燥，將干燥后的晶體利用TG-DTA分析，失重約3.1％，確認(rèn)為環(huán)索奈德一水合物。將得到的晶體進(jìn)行X射線粉末衍射測(cè)定，測(cè)得特征峰位置為2θ＝5.1°、9.0°、11.2°、12.8°、15.0°、16.2°、16.9°、20.7°、21.8°、24.3°、29.1°、32.7°。發(fā)明實(shí)施例6環(huán)索奈德粉碎實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)設(shè)備：WLFM-P-85型氣流粉碎機(jī)北京微菱互信機(jī)械設(shè)備有限公司粒度測(cè)量?jī)x器：Easysizer20激光粒度儀珠海歐美克科技有限公司樣品分組：6.1組為發(fā)明實(shí)施例2方法所制的環(huán)索奈德一水合物結(jié)晶500g，平均分為十次粉碎，進(jìn)料粒度80-100目，五次粉碎的粒度d(0.9)進(jìn)行再平均；6.2組為對(duì)照實(shí)施例14制備的環(huán)索奈德晶型II500g，平均分為十次粉碎，進(jìn)料粒度80-100目，五次粉碎的粒度d(0.9)進(jìn)行再平均。粉碎條件：粉碎氣流1.0Mpa進(jìn)料速度0.5kg/h將上述6.1組和6.2組樣品分別按照上述粉碎條件進(jìn)行氣流粉碎，將得到的產(chǎn)品粒度為：6.1組樣品的平均d(0.9)＝5.1μm，6.2組樣品平均d(0.9)＝10.5μm。當(dāng)6.2組樣品繼續(xù)粉碎時(shí)，由于粉碎產(chǎn)生的靜電，粒子團(tuán)聚嚴(yán)重。發(fā)明實(shí)施例7環(huán)索奈德一水合物吸入混懸溶液和環(huán)索奈德晶型II吸入混懸溶液制備和穩(wěn)定性研究表1吸入混懸溶液處方根據(jù)上述處方，制備了環(huán)索奈德一水合物吸入混懸溶液(A組)和環(huán)索奈德吸入混懸溶液(B組)，并針對(duì)穩(wěn)定性進(jìn)行比較。A組采用了微粉化的無菌環(huán)索奈德一水合物，用激光粒度儀檢測(cè)，粒度為D(0.9)＝4.812μm。B組采用了微粉化的無菌環(huán)索奈德晶型II，用激光粒度儀檢測(cè)，粒度為D(0.9)＝4.823μm。兩組混懸液的制備方法為：(1)將表面活性劑、透壓調(diào)節(jié)劑、pH調(diào)節(jié)劑和螯合劑用適量的純化水?dāng)嚢枞芙夂螅瑢⒃撊芤和ㄟ^0.22μm膜除菌過濾，得到輔料溶液；(2)輔料溶液中加入無菌的環(huán)索奈德一水合物或環(huán)索奈德晶型II，高速攪拌使其分散，得到混懸水溶液，然后加入余量過0.22μm膜除菌的純化水。(3)將高速攪拌改為慢速攪拌，保持慢速攪拌，將混懸水溶液灌裝至聚乙烯瓶中。7.1穩(wěn)定性兩組樣品在30℃±2℃，40％RH±5％RH相對(duì)濕度下放置24個(gè)月，放置過程中對(duì)制劑質(zhì)量進(jìn)行檢測(cè)。(1)含量采用HPLC方法，分別于0時(shí)、3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月、18個(gè)月和24個(gè)月末檢測(cè)兩組樣品含量，結(jié)果見下表，通過對(duì)比得知，兩組樣品的環(huán)索奈德含量均較穩(wěn)定，但環(huán)索奈德晶型II組(B組)的主藥含量在24個(gè)月末略有降低。表2環(huán)索奈德含量考察結(jié)果(n＝10)組別0時(shí)3個(gè)月6個(gè)月12個(gè)月18個(gè)月24個(gè)月A組98.4±0.9398.1±1.0198.1±0.8998.0±0.8997.5±0.9197.8±0.97B組98.7±0.8798.4±0.9798.0±1.0097.7±0.9597.6±0.9697.3±0.89(2)粒度采用庫(kù)爾特計(jì)數(shù)器(CoulterCounter)于0時(shí)和長(zhǎng)期放置24個(gè)月末測(cè)定樣品粒度，方法如下：取環(huán)索奈德一水合物吸入混懸溶液(A組)適量，置含有200ml空白溶液(取氯化鈉40g，TritonX-1001.0g，加水1000ml使溶解，邊攪拌邊加入環(huán)索奈德一水合物使之成飽和溶液，繼續(xù)攪拌上述飽和溶液12小時(shí)，用0.2μm的濾膜濾過)的燒杯中，超聲15分鐘，采用庫(kù)爾特計(jì)數(shù)器(CoulterCounter)測(cè)定。環(huán)索奈德吸入混懸溶液(B組)粒度的測(cè)定參考上述方法。結(jié)果見下表，通過對(duì)比得知，長(zhǎng)期放置的過程中，兩組樣品均發(fā)生主藥團(tuán)聚現(xiàn)象，環(huán)索奈德晶型II組(B組)較環(huán)索奈德一水合物組(A組)團(tuán)聚現(xiàn)象更嚴(yán)重。表3粒度考察結(jié)果(3)肺部有效沉積率考察于0時(shí)和長(zhǎng)期放置24個(gè)月末，采用Aeroneb超聲霧化器配對(duì)使用新一代藥用撞擊器(NGI)，氣流流速30L/min，HPLC外標(biāo)法以峰面積計(jì)算各層級(jí)藥物量，用NGI計(jì)算軟件計(jì)算兩組樣品的直徑小于5微米的微細(xì)粒子百分率(FPF)，結(jié)果見下表，通過對(duì)比得知，0時(shí)，A組的FPF值高于B組；24個(gè)月時(shí)，兩組樣品的FPF值均有下降，環(huán)索奈德晶型II組(B組)較環(huán)索奈德一水合物組(A組)的FPF值下降更多。表4肺部有效沉積率考察結(jié)果發(fā)明實(shí)施例8環(huán)索奈德吸入混懸溶液和穩(wěn)定性研究表5環(huán)索奈德吸入混懸溶液處方實(shí)施例8-1a～8-10a中的主藥為微粉化的無菌環(huán)索奈德一水合物，用激光粒度儀檢測(cè)，粒度為D(0.9)＝4.812μm，投料量均為0.25g(以環(huán)索奈德計(jì))，8-1b～8-10b組中的主藥為微粉化的無菌環(huán)索奈德晶型II，用激光粒度儀檢測(cè)，粒度為D(0.9)＝4.823μm，投料量也均為0.25g，制備方法參見實(shí)施例7。8.1穩(wěn)定性將各組樣品在30℃±2℃，40％RH±5％RH相對(duì)濕度下放置24個(gè)月，放置過程中對(duì)制劑質(zhì)量進(jìn)行檢測(cè)。(1)含量采用HPLC方法，分別于0時(shí)、3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月、18個(gè)月和24個(gè)月末檢測(cè)兩組樣品含量，結(jié)果見下表，由結(jié)果可知，長(zhǎng)期放置的過程中，樣品均較穩(wěn)定，環(huán)索奈德晶型II制備的樣品，在長(zhǎng)期放置的過程中含量下降的更多。表6含量考察結(jié)果(n＝10)組別0時(shí)3個(gè)月6個(gè)月12個(gè)月18個(gè)月24個(gè)月8-1a99.2±0.8698.8±1.0198.7±0.9498.4±0.9198.4±1.0098.6±0.838-1b99.0±0.9998.7±0.8698.4±0.8398.5±1.0198.2±0.9498.0±0.888-2a99.0±1.0398.8±0.9798.7±0.9298.5±0.8998.4±0.8698.3±0.918-2b98.7±0.8398.4±0.9298.3±0.9197.9±0.8897.4±0.8497.2±1.008-3a99.2±0.8599.0±0.9199.1±0.8698.7±0.8498.5±0.9698.3±0.958-3b99.4±0.9199.1±0.8898.8±0.8398.2±0.9297.8±0.8797.1±0.878-4a99.0±0.9498.8±0.8698.5±0.9898.4±0.9298.1±1.0097.8±0.888-4b99.1±0.9498.6±0.8898.4±0.9298.1±0.9997.6±0.8497.1±0.918-5a99.0±0.8798.8±0.8698.7±0.9598.6±0.8898.4±0.9998.2±0.868-5b100.0±0.8399.6±0.9499.2±0.8498.8±0.9498.1±1.0197.6±0.918-6a99.5±0.9499.5±0.8399.8±0.9799.4±0.9098.5±0.8998.6±0.948-6b99.3±0.8799.1±0.9998.9±0.9198.2±0.8897.8±0.9297.2±0.838-7a99.6±0.9399.2±0.8798.7±1.0398.5±0.8298.8±0.9998.6±1.018-7b99.5±0.9299.1±0.8898.7±0.9998.4±0.8698.1±1.0197.6±0.928-8a99.5±0.9199.5±0.9699.3±0.8799.5±1.0399.2±0.9798.9±0.918-8b99.6±0.8899.8±1.0299.2±1.0098.7±0.9298.4±0.9997.7±0.868-9a99.4±0.9999.2±0.9899.1±1.0198.8±0.9398.5±0.8498.6±0.968-9b99.6±0.8299.5±1.0199.2±0.9899.0±0.8498.7±0.9398.3±0.848-10a99.3±0.8799.2±0.9999.0±0.9198.9±0.8898.8±0.9298.6±0.838-10b99.1±0.8498.8±0.8198.5±0.9297.8±0.8497.6±0.9297.3±1.00(2)粒度采用庫(kù)爾特計(jì)數(shù)器(CoulterCounter)于0時(shí)和長(zhǎng)期放置24個(gè)月末測(cè)定樣品粒度，方法參考實(shí)施例7,結(jié)果見下表，由結(jié)果可知，長(zhǎng)期放置的過程中，兩組樣品均發(fā)生主藥團(tuán)聚現(xiàn)象，環(huán)索奈德晶型II組(b組)較環(huán)索奈德一水合物組(a組)團(tuán)聚現(xiàn)象更嚴(yán)重。表7粒度考察結(jié)果(3)肺部有效沉積率考察于0時(shí)和長(zhǎng)期放置24個(gè)月末，采用Aeroneb超聲霧化器配對(duì)使用新一代藥用撞擊器(NGI)，氣流流速30L/min，HPLC外標(biāo)法以峰面積計(jì)算各層級(jí)藥物量，用NGI計(jì)算軟件計(jì)算十組樣品的直徑小于5微米的微細(xì)粒子百分率(FPF)，結(jié)果見下表，通過對(duì)比得知，0時(shí)，環(huán)索奈德一水合物組的FPF值高于環(huán)索奈德晶型II組；24個(gè)月時(shí)，兩組樣品的FPF值均有下降，環(huán)索奈德晶型II組較環(huán)索奈德一水合物組的FPF值下降更多。表4肺部有效沉積率考察結(jié)果結(jié)果0時(shí)24個(gè)月8-1a49.80％45.70％8-1b44.10％38.60％8-2a48.90％44.10％8-2b45.30％39.60％8-3a48.20％43.60％8-3b44.20％38.40％8-4a48.30％45.10％8-4b43.80％38.80％8-5a48.10％43.00％8-5b44.70％38.40％8-6a48.60％45.80％8-6b43.10％38.40％8-7a47.80％44.20％8-7b42.20％37.20％8-8a48.80％43.90％8-8b45.50％39.60％8-9a48.50％44.70％8-9b43.90％39.10％8-10a50.10％46.30％8-10b46.70％40.20％對(duì)照實(shí)施例無水環(huán)索奈德的制備對(duì)照實(shí)施例1取5g環(huán)索奈德加入100ml的乙醇，10ml的水，20ml的乙腈的混合溶液中加熱至50℃，熱過濾濾去不溶物，降溫至30℃(若有晶體析出，取上層清液)，然后加入發(fā)明實(shí)施例1制備的晶種，保溫?cái)嚢?0分鐘，析出大量晶體，冷卻至0～5℃，過濾，室溫真空干燥，將干燥后的晶體利用卡爾費(fèi)休法測(cè)含水量，確認(rèn)為環(huán)索奈德無水合物。對(duì)照實(shí)施例2取5g環(huán)索奈德加入100ml的乙醇，10ml的水，10ml的乙腈的混合溶液中加熱至50℃，熱過濾濾去不溶物，冷卻析晶，過濾，室溫真空干燥，將干燥后的晶體利用卡爾費(fèi)休法測(cè)含水量，確認(rèn)為環(huán)索奈德無水合物。對(duì)照實(shí)施例3對(duì)照實(shí)施例3-1將0.5g環(huán)索奈德溶于1.8mL乙腈中，攪拌回流下加入0.3mL純水，冷至室溫，析晶，過濾，室溫真空干燥，將干燥后的晶體利用卡爾費(fèi)休法測(cè)含水量，確認(rèn)為環(huán)索奈德無水合物。對(duì)照實(shí)施例3-2將0.5g環(huán)索奈德溶于1.5mL乙腈中，攪拌回流下加入0.2mL純水，冷至室溫，析晶，過濾，室溫真空干燥，將干燥后的晶體利用卡爾費(fèi)休法測(cè)含水量，確認(rèn)為環(huán)索奈德無水合物。對(duì)照實(shí)施例4以下參考文獻(xiàn)張德斌的碩士論文《哮喘治療藥物-22R環(huán)索奈德的合成研究》，P23頁(yè)：將環(huán)索奈德1g溶于5mL無水乙醇中，加入0.2倍活性碳，攪拌回流30分鐘，趁熱過濾，濾液減壓濃縮至余4倍乙醇，加熱，回流下加入0.2mL純水，靜置降溫，待析出結(jié)晶后過濾，用50％乙醇/水洗滌，室溫真空干燥，將干燥后的晶體利用卡爾費(fèi)休法測(cè)含水量，確認(rèn)為環(huán)索奈德無水合物。對(duì)照實(shí)施例5對(duì)照實(shí)施例5-1將0.5g環(huán)索奈德溶于5mL丙酮中，攪拌回流下加入0.3mL純水，靜置自然降溫，待析出結(jié)晶后過濾，室溫真空干燥，將干燥后的晶體利用卡爾費(fèi)休法測(cè)含水量，確認(rèn)為環(huán)索奈德無水合物。對(duì)照實(shí)施例5-2將0.5g環(huán)索奈德溶于2.5mL丙酮中，攪拌回流下加入0.2mL純水，靜置自然降溫，待析出結(jié)晶后過濾，室溫真空干燥，將干燥后的晶體利用卡爾費(fèi)休法測(cè)含水量，確認(rèn)為環(huán)索奈德無水合物。對(duì)照實(shí)施例5-3以下參考文獻(xiàn)張德斌的碩士論文《哮喘治療藥物-22R環(huán)索奈德的合成研究》，P23頁(yè)：將2g環(huán)索奈德溶于5.6mL丙酮中，攪拌回流下加入1.2mL純水，靜置自然降溫，待析出結(jié)晶后過濾，75％的丙酮/水洗滌，室溫真空干燥，將干燥后的晶體利用卡爾費(fèi)休法測(cè)含水量，確認(rèn)為環(huán)索奈德無水合物。對(duì)照實(shí)施例6取5g環(huán)索奈德加入200ml的甲醇，10ml的水的混合溶液中加熱至50℃，熱過濾濾去不溶物，冷卻析晶，過濾，室溫真空干燥，將干燥后的晶體利用卡爾費(fèi)休法測(cè)含水量，確認(rèn)為環(huán)索奈德無水合物。對(duì)照實(shí)施例7取5g環(huán)索奈德加入50ml的乙醇，10ml的水，50ml的丙酮的混合溶液中加熱至50℃，熱過濾濾去不溶物，冷卻析晶，過濾，室溫真空干燥，將干燥后的晶體利用卡爾費(fèi)休法測(cè)含水量，確認(rèn)為環(huán)索奈德無水合物。對(duì)照實(shí)施例8將0.5g環(huán)索奈德加熱溶于1.5mL異丙醇中，攪拌回流下加入0.4mL純水，降至室溫，待析出結(jié)晶后過濾，室溫真空干燥，將干燥后的晶體利用卡爾費(fèi)休法測(cè)含水量，確認(rèn)為環(huán)索奈德無水合物。對(duì)照實(shí)施例9取5g環(huán)索奈德加入10ml的水，500ml的正丙醇的混合溶液中加熱至50℃，熱過濾濾去不溶物，冷卻析晶，過濾，室溫真空干燥，將干燥后的晶體利用卡爾費(fèi)休法測(cè)含水量，確認(rèn)為環(huán)索奈德無水合物。對(duì)照實(shí)施例10取5g環(huán)索奈德加入3ml的水，50ml的四氫呋喃的混合溶液中加熱至50℃，熱過濾濾去不溶物，冷卻析晶，過濾，室溫真空干燥，將干燥后的晶體利用卡爾費(fèi)休法測(cè)含水量，確認(rèn)為環(huán)索奈德無水合物。對(duì)照實(shí)施例11取市售品(環(huán)索奈德混懸型鼻噴劑)，過濾，將濾出物水洗，室溫真空干燥，將干燥后的晶體利用卡爾費(fèi)休法測(cè)含水量，確認(rèn)為環(huán)索奈德無水合物。將得到的環(huán)索奈德晶體進(jìn)行X射線粉末衍射測(cè)定，測(cè)得特征峰位置為2θ＝5.3°，6.7°，8.1°，10.6°，12.3°，14.7°，16.8°，17.2°，18.2°，確認(rèn)為晶型II。對(duì)照實(shí)施例12具體方法參考WO2008062450實(shí)施例9，終產(chǎn)品室溫真空干燥，將干燥后的產(chǎn)品利用卡爾費(fèi)休法測(cè)含水量，確認(rèn)為環(huán)索奈德無水合物。將得到的環(huán)索奈德晶體進(jìn)行X射線粉末衍射測(cè)定確認(rèn)為環(huán)索奈德無定形，XRD譜圖和影響因素10天結(jié)果如圖5所示。對(duì)照實(shí)施例13具體方法參考WO2007092574對(duì)比實(shí)施例1(comparativeexample1：repetitionofexample1ofEP929566)，終產(chǎn)品采用室溫真空干燥，將干燥后的晶體利用卡爾費(fèi)休法測(cè)含水量，確認(rèn)為環(huán)索奈德無水合物。將得到的環(huán)索奈德晶體進(jìn)行X射線粉末衍射測(cè)定，測(cè)得特征峰位置為2θ＝5.3°，6.7°，8.1°，10.6°，12.3°，14.7°，16.8°，17.2°，18.2°，確認(rèn)為環(huán)索奈德晶型II。對(duì)照實(shí)施例14具體方法參考WO2007092574實(shí)施例2，終產(chǎn)品采用室溫真空干燥，將干燥后的晶體利用卡爾費(fèi)休法測(cè)含水量，確認(rèn)為環(huán)索奈德無水合物。將得到的環(huán)索奈德晶體進(jìn)行X射線粉末衍射測(cè)定，測(cè)得特征峰位置為2θ＝5.3°，6.7°，8.1°，10.6°，12.3°，14.7°，16.8°，17.2°，18.2°，確認(rèn)為環(huán)索奈德晶型II，XRD譜圖和影響因素10天結(jié)果如圖1所示。對(duì)照實(shí)施例15具體方法參考WO2008062450實(shí)施例8。將得到的環(huán)索奈德晶體進(jìn)行X射線粉末衍射測(cè)定確認(rèn)為環(huán)索奈德晶型I，XRD譜圖和影響因素10天結(jié)果如圖4所示。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3