本發(fā)明屬于藥物領(lǐng)域，具體涉及一種瑞戈非尼分散片及其制備方法。
背景技術(shù)：
瑞戈非尼(Regorafenib)，化學(xué)名為4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺·一水合物。其分子式為C21H15ClF4N4O3·H2O，分子量為500.83，其化合物結(jié)構(gòu)式如下：
多以鹽的形式存在，如鹽酸鹽、甲磺酸鹽和苯基磺酸鹽，是一種有效的抗癌和抗血管生成劑，包括對VEGFR、PDGFR、raf、p38和/或flt-3激酶信號分子的抑制活性，并且其可用于治療各種疾病和病癥，如過度增殖疾病，例如癌癥、腫瘤、淋巴癌、肉瘤和白血病。其薄膜衣片劑Stivarga(規(guī)格40mg)由德國拜耳醫(yī)藥公司研發(fā)，美國FDA于2012年9月27日批準(zhǔn)上市。
目前國內(nèi)有關(guān)瑞戈非尼制劑方面的專利較少。原研專利CN 104902878 A公開了一種含有瑞戈非尼的包衣的藥物組合物，專利CN 104546776 A公開了一種瑞戈非尼片劑藥物組合物和制法。兩篇發(fā)明均將活性成分與固體分散劑分散于溶劑混合物，采用流化床一步造粒制備普通素片并進(jìn)行薄膜包衣，其中重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)了固體分散液的配制及造粒方法，涉及到特殊的有機(jī)溶劑組合物，另外鑒于國內(nèi)由于設(shè)備及輔料的限制，一般不采用流化床一步造粒。
瑞戈非尼存在的最主要的問題是由于其本身微溶于水，制成片劑后，溶出速率低。普通片劑存在著崩解速度慢的缺點(diǎn)，影響藥物的吸收；此外，普通片劑的體積較大，或一次常需用多片(粒)，需用水沖服，服用不方便，特別對給老、幼和有吞咽功能障礙的病人治療有一定困難。本發(fā)明將瑞戈非尼制成分散片，加快崩解速度，服用方便。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)，提供一種瑞戈非尼分散片，該分散片能快速完全崩解，縮短達(dá)峰時間，提高了藥物的吸收度，具有成分簡單，服用方便，藥效釋放快，利用率高的特點(diǎn)。
本發(fā)明制備的瑞戈非尼分散片是由活性成分瑞戈非尼以及填充劑、崩解劑以及潤滑劑藥用輔料組成。
上述的瑞戈非尼分散片通過原輔料處理、制軟材、制粒、干燥、整粒、總混以及壓片等工序值得。
上述的瑞戈非尼分散片按重量百分比由以下成分組成：活性成分10％-50％、填充劑30％-80％、崩解劑1％-10％、潤滑劑0.5％-5％。
上述填充劑為微晶纖維素、乳糖、預(yù)膠化淀粉、糊精、甘露醇、淀粉中的一種或它們的組合，特別優(yōu)選微晶纖維素、乳糖、甘露醇中的一種或多種。
上述崩解劑為交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素中的一種或它們的組合。
上述潤滑劑為二氧化硅、滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂富馬酸鈉中的一種或它們的組合，特別優(yōu)選二氧化硅、硬脂酸鎂中的一種或多種。
制備上述的瑞戈非尼分散片包含以下步驟：
(1)原輔料處理：活性成分瑞戈非尼與部分填充劑共微粉，其余輔料過60-200目篩備用；
(2)制軟材：稱取處方量活性成分及填充劑、崩解劑混合均勻后，以水制成軟材；
(3)制粒：取上述軟材制粒；
(4)干燥：將濕顆粒干燥；
(5)整粒：將干燥后顆粒整粒；
(6)總混：計算收率后稱量并加入折算后的潤滑劑及適量崩解劑混合均勻，取樣進(jìn)行中間體檢測；
(7)中間體檢測合格后，折算片重進(jìn)行壓片；
(8)待包裝樣品檢驗(yàn)合格后包裝即得。
上述的瑞戈非尼分散片制備過程中活性成分瑞戈非尼與部分填充劑共微粉控制粒徑DV90為1-50μm，優(yōu)選1-30μm，其比例為1:0.5-1:10(w/w)，優(yōu)選1:1-1:5(w/w)；制粒和整粒所用篩網(wǎng)的孔徑為16-40目，優(yōu)選18-30目；物料烘干溫度控制在40-70℃，優(yōu)選45-55℃； 顆粒水分控制在1-4％，優(yōu)選2-3％；總混時間為10-30min，優(yōu)選15min。
本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn)：
1、本發(fā)明原輔料經(jīng)過嚴(yán)格配比，輔料選用品種少，廉價易得，藥品安全性好；
2、本品溶出度達(dá)到90％以上，人體吸收好，起效快，生物利用度高；
3、本品為分散片，崩解速度快，放入水中可分散成均勻的混懸液，服用方便?？朔似胀ㄆ瑒┬枰盟疀_服，服用不方便，特別是對老、幼和有吞咽功能障礙的病人服用不方便的缺陷；
4、本發(fā)明的分散片制備工藝簡單，易于控制，操作方便，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施方式
下面的實(shí)施能更詳細(xì)地說明本發(fā)明，但本發(fā)明不受其限制。
實(shí)施例1
處方(規(guī)格：20mg)
制備方法：
(1)原輔料處理：活性成分瑞戈非尼與甘露醇共微粉Dv90為21.8μm，其余輔料過80目篩備用；
(2)制軟材：稱取處方量共微粉化物、微晶纖維素、2％的羧甲基淀粉鈉混合均勻后，以水制成軟材；
(3)制粒：取上述軟材用18目篩網(wǎng)制粒；
(4)干燥：將濕顆粒干燥，控制物料溫度50±5℃，使顆粒水分達(dá)到2％左右；
(5)整粒：將干燥后顆粒用24目篩網(wǎng)整粒；
(6)總混：將整粒后的顆粒加入折算后的硬脂酸鎂以及1％的羧甲基淀粉鈉混合均勻，混合時間為15min，取樣進(jìn)行中間體檢測；
(7)中間體檢測合格后，折算片重進(jìn)行壓片，即得。
實(shí)施例2
處方(規(guī)格：40mg)
制備方法：
(1)原輔料處理：活性成分瑞戈非尼與甘露醇共微粉Dv90為22.5μm，其余輔料過80目篩備用；
(2)制軟材：稱取處方量共微粉化物、微晶纖維素、2％的羧甲基淀粉鈉混合均勻后，以水制成軟材；
(3)制粒：取上述軟材用18目篩網(wǎng)制粒；
(4)干燥：將濕顆粒干燥，控制物料溫度50±5℃，使顆粒水分達(dá)到2％左右；
(5)整粒：將干燥后顆粒用24目篩網(wǎng)整粒；
(6)總混：將整粒后的顆粒加入折算后的硬脂酸鎂以及1％的羧甲基淀粉鈉混合均勻，混合時間為15min，取樣進(jìn)行中間體檢測；
(7)中間體檢測合格后，折算片重進(jìn)行壓片，即得。
實(shí)施例3
處方(規(guī)格：20mg)
制備方法：
(1)原輔料處理：活性成分瑞戈非尼與甘露醇共微粉Dv90為18.6μm，其余輔料過80目篩備用；
(2)制軟材：稱取處方量共微粉化物、甘露醇、微晶纖維素、2％的羧甲基淀粉鈉混合均勻后，以水制成軟材；
(3)制粒：取上述軟材用18目篩網(wǎng)制粒；
(4)干燥：將濕顆粒干燥，控制物料溫度50±5℃，使顆粒水分達(dá)到2％左右；
(5)整粒：將干燥后顆粒用24目篩網(wǎng)整粒；
(6)總混：將整粒后的顆粒加入折算后的硬脂酸鎂以及1％的羧甲基淀粉鈉混合均勻，混合時間為15min，取樣進(jìn)行中間體檢測；
(7)中間體檢測合格后，折算片重進(jìn)行壓片，即得。
將實(shí)施例1、2、3的樣品置于相溫度40℃±2℃、相對濕度75％RH±5％RH恒溫恒濕培養(yǎng)箱中連續(xù)放置6個月，分別于1、2、3、6月時取樣送檢。結(jié)果所有樣品均符合規(guī)定，表明本發(fā)明所得樣品穩(wěn)定性良好，質(zhì)量可靠，樣品含量、溶出度、有關(guān)物質(zhì)結(jié)果詳見下表。